IRINOTECAN FRESENIUS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IRINOTECAN FRESENIUS 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate d'irinotécan trihydraté...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...20,00 mg

Sous forme d'irinotécan.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........17,33 mg

Pour 1 ml de solution.

Un flacon de 2 ml contient 40 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté(40 mg/2 m­l).

Un flacon de 5 ml contient 100 mg de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté(100 mg/5 m­l).

Un flacon de 15 ml contient 300 mg de chlorhydrate d’irinotécantri­hydraté (300 mg/15 ml).

Un flacon de 25 ml contient 500 mg de chlorhydrate d'irinotécantri­hydraté (500 mg/25 ml).

Excipient à effet notoire : sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide.

Le pH de la solution à diluer pour perfusion est de 3,0 à 4,0 etl'osmolarité est de 265 à 320 mosmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

L'irinotécan est indiqué dans le traitement des patients présentant uncancer colorectal avancé :

· en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique chez lespatients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour le stade avancéde leur maladie,

· en monothérapie après échec d'un traitement ayant comporté du5-fluorouracile.

L'irinotécan en association avec le cetuximab est indiqué dans letraitement des patients présentant un cancer colorectal métastatique avecgène KRAS de type sauvage exprimant le récepteur du facteur de croissanceépi­dermique (EGFR), n’ayant pas reçu de traitement préalable pour unemaladie métastatique ou après échec d'une chimiothérapie à based’irinotécan (voir rubrique 5.1).

L'irinotécan en association avec le 5-fluorouracile, l'acide folinique et lebevacizumab est indiqué dans le traitement de première ligne chez les patientsatteints de cancer colorectalmétas­tatique L'irinotécan en association avecla capécitabine avec ou sans bevacizumab est indiqué en traitement depremière ligne chez les patients présentant un cancer colorectalmétas­tatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie (chez les patients prétraités

La posologie recommandée est de 350 mg/m2 administrés en perfusionintra­veineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines (voir rubriques4.4 et 6­.6).

En association (chez les patients non prétraités)

L'efficacité et la tolérance de l'irinotécan en association avec le5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) ont été évaluées selon leschéma suivant (voir rubrique 5.1) :

· irinotécan et 5-FU/AF : schéma toutes les 2 semaines.

La dose recommandée est de 180 mg/m2 d’irinotécan en perfusionintra­veineuse de 30 à 90 minutes toutes les 2 semaines, suivie d'uneperfusion d'acide folinique et de 5-fluorouracile.

Concernant la posologie et le mode d'administration de l’irinotécanad­ministré en association avec le cetuximab, se référer au Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament.

La dose d'irinotécan utilisée est généralement la même que celleadministrée au cours des derniers cycles du précédent traitement à based'irinotécan. L'irinotécan doit être administré au moins une heure après lafin de la perfusion du cetuximab.

Concernant la posologie et le mode d'administration du bévacizumab, seréférer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ce médicament.

Concernant la posologie et le mode d'administration de la capécitabine enassociation, se reporter à la section 5.1 et se référer aux rubriquesappro­priées du Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Ajustements posologiques

L'irinotécan doit être administré après récupération convenable de tousles effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critèresNCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et aprèsdisparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses d'irinotécan et de 5-FUsi nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effetsindésirables de plus haut grade observés et liés à l'administrati­onprécédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin depermettre une récupération de tous les effets indésirables liés autraitement.

La posologie de chlorhydrate d'irinotécan et/ou de 5-FU si nécessaire,devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirablessu­ivants :

· toxicité hématologique: neutropénie grade 4, neutropénie fébrile(neutropénie grade 3–4 et fièvre grade 2–4), thrombopénie et leucopénie(gra­de 4),

· toxicité non hématologique (grade 3– 4).

Les recommandations de modification de doses du cétuximab, administré enassociation avec l'irinotécan, doivent être en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit du cétuximab.

En association avec la capécitabine: chez les patients âgés de 65 ans ouplus, une réduction de la posologie initiale de la capécitabine à 800 mg/m²deux fois par jour est recommandée, en accord avec le Résumé desCaractéristiques du Produit de ce médicament. Se référer aussi auxrecommandations de modifications de doses lorsque la capécitabine est utiliséeen association, dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de cemédicament.

Le traitement par l'irinotécan doit être poursuivi jusqu'à progressionob­jective de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.

En monothérapie : la bilirubinémie (jusqu'à 3 fois la limite supérieurede la normale (LSN)), chez les patients ayant un indice de performance ≤ 2,conditionne la posologie initiale d’irinotécan.

Chez ces patients ayant une hyperbilirubinémie et un taux de prothrombinesu­périeur à 50%, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir rubrique5.2) et le risque de toxicité hématopoïétique est donc augmenté.

Une surveillance hebdomadaire de la numération et de la formule sanguinedoit alors être réalisée.

· Pour les patients ayant une bilirubinémie ≤ 1,5 fois la LSN, la doserecommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de 350 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 foisla LSN, la dose recommandée de chlorhydrate d'irinotécan trihydraté est de200 mg/m².

· Pour les patients ayant une bilirubinémie > 3 fois la LSN :l’irinotécan est contre indiqué (voir rubriques 4.3 et 4.4).

· Il n'y a pas de donnée disponible chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique traités par l'irinotécan en association.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'ayant été réalisée chez les insuffisantsrénaux, l’irinotécan n'est pas recommandé chez les patients présentant uneinsuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée chez lesujet âgé. Toutefois, la dose doit être choisie avec prudence dans cettepopulation en raison de la fréquence plus importante de l'altération desfonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus étroite(voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de l’irinotécan chez les enfants n’ontpas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration dumédicament

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

· Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusionintes­tinale (voir rubrique 4.4).

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Allaitement (voir rubriques 4.6).

· Bilirubinémie > 3 fois la limite supérieure normale (LSN) (voirrubrique 4.4).

· Insuffisance médullaire sévère.

· Indice de performance de grade OMS > 2.

· Association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

· Vaccins vivants atténués (voir rubrique 4.5).

Pour les contre-indications d'utilisation de cetuximab, de bevacizumab ou dela capécitabine, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit deces médicaments.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation de l’irinotécan doit être réservée aux unitésspécialisées dans l'administration de cytotoxiques et doit être uniquementadmi­nistré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation deschimiothérapies anticancéreuses.

Étant donné la nature et la fréquence de survenue des effetsindésirables, l'utilisation de l’irinotécan ne sera décidée qu'aprèsavoir pesé les avantages attendus par rapport aux éventuels risquesthérape­utiques dans les cas suivants :

· chez les patients présentant un facteur de risque notamment un indice deperformance de grade OMS = 2 (ou un indice de KARNOFSKY < 50),

· dans les rares cas, où il est prévisible que le patient n'observera pasles recommandations de prise en charge des effets indésirables (nécessitéd'un traitement antidiarrhéique immédiat et suffisamment prolongé et de laprise abondante de liquide dès qu'une diarrhée tardive apparaît). Un suivistrict du patient à l'hôpital est recommandé.

Lorsque l’irinotécan est utilisé en monothérapie, il est habituellemen­tprescrit selon un schéma d'administration toutes les 3 semaines. Cependant, unschéma d'administration hebdomadaire (voir rubrique 5) peut être envisagéchez des patients nécessitant un suivi plus rapproché ou qui ont un risqueparticulier de neutropénie sévère.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée tardive survenantplus de 24 heures après l'administration de l’irinotécan à tout moment del'intercure.

En monothérapie, le délai médian d'apparition de la première selleliquide est de 5 jours après la perfusion de l’irinotécan. En casd'apparition de cet effet indésirable, les patients doivent prévenirrapidement leur médecin et débuter immédiatement un traitement adapté.

Le risque de diarrhée est augmenté chez les patients ayant reçu uneradiothérapie abdomino-pelvienne, chez les patients ayant une hyperleucocyto­seinitiale, ceux avec un indice de performance de grade OMS ≥ 2 et chez lesfemmes. Si la diarrhée n'est pas traitée correctement, elle peut menacer lepronostic vital, particulièrement en cas de neutropénie concomitante.

Dès la première selle liquide, le patient doit boire abondamment desboissons riches en électrolytes et doit débuter immédiatement un traitementanti­diarrhéique approprié. A cet effet, l'ordonnance de prescription de cetraitement antidiarrhéique sera établie dans le service où l’irinotécan aété administré. A sa sortie de l'hôpital, le patient devra se procurer lemédicament prescrit afin de pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue. Deplus, le patient doit informer le médecin ou le service ayant administrél’i­rinotécan de l'apparition de la diarrhée tardive.

Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortesdoses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les2 heures). Ce traitement doit être poursuivi au moins pendant 12 heuresaprès la dernière selle liquide et sans modification de posologie. En aucuncas, le lopéramide ne doit être administré, à cette posologie, plus de48 heures consécutives, en raison du risque d'ileus paralytique, ni moins de12 heures.

Une antibiothérapie prophylactique à large spectre peut être associée autraitement antidiarrhéique dans les cas de diarrhée concomitante à uneneutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm3).

Une hospitalisation, associée à une antibiothérapie, est recommandée dansles cas suivants afin de contrôler la diarrhée :

· diarrhée accompagnée de fièvre,

· diarrhée sévère (demandant une réhydratation parentérale),

· diarrhée persistante après 48 heures de traitement à forte dose delopéramide.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, mêmechez des patients ayant présenté une diarrhée tardive lors de curesprécédentes.

Chez les patients ayant présenté une diarrhée tardive sévère, uneréduction de la posologie est recommandée pour les cycles suivants (voirrubrique 4.2).

Au cours des essais cliniques, la fréquence des neutropénies de Grades3 et 4, selon les critères NCI CTC, a été significativement plus élevéechez les patients qui avaient eu une radiothérapie pelvienne/abdo­minalepréalable par rapport à ceux qui n’en avaient pas eue. Les patients dont lestaux de base de bilirubine totale étaient supérieurs ou égal à 1,0 mg/dLont également eu une plus grande probabilité de survenue de neutropénies deGrade 3 ou 4 au cours du premier cycle par rapport à ceux dont les tauxétaient inférieurs à 1,0 mg/dL.

Une surveillance hebdomadaire de l'hémogramme est recommandée pendant letraitement par l’irinotécan. Les patients doivent être avertis du risque deneutropénie et de l'importance de la présence d'une fièvre. Une neutropéniefébrile (température > 38°C et nombre de neutrophiles <1000/mm3) doitêtre traitée en urgence en milieu hospitalier, par des antibiotiques à largespectre par voie intraveineuse.

Chez les patients ayant eu une toxicité hématologique sévère, uneréduction de dose est recommandée pour les administrations suivantes (voirrubrique 4.2).

Chez les patients ayant une diarrhée sévère, le risque d'infection et detoxicité hématologique est augmenté. Un hémogramme doit être réalisé encas de diarrhée sévère.

Avant la première administration d’irinotécan et avant chaque cycle, ilest nécessaire de réaliser un bilan hépatique.

Une surveillance hebdomadaire de la numération sanguine doit êtreréalisée chez les patients ayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et3 fois la LSN, en raison de la diminution de la clairance de l'irinotécan(voir rubrique 5.2) et de l'augmentation du risque d'hématotoxicité.

L’irinotécan ne doit pas être administré aux patients ayant unebilirubinémie > 3 fois la LSN (voir rubrique 4.3).

Un traitement antiémétique prophylactique est recommandé avant chaqueadminis­tration d’irinotécan. Des nausées et vomissements ont étéfréquemment rapportés.

Les patients chez lesquels des vomissements sont associés à la diarrhéetardive, doivent être hospitalisés le plus rapidement possible.

Si un syndrome cholinergique aigu apparaît (défini par une diarrhéeprécoce et un ensemble de signes et de symptômes tels que hypersudation,cram­pes abdominales, myosis, et hypersalivation) du sulfate d'atropine (0,25 mgpar voie sous-cutanée) doit être administré en dehors de sescontre-indications cliniques (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent êtreobservés pendant ou peu de temps après la perfusion d’irinotécan, ilsseraient liés à l’activité anticholinestérase du composé parent del’irinotécan et sont attendus avec une survenue plus fréquente lors del’administration de doses supérieures d’irinotécan.

Des précautions doivent être prises chez les patients asthmatiques.

Lorsqu'un syndrome cholinergique aigu a été observé lors de la premièreadminis­tration, l'utilisation de sulfate d'atropine à titre prophylactique estrecommandée lors des administrations ultérieures d’irinotécan.

La pneumopathie interstitielle avec infiltration pulmonaire est peufréquente sous irinotécan. La pneumopathie interstitielle diffuse peut êtrefatale. Le risque de développement de pathologie pulmonaire interstitielle peutêtre favorisé par l'administration concomitante de médicamentspne­umotoxiques, la radiothérapie, et l'administration de facteurs decroissance. Chez les patients présentant des facteurs de risques, la survenuede symptômes respiratoires devra être étroitement surveillée avant etpendant le traitement par l’irinotécan.

Bien que l'irinotécan ne soit pas un vésicant connu, il convient de veillerà éviter toute extravasation et de surveiller le point de perfusion afin dedéceler d'éventuels signes d'inflammation. En cas de survenue d'uneextravasation, il est recommandé de nettoyer le site et d'appliquer dela glace.

En raison de la fréquence plus élevée de l'altération des fonctionsbiolo­giques en particulier de la fonction hépatique chez les personnes âgées,le choix de la posologie doit être fait avec précaution dans cette population(voir rubrique 4.2).

Ces patients ne doivent pas être traités par l’irinotécan avant larésolution de l'occlusion intestinale (voir rubrique 4.3).

Des augmentations de la créatininémie ou de l’azotémie ont étéobservées. Il y a eu des cas d’insuffisances rénales aiguës. Cesévènements ont généralement été attribués à des complicationsd’in­fections ou à une déshydratation due aux nausées, aux vomissements ouà la diarrhée. De rares cas de dysfonctionnement rénal dus à un syndrome delyse tumorale ont également été rapportés.

Les patients ayant préalablement reçu une radiothérapie­pelvienne/abdo­minale ont un risque accru de myélosuppression aprèsadministration d’irinotécan. Les médecins devront être prudents lors dutraitement des patients ayant préalablement reçu une radiothérapie étendue(par ex >25% de moelle osseuse irradiée et dans les 6 semaines avantinitiation du traitement par irinotécan). Des ajustements de posologie peuventêtre applicables dans cette population (voir rubrique 4.2).

Des événements ischémiques myocardiques ont été observés après untraitement par l'irinotécan, principalement chez des patients présentant unemaladie cardiaque sous-jacente ou d'autres facteurs de risque de maladiecardiaque, ou chez des patients ayant été soumis à une chimiothérapi­ecytotoxique antérieure (voir rubrique 4.8).

Par conséquent, il conviendra d'exercer une surveillance étroite chez lespatients présentant des facteurs de risque connus et de prendre les mesuresnécessaires pour minimiser tous les facteurs de risque modifiables (par ex.,tabac, hypertension et hyperlipidémie).

Troubles vasculaires

L’irinotécan a rarement été associé à des évènementsthrom­boemboliques (embolie pulmonaire, thrombose veineuse et thromboemboli­eartérielle) chez les patients présentant des facteurs de risque multiples enplus du néoplasme sous-jacent.

De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou d'hypovolémie ontété observés chez des patients ayant présenté des épisodes dedéshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à uneinfection. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser unecontraception efficace, pendant et respectivement jusqu’à 1 mois et 3 moisaprès le traitement L'irinotécan ne doit pas être administré de façonconcomitante à de puissants inhibiteurs du cytochrome CYP450 3A4 (comme lekétoconazole) ou inducteurs (comme la rifampicine, la carbamazépine, lephénobarbital, la phénytoïne) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneintolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Vaccin antiamarile : Risque de maladie vaccinale généraliséemor­telle.

+ Millepertuis : Diminution des concentrations plasmatiques de SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Dans une étude pharmacocinétique avec unfaible nombre de patients (n=5) dans laquelle l'irinotécan a été administréà la dose de 350 mg/m² avec 900 mg de millepertuis (Hypericum perforatum),une baisse de 42% des concentrations plasmatiques du SN-38, métabolite actif del'irinotécan, a été observée. En conséquence, le millepertuis ne doit pasêtre administré avec l’irinotécan.

+ Vaccins vivants atténués : Risque de maladie vaccinale généraliséeéven­tuellement mortelle. L’administration concomitante de vaccins vivantsatténués durant le traitement par irinotécan et pendant 6 mois aprèsl’arrêt du traitement de chimiothérapie est contre-indiquée. Des vaccinstués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à cesvaccins peut être diminuée.

L’administration concomitante d’irinotécan avec de puissants inhibiteursou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) peut altérer le métabolisme del’irinotécan et doit être évitée (voir rubrique 4.4) :

Médicaments inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de l’UGT1A1 : (par ex.rifampicine, carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne) :

Risque de réduction de l’exposition à l’irinotécan, au SN-38 et auSN-38 glucuronidé et de réduction des effets pharmacodynamiques. Plusieursétudes ont montré que l’administration concomitante d’antiépilepti­quesinducteurs de CYP3A entraîne une exposition réduite à l’irinotécan, auSN-38 et au SN-38 glucuronidé et réduit les effets pharmacodynamiques. Leseffets de tels anti-convulsivants se sont traduits par une diminution de 50 %ou plus de l’ASC de SN-38 et SN-38G. En plus de l’induction des enzymes duCYP3A4, l’augmentation de la glucuronidation et de l’excrétion biliairepeut jouer un rôle dans la réduction de l’exposition à l’irinotécan etses métabolites. De plus, avec la phénytoïne : risque d’exacerbation desconvulsions résultant de la diminution de l’absorption digestive de laphénytoïne du fait du médicament cytotoxique.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : (par ex. kétoconazole, itraconazole,vo­riconazole, posaconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromyci­ne,érythromyci­ne, télithromycine) :

Une étude a montré que l’administration concomitante de kétoconazole,com­parée à l’irinotécan seul, a entraîné une diminution de 87 % del’ASC de l’APC et une augmentation de 109 % de l’ASC de SN-38.

Inhibiteurs de l’UGT1A1 : (par ex. atazanavir, kétoconazole,ré­gorafénib)

Risque d’augmentation de l’exposition systémique au SN-38, lemétabolite actif de l’irinotécan. Les médecins doivent en tenir compte sil’association ne peut être évitée.

Autres inhibiteurs du CYP3A4 : (par ex. crizotinib, idélalisib)

Risque d’augmentation de la toxicité de l’irinotécan en raison d’unediminution du métabolisme de l’irinotécan par le crizotinib oul’idélalisib.

Précautions d’emploi

Antagonistes de la vitamine K : risque accru d’hémorragies etd’événements thrombotiques au cours des maladies tumorales. Si desantagonistes de la vitamine K sont indiqués, le bilan de l’INR(International Normalised Ratio) devra être pratiqué plus fréquemment.

Agents immunosuppresseurs : (par ex. Ciclosporine, Tacrolimus) :immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifé­ration.

Agents bloquants neuromusculaires : l'interaction entre l’irinotécan etles agents bloquants neuromusculaires ne peut pas être exclue. Du fait del’activité anticholinestérase de l’irinotecan, les médicaments avec uneactivité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquantsneuro­musculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents nondépolarisants peut être antagonisé.

Autres associations

5-fluorouracile /acide folinique : l’administration concomitante de5-fluorouracile/d’a­cide folinique dans le schéma d'association ne modifiepas les paramètres pharmacocinétiques de l'irinotécan.

Bévacizumab : les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse­dédiée n’ont démontré aucun effet significatif du bévacizumab sur lapharmacocinétique de l’irinotécan et de son métabolite actifSN-38. Cependant, cela n’exclut pas une augmentation de la toxicité enraison de leurs propriétés pharmacologiques.

Cétuximab : L’influence de l’irinotécan sur le profil de tolérance ducetuximab, et vice-versa, n'a pas été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes etles femmes

Les femmes en âge de procréer ainsi que les hommes doivent utiliser unecontraception efficace alors qu’ils reçoivent de l’irinotécan, et cejusqu’à 1 mois et 3 mois respectivement après la fin du traitement.

Il n'y a aucune information concernant l'utilisation de l’irinotécan chezla femme enceinte. Chez l'animal, des effets embryotoxiques et tératogènes ontété observés. Aussi, au vu des résultats des études chez l'animal et dumécanisme d'action de l'irinotécan, l’irinotécan ne doit pas être utilisépendant la grossesse sauf si le traitement s'avère indispensable (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Chez les rats qui allaitent, l'irinotécan marqué au C14 a été détectédans le lait. Il n'existe pas de données relatives au passage del’irinotécan dans le lait maternel humain. En conséquence, en raison durisque potentiel de manifestations indésirables chez le nourrisson,l'a­llaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement parl’irinotécan (voir rubrique 4.3).

Il n'y a pas de données disponibles sur l'effet de l'irinotécan sur lafertilité chez l'homme. Chez l'animal, les effets indésirables del'irinotécan sur la fertilité a été documentée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’irinotécan a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être avertis durisque potentiel de vertiges ou de troubles visuels pouvant se produire dans les24 heures après l'administration du produit et doivent éviter la conduite devéhicule ou l'utilisation d'une machine si de tels symptômes apparaissent.

4.8. Effets indésirables

Les données sur les effets indésirables sont principalement issues desessais cliniques dans le cancer colorectal métastatique ; les fréquences sontprésentées ci-dessous. Il est attendu que les effets indésirables dans lesautres indications soient similaires à ceux décrits dans le cancercolorectal.

Les effets indésirables dose-limitants les plus fréquents (≥ 1/10) sontla diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'administration) etles troubles hématologiques dont la neutropénie, l’anémie et lathrombocytopénie.

La neutropénie constitue une toxicité dose limitante. La neutropénieétait réversible et non cumulative ; le délai médian d'apparition du nadirétait de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Un syndrome cholinergique aigu transitoire sévère a été trèsfréquemment observé.

Les principaux symptômes ont été une diarrhée précoce et d’autressymptômes variés tels que douleur abdominale, sudation, myosis et salivationexcessive survenant pendant ou dans les 24 heures suivant l'administration del’irinotécan. Les symptômes disparaissent à l'administration d'atropine(voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants possiblement ou probablement liés àl'administration d’irinotécan ont été analysés sur une population de765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² en monothérapie.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentéspar ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), et très rare (<1/10000).

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 20% des patients qui ont suivi lesrecommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévère estretrouvée dans 14% des cycles évaluables. Le délai médian d'apparition de lapremière selle liquide est de 5 jours après la perfusion d’Irinotecan.

Nausées et vomissements

Des nausées et vomissements sévères sont observés chez environ 10 % despatients ayant reçu un traitement antiémétique.

Constipation

Une constipation a été observée chez moins de 10 % des patients.

Neutropénie

La neutropénie est observée chez 78,7 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) chez 22,6 % des patients. Parmi lescycles évaluables, 18 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont7,6 % d'une neutropénie < 500/mm3.

La récupération totale est en général atteinte le 22ème jour.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 6,2 % des patients et dans1,7 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 10,3 % des patients (2,5 % descycles) et ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 5,3 %des patients (1,1 % des cycles), et ont entraîné 2 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 58,7 % des patients (8 % avecune hémoglobine < 8 g/dl et 0,9% avec une hémoglobine < 6,5 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100 000/mm3) a été observée chez 7,4 % despatients et 1,8 % des cycles dont 0,9 % des patients avec des plaquettes ≤50 000 /mm3, soit 0,2 % des cycles.

Presque tous les patients ont normalisé leur numération plaquettaire le22ème jour.

Syndrome de type cholinergique

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 9 % des patients traités par monothérapie.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez moins de 10 % des patients traitéspar monothérapie. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pasclairement établi.

Pyrexie

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 12 % des patients traités par monothérapie.

Examens biologiques

Une augmentation transitoire légère à modérée des taux sanguins destransaminases, des phosphatases alcalines, ou de la bilirubine est observéerespec­tivement chez 9,2%, 8,1% et 1,8% des patients, en l'absence de progressiondes métastases hépatiques.

Une augmentation transitoire légère à modérée de la créatininémie estobservée chez 7,3% des patients.

Les effets indésirables détaillés dans ce paragraphe concernentl'i­rinotécan.

Aucune influence du cetuximab sur le profil de tolérance de l'irinotécan,et vice versa n'a été mise en évidence. En association avec le cetuximab,d'autres effets indésirables ont été rapportés et étaient ceux attendusavec le cetuximab (comme dermatite acnéïforme chez 88% des patients). Parconséquent, pour les effets indésirables de l'irinotécan en association avecle cétuximab, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit.

Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par lacapécitabine en association avec l'irinotécan, en plus de ceux observés avecla capécitabine en monothérapie ou observés à une fréquence supérieurecomparée à la capécitabine en monothérapie sont :

· Très fréquents, tous grades : thrombose / embolie ;

· Fréquents, tous grades : hypersensibilité, ischémie myocardique/in­farctus ;

· Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie fébrile.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la capécitabinepour des informations complètes sur les effets indésirables de cemédicament.

Les effets indésirables de grade 3 et de grade 4 rapportés chez lespatients traités par la capécitabine en association avec l'irinotécan et lebévacizumab, en plus de ceux observés avec la capécitabine en monothérapieou observés à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine enmonothérapie sont :

· Fréquents, grades 3 et 4 : neutropénie, thrombose / embolie,hyper­tension, et ischémie cardiaque / infarctus.

Se référer aux Résumés des caractéristiques du Produit de lacapécitabine et du bévacizumab pour des informations complètes sur les effetsindésirables de ces médicaments.

L’hypertension de Grade 3 était la principale toxicité significativeliée à l’ajout du bévacizumab au bolus Irinotécan/5-FU/FA. De plus, il y aeu une légère augmentation des diarrhées et des leucopénies de Grade 3/4avec l’association par rapport aux patients recevant le bolusirinotécan/5-FU/FA seul.

Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du bévacizumabpour les informations relatives aux effets indésirables en association avec cemédicament.

L’irinotécan a été étudié en association avec le 5-FU et FA dans lecancer colorectal métastatique.

Les données de sécurité issues des essais cliniques démontrent unesurvenue très fréquente d’effets indésirables de Grades 3 ou 4 selon lescritères NCI, possiblement ou probablement liés au sein des classes desystèmes d’organes MedDRA suivants : affections hématologiques et dusystème lymphatique, affections gastro-intestinales, et affections de la peauet du tissus sous-cutané.

Les effets indésirables suivants sont considérés comme possiblement ouprobablement liés à l’administration de l’irinotécan et ont étérapportés chez 145 patients traités par l’irinotécan en association avec5-FU/AF administré toutes les 2 semaines à la dose recommandée de180 mg/m².

Diarrhée sévère

Une diarrhée sévère est observée chez 13,1% des patients qui ont suiviles recommandations de prise en charge de la diarrhée. Une diarrhée sévèreest retrouvée dans 3,9% des cycles évaluables.

Nausées et vomissements

Une incidence moindre des nausées et vomissements sévères est observée(respec­tivement 2,1% et 2,8% des patients).

Constipation

Une constipation relative à l’irinotécan et/ou au lopéramide estobservée chez 3,4% des patients traités.

Neutropénie

Une neutropénie est observée chez 82,5 % des patients et est sévère(nombre de neutrophiles < 500/mm3) dans 9,8 % des cas. Parmi les cyclesévaluables, 67,3 % se compliquent d'une neutropénie < 1000/mm3 dont 2,7 %d'une neutropénie < 500/mm3. La récupération totale est en généralatteinte dans les 7 à 8 jours.

Une neutropénie fébrile est rapportée chez 3,4 % des patients et dans0,9 % des cycles.

Des infections sont survenues chez environ 2 % des patients (0,5 % descycles), ont été associées à une neutropénie sévère chez environ 2,1 %des patients (0,5 % des cycles), et ont entraîné 1 décès.

Anémie

Une anémie a été rapportée chez environ 97,2% des patients (2,1% avec unehémoglobine < 8 g/dl).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie (< 100000/mm3) a été observée chez 32,6% despatients et 21,8% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère n'a étéobservée (< 50000 mm3).

Syndrome cholinergique aigu :

Un syndrome de type cholinergique aigu, transitoire et sévère est observéchez 1,4% des patients traités par association.

Asthénie

L'asthénie sévère est observée chez 6,2 % des patients traités parassociation. Le lien de causalité dû à l’irinotécan n'est pas clairementétabli.

Pyrexie sans infection

Une pyrexie isolée non accompagnée d'infection ou de neutropénie sévèreest survenue chez 6,2% des patients traités par association.

Examens biologiques

En association, une élévation sérique transitoire (grade 1 et 2) desALAT, ASAT, phosphatases alcalines ou bilirubine a été observée chez 15%,11%, 11% et 10% des patients respectivement, en l'absence de progression desmétastases hépatiques. Des grades 3 transitoires ont été observés chez 0%,0%, 0% et 1% des patients respectivement. Aucun grade 4 n'a été observé.

Dans de très rares cas, une élévation de l'amylase sérique et/ou de lalipase sérique a été rapportée.

De rares cas d'hypokaliémie et d'hyponatrémie principalement liées à unediarrhée et des vomissements ont été rapportés.

AUTRES EFFETS INDESIRABLES RAPPORTES DANS LES ESSAIS CLINIQUES AVECL’IRINOTECAN EN SCHEMA HEBDOMADAIRE

Les effets additionnels suivants liés au médicament ont été rapportésdans les essais cliniques avec irinotécan : douleur, sepsis, trouble anorectal,candidose gastro-intestinale, hypomagnésémie, rash, signes cutanés, troublesde la démarche, confusion, céphalée, syncope, rougeur, bradycardie, infectiondu tractus urinaire, douleur à la poitrine, gamma-glutamyltransfé­raseaugmentée, extravasation, syndrome de lyse tumorale, affectionscar­diovasculaires (angor, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémiemyocar­dique, trouble vasculaire périphérique, trouble vasculaire) etévènements thromboemboliques (thrombose artérielle, infarctus cérébral,accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde, embolie artériellepérip­hérique, embolie pulmonaire, thrombophlébite, thrombose et mortsoudaine) (voir rubrique 4.4).

SURVEILLANCE APRES COMMERCIALISATION

Les fréquences issues de la surveillance après commercialisation ne sontpas connues (ne peuvent être estimées sur la base des donnéesdisponi­bles).

*De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension ou de collapsuscardio-vasculaire ont été observés chez des patients ayant présenté desépisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou des vomissements,ou un sepsis.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Des cas de surdosages pouvant être fatals à des doses supérieuresap­proximativement à deux fois la dose thérapeutique recommandée, ont étérapportés.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les neutropéniessévères et les diarrhées sévères.

Prise en charge

Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage par Irinotécan.

Par conséquent, en cas de surdosage, il est recommandé de prévenir ladéshydratation causée par la diarrhée et de traiter les complicationsin­fectieuses.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Cytotoxique inhibiteur de la topoisoméraseI, code ATC : L01XX19 (L: anticancéreux et immunosuppresseur)

Mécanisme d’action

L'irinotécan est un dérivé hemi-synthétique de l’irinotécan thécine.Il s'agit d'un agent antinéoplasique qui agit comme inhibiteur spécifique del'ADN topoisomérase I. L'irinotécan est métabolisé par la carboxylestéra­sedans la plupart des tissus en un métabolite actif, le SN-38 qui s'estrévélé plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée etplus cytotoxique sur plusieurs lignées de cellules tumorales murines ouhumaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou leSN-38 induit des lésions simple-brin de l'ADN qui bloquent la fourche deréplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ciest fonction du temps du contact avec les cellules et est spécifique de laphase S.

In vitro, l'irinotécan et le SN-38 ne sont pas significativement reconnuspar la P-glycoprotéine MDR et exercent des effets cytotoxiques sur des lignéescellulaires résistantes à la doxorubicine et à la vinblastine.

Par ailleurs, l'irinotécan possède un large spectre d'activitéanti­tumorale expérimentale in vivo sur les tumeurs murines (adénocarcinome ducanal pancréatique PO3, adénocarcinome mammaire MA 16/C, adénocarcinomes­coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome coliqueCo-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 etSC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs murines exprimant laP-glycoprotéine MDR (leucémies P388 résistants à la vincristine ou à ladoxorubicine).

Le principal effet pharmacologique de l'irinotécan non lié à son activitéantitu­morale est l'inhibition de l'acétylcholi­nestérase.

Un essai de phase III a été réalisé chez 385 patients non prétraitéspour un cancer colorectal métastatique recevant soit un schémad'adminis­tration toutes les 2 semaines, (voir rubrique 4.2), soit un schémad'adminis­tration hebdomadaire. Dans le schéma toutes les 2 semaines, au jour1, l'administration de l’irinotécan à la dose de 180 mg/m2 une fois toutesles 2 semaines est suivie d'une perfusion d'acide folinique (200 mg/m2 enperfusion de 2 heures) et de 5-fluorouracile (400 mg/m2 en bolus suivi par600 mg/m2 en perfusion de 22 heures).

Au jour 2, l'acide folinique et le 5-fluorouracile sont administrés auxmêmes doses et selon le même schéma. Dans le schéma hebdomadaire,l'ad­ministration de l’irinotécan à la dose de 80 mg/m2 est suivie d'uneperfusion d'acide folinique (500 mg/m2 en perfusion de 2 heures), puis de5-fluorouracile (2300 mg/m2 en perfusion de 24 heures) pendant6 semaines.

Dans l'essai d'association selon les 2 schémas décrits ci-dessus,l'efficacité de l’irinotécan a été évaluée chez 198 patients.

5FU: 5-fluorouracile

AF: acide folinique

NS: non significatif

<em>: sur patients évaluables</em>

Dans le schéma hebdomadaire, l'incidence des diarrhées sévères est de44,4% chez les patients traités par l’irinotécan en association avec 5FU/AFet 25,6% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

L'incidence des neutropénies sévères (nombre de neutrophiles<500/mm3)­est de 5,8% chez les patients traités par l’irinotécan en association avec5FU/AF et 2,4% chez les patients traités par 5FU/AF seul.

De plus, le temps médian de détérioration définitive du PerformanceStatus est significativement plus long dans le groupe l’irinotécan enassociation que dans le groupe 5FU/AF seul (p=0,046).

La qualité de vie a été évaluée dans cet essai de phase III à l'aide duquestionnaire EORTC QLQ-C30. La détérioration définitive survient constammentplus tardivement dans les groupes irinotécan. L'évolution du score global deQualité de vie est légèrement meilleure dans le groupe irinotécan enassociation bien que non significative, montrant que l’irinotécan estefficace en association tout en conservant la qualité de vie.

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée, aévalué le bévacizumab en association à une chimiothérapi­el’irinotécan/5FU/AF en traitement de première ligne du cancer colorectalmétas­tatique (étude AVF2107g). L'addition du bévacizumab à l'association­l’irinotécan /5FU/AF a conduit à une augmentation statistiquemen­tsignificative de la survie globale. Le bénéfice clinique, évalué par lasurvie globale, a été constaté dans toutes les sous populations de patientsdéterminées en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de performance, de lalocalisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes atteints et de ladurée de la maladie métastatique. Se référer également au résumé descaractéristiques du produit du bévacizumab. Les résultats d'efficacité del'étude AVF2107g sont présentés dans le tableau suivant :

EMR 62 202–013: cette étude randomisée, menée chez des patientsatteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitementpréalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association ducetuximab et de l'irinotécan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide­folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie enmonothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pourlesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient destumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dansle tableau suivant :

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotécan plus perfusion de5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patientsavec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survivaltime, durée de survie sans progression

Les données d'une étude clinique de phase III (CAIRO) randomisée etcontrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine à la dose initiale de1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association àl'irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints decancer colorectal métastatique. Huit-cent-vingt (820) patients ont étérandomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit uneassociation de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d'untraitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois parjour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 aujour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine(1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l'oxaliplatine(130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association se composait d'un traitement de première lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours)associé à l'irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde lignepar la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plusoxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaientadministrés à intervalles de trois semaines.

En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans lapopulation en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 –6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95%7,0 –8,3 mois; p=0,0002) pour XELIRI.

Les données issues d'une analyse intermédiaire d'une étude de phase II(AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l'utilisationde la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deuxsemaines toutes les trois semaines en association à l'irinotécan et aubevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancercolorectal métastatique. 115 patients ont été randomisés pour recevoir lacapécitabine associée à l'irinotécan (XELIRI) et au bevacizumab:ca­pécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suiviesd'une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² enperfusion de 30 minutes le jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les troissemaines). Un total de 118 patients a été randomisé pour recevoir untraitement par capécitabine associée à l'oxaliplatine et au bevacizumab:ca­pécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suiviesd'une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² enperfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab(7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les troissemaines). La survie sans progression à 6 mois dans la population en intentionde traiter était de 80% (XELIRI plus bevacizumab) versus 74% (XELOX plusbevacizumab). Le taux de réponse globale (réponses complète et partielle)était de 45% (XELOX plus bevacizumab) versus 47% (XELIRI plus bevacizumab).

Des essais cliniques de phase II/III ont été conduits chez plus de980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'untraitement antérieur par 5FU et traités toutes les 3 semaines. L'efficacitéan­titumorale de l’irinotécan a été évaluée chez 765 patients enprogression documentée sous 5FU à l'entrée dans l'essai.

NA: Non Applicable

*: différence statistiquement significative

Dans les essais de phase II, réalisés chez 455 patients traités par leschéma d'administration toutes les 3 semaines, la survie sans progression à6 mois a été de 30% et la survie médiane de 9 mois. Le temps médianjusqu'à progression était de 18 semaines.

De plus, des essais de phase II, non comparatifs, ont été réalisés chez304 patients traités avec un schéma d'administration hebdomadaire, dont193 patients à la dose de 125 mg/m², en perfusion intraveineuse de90 minutes, 4 semaines consécutives suivies de 2 semaines de repos. Dans cesessais, le temps médian jusqu'à progression était de 17 semaines, et lasurvie médiane était de 10 mois. Un profil de tolérance similaire à celuidu schéma toutes les 3 semaines a été observé avec le schéma hebdomadaire,chez les 193 patients ayant débuté le traitement à la dose de 125 mg/m².Le délai médian d'apparition de la première selle liquide était de11 jours.

Le cetuximab, en association avec l'irinotécan, a été étudié dans2 études cliniques. Au total, 356 patients atteints d'un cancer colorectalmétas­tatique exprimant l'EGFR, après échec récent d'un traitementcyto­toxique à base d'irinotécan et ayant un indice de performance de Karnofskyd'au moins 60, mais dont la majorité avait un indice de performance deKarnofsky supérieur ou égal à 80, ont reçu l'association.

EMR 62 202–007: cette étude randomisée a comparé l'association ducetuximab et de l'irinotécan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie(111 pa­tients).

IMCL CP02–9923: cette étude à un bras, ouverte, a étudié l'associationchez 138 patients.

Les données d'efficacité générées par ces études sont résumées dansle tableau suivant :

DCR = disease control rate, taux de contrôle de la maladie (patients avecréponse complète, réponse partielle ou stabilisation de la maladie pendant aumoins 6 semaines), IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate,taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponsepartielle), OS = overall survival, durée de survie globale, PFS =progression-free survival time, durée de survie sans progression

L'efficacité de l'association du cetuximab et de l'irinotécan étaitsupérieure à celle du cetuximab en monothérapie en termes de taux deréponses objectives (ORR), de taux de contrôle de la maladie (DCR) et desurvie sans progression (PFS). Dans l'essai clinique randomisé, aucun effet surla durée de survie globale n'a été démontré (Hazard ratio 0,91; p= 0,48).

Patients présentant une activité réduite de l'UGT1A1 :

L'UDP glucuronosyltran­sférase-1 polypeptide A1 (UGT1A1) est impliquéedans la désactivation métabolique du SN-38, le métabolite actif del'irinotécan, en SN-38 glucuronide (SN-38G) inactif. Le gène UGT1A1 estextrêmement polymorphe, ce qui se traduit par des capacités métaboliquesva­riables parmi les différents individus. L'une des variations spécifiques dugène UGT1A1 inclut un polymorphisme dans la région promotrice connue sous lenom de variant UGT1A1*28. Ce variant et d'autres déficiences congénitales dansl'expression de l'UGT1A1 (telles que la maladie de Crigler-Najjar et le syndromede Gilbert) sont associés à une activité réduite de cette enzyme. Lesdonnées d'une méta-analyse indiquent que les personnes atteintes du syndromede Crigler-Najjar (de types 1 et 2) ou les personnes homozygotes pour l'allèleUGT1A1*28 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de toxicitéhémato­logique (grades 3 et 4) après une administration d'irinotécan à desdoses modérées ou élevées (> 150 mg/m²). Aucun lien n'a été établientre le génotype de l'UGT1A1 et la survenue de diarrhées induites parl'irinotécan.

Les patients connus pour être homozygotes pour l'UGT1A1*28 doivent recevoirla dose initiale d'irinotécan normalement indiquée. Cependant, ces patientsdoivent faire l'objet d'une surveillance destinée à déceler d'éventuelles­toxicités hématologiques. Envisager une dose initiale réduite d'irinotécanchez les patients ayant déjà fait l'expérience d'une toxicité hématologiqueavec un traitement antérieur. La diminution exacte de la dose initiale danscette population de patients n'a pas été établie et les éventuellesmo­difications de dose ultérieures doivent être fondées sur la tolérance autraitement de chaque patient (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les données sont actuellement insuffisantes pour conclure sur l'utilitéclinique du génotypage de l'UGT1A1.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les moyennes des concentrations des pics plasmatiques de l'irinotécan et duSN-38, obtenues à la fin de la perfusion, à la dose recommandée de350 mg/m² étaient respectivement de 7,7 µg/ml et 56 ng/ml, et les valeursmoyennes de l’aire sous la courbe (ASC) étaient respectivement de34 µg.h/ml et 451 ng.h/ml. Une large variabilité interindividuelle desparamètres pharmacocinétiques est observée principalement pour lemétabolite SN-38.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec unschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m², toutes les 3 semaines), le volume dedistribution à l'état d'équilibre (Vss) était de 157 l/m².

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques était d'environ 65 % pourl'irinotécan et de 95 % pour le SN-38.

L'équilibre de masse et les études de métabolisme avec le médicamentmarqué au carbone 14 ont montré que plus de 50 % de la dose d'irinotécanad­ministrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont33 % principalement dans les fèces via la bile et 22 % dans les urines.

Deux voies métabolisent, chacune, au moins 12 % de la dose :

· l'hydrolyse par carboxylestérase avec formation du métabolite actif, leSN-38, qui est principalement éliminé par glucuronidation, puis par excrétionbiliaire et rénale (moins de 0,5 % de la dose d'irinotécan).

Le SN-38 glucuronidé est par la suite probablement hydrolysé dansl'intestin.

· L'oxydation dépendante du cytochrome P450 3A, aboutissant à l'ouvertureex­térieure du noyau pipéridine avec la formation d'APC (le dérivé de l'acideaminopen­tanoïque) et de NPC (le dérivé de l'amine primaire) (voirrubrique 4.5).

L'irinotécan inchangé est l'entité principale dans le plasma, suivi parl'APC, le SN-38 glucuronidé et le SN-38. Seul le SN-38 possède uneactivité cytotoxique significative.

Au cours d'une étude de phase I menée chez 60 patients traités avec leschéma d'administration recommandé (perfusion intraveineuse de 30 minutes àraison de 100 à 750 mg/m² toutes les 3 semaines), l'irinotécan a montréun profil d'élimination biphasique ou triphasique.

La clairance plasmatique moyenne était de 15 l/h/m². La demi-vieplasmatique moyenne de la première phase, du modèle triphasique, était de12 minutes, celle de la seconde phase était de 2,5 heures et la demi-vieterminale de 14,2 heures.

Le SN-38 a montré un profil d'élimination biphasique avec une demi-vied'élimination terminale moyenne de 13,8 heures.

La clairance de l'irinotécan est diminuée d'environ 40 % chez les patientsayant une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure dela normale. Chez ces patients, la posologie de 200 mg/m² d'irinotécanen­traîne une exposition plasmatique comparable à celle observée chez lespatients ayant des paramètres hépatiques normaux et recevant la posologie de350 mg/m².

Une analyse pharmacocinétique de population de l’irinotécan a étéréalisée, chez 148 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ettraités avec des doses et des schémas d'administration différents, au coursd'essais de phase II. Les paramètres pharmacocinétiques estimés avec unmodèle à trois compartiments étaient semblables à ceux observés dansl'étude de phase I. Toutes les études ont montré que l'exposition àl'irinotécan (CPT-11) et au SN-38 augmente proportionnellement avec la doseadministrée de CPT-11 ; la pharmacocinétique est indépendante du nombre decycles administrés et du schéma d'administration.

L'intensité des toxicités majeures rencontrées avec l’irinotécan (parex., leuconeutropénie et diarrhée) est en rapport avec l'exposition (ASC) àla molécule-mère et au métabolite SN-38. Des corrélations significativesont été observées entre la toxicité hématologique (diminution du taux desglobules blancs et des polynucléaires neutrophiles au nadir) ou l'intensité dela diarrhée et les valeurs des aires sous la courbe (ASC) de l'irinotécan etde son métabolite SN-38 en monothérapie.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le testd'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le testdu micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidencedans le test d'Ames.

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dosemaximale de 150 mg/m² (dose qui est moins de la moitié de la doserecommandée chez l'Homme), aucune tumeur imputable au traitement n'a étérapportée 91 semaines après la fin du traitement. Des études de toxicité àdose unique ou répétée avec l’irinotécan ont été réalisées chez lasouris, le rat et le chien. Les principaux effets toxiques ont été relevésdans les systèmes hématopoïétiques et lymphatiques.

Chez le chien, une diarrhée tardive associée à une atrophie et unenécrose localisée de la muqueuse intestinale a été rapportée.

Une alopécie a également été observée chez le chien.

La sévérité de ces effets était dose-dépendante et réversible.

L'irinotécan a montré des effets tératogènes chez le rat et le lapin àdes doses inférieures à la dose thérapeutique administrée chez l'homme. Chezle rat, les petits, nés d'animaux traités, ayant des anomalies externes ontmontré une diminution de la fertilité. Cela n'a pas été relevé chez lespetits morphologiquement normaux. Chez les rates pleines, une diminution dupoids du placenta ainsi qu'une diminution de la viabilité fœtale et uneaugmentation des anomalies de comportement de la progéniture ontété notés.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Acide lactique, sorbitol E420, hydroxyde de sodium, acide chlorydrique, eaupour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pour les présentations de 2 ml, 5 ml et 15 ml : À conserver à unetempérature ne dépassant pas 25°C. À l'abri de la lumière.

Pour la présentation de 25 ml : À conserver à une température nedépassant pas 25°C.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit êtreutilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées etconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à unetempérature comprise entre 2°C et 8°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon de 2 ml (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1 flacon.

Flacon de 5 ml (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1 flacon.

Flacon de 15 ml (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1 flacon.

Flacon de 25 ml (verre brun de type I) avec un bouchon en caoutchoucchlo­robutyle et une capsule (type flip off). Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Comme tous les agents antinéoplasiques, l'irinotécan doit être préparéet manipulé avec précaution. Il est indispensable d'utiliser des lunettes deprotection, un masque et des gants.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution àperfuser, il convient d'éliminer immédiatement et soigneusement le produit àl'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluerou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement àgrande eau.

Comme tous les autres médicaments utilisés par voie injectable, la solutiond'IRI­NOTÉCAN FRESENIUS POUR PERFUSION DOIT ETRE PREPAREE DE FACON ASEPTIQUE(voir rubrique 6.4).

En cas de présence de précipité dans les flacons ou dans la solutiondiluée, le produit doit être jeté selon les procédures classiques detraitement des déchets cytotoxiques.

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans le flacon la quantitévoulue de la solution d'irinotécan en veillant à respecter les conditionsd'asepsie et l'injecter dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 mlcontenant soit une solution de chlorure de sodium à 0,9%, soit une solutionglucosée à 5%. Mélanger soigneusement la solution à perfuser par rotationmanuelle.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5, PLACE DU MARIVEL

92310 SEVRES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 574 894 4 1 : flacon de 2 ml (verre). Boîte de 1.

· 34009 574 895 0 2 : flacon de 5 ml (verre). Boîte de 1.

· 34009 582 465 1 7 : flacon de 15 ml (verre). Boîte de 1.

· 34009 576 940 3 6 : flacon de 25 ml (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée auxspécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents encancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendantle traitement.

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