ISORYTHM L.P. 125 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISORYTHM L.P. 125 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Phosphate dedisopyramide­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..161.08 mg

Quantité correspondant à disopyramideba­se...........­.............­.............­.............­.............­.....125.00 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement et prévention des récidives des troubles du rythmeventricu­laires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absenceconfirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou decoronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologiesfaibles et de pratiquer des contrôles ECG.

· Prévention des récidives des tachycardies supraventricu­lairesdocumen­tées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absenced'al­tération de la fonction ventriculaire gauche.

· Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patientsporteurs de défibrillateurs implantables.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adulte

Les gélules à libération prolongée, dosées à 125 mg de disopyramide,sont destinées soit à remplacer soit à compléter le traitement par lesgélules à libération prolongée dosées à 250 mg (ISORYTHM L.P.250 mg).

Chez les malades nécessitant une posologie réduite, elle sera de 1 géluleà 125 mg matin et soir.

Dans le cas d'un complément, la posologie sera d'une gélule à 250 mg etune gélule à 125 mg matin et soir. Une dose dépassant 750 mg par jour nepeut être administrée que sous surveillance cardiologique stricte et/oucontrôle des concentrations sanguines du disopyramide.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie doit être réduite (cf. ISORYTHM100 mg gélule et 125 mg gélule à libération prolongée). A titreindicatif une gélule à 125 mg matin et soir pour une clairance de lacréatinine > 30 ml/ min. Clairance ≤ 30 ml/min : utiliser la formegélules à 100 mg pour adapter les doses.

En cas d'insuffisance hépatique, la posologie doit également être réduiteet adaptée en fonction de la surveillance de l'électrocardi­ogramme etéventuellement des concentrations plasmatiques de disopyramide. L'utilisationde la forme ISORYTHM gélules à 100 mg est recommandée.

4.3. Contre-indications

Le disopyramide NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité au disopyramide ;

· infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardieven­triculaire menaçant le pronostic vital ;

· insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique ;

· bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, blocauriculoven­triculaire du 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal etmaladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage ;

· allongement de QT préexistant ;

· glaucome, myasthénie, troubles uréthroprosta­tiques, notammenthyper­trophie prostatique (liés à l'activité anticholinergique dudisopyramide).

· association avec les médicaments donnant des torsades de pointes :

o les antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine),

o les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

o le sultopride (neuroleptique),

o et autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, mizolastine, vincamine IV…

· association aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque:car­védilol, bisoprolol, métoprolol (voir rubrique 4.5).

Le disopyramide EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec :

· certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazi­ne,trifluopéra­zine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide,halo­péridol, dropéridol…),

· l'halofantrine,

· la pentamidine,

· la moxifloxacine,

· l'érythromycine (voie orale), la clarithromycine, la josamycine, (voirrubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

D'autres antiarythmiques de classe I ont été testés dans un essairandomisé multicentrique en double-aveugle (essai CAST) dans des troubles durythme ventriculaire asymptomatiques et ne menaçant pas le pronostic vital chezdes sujets ayant présenté un infarctus du myocarde de plus de 6 jours et demoins de 2 ans.

L'incidence de la mortalité et des arrêts cardiaques non mortels sous cesmédicaments a été supérieure à celle observée dans le groupe contrôlesous placebo.

Comme pour les autres antiarythmiques de classe I, il n'existe pas d'essaicontrôlé mettant en évidence un effet bénéfique du disopyramide en termesde survie ou de mort subite.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiquéen cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Effets pro-arythmiques

Le disopyramide, comme d'autres agents anti-arythmiques, peut provoquer lasurvenue d'une forme plus sévère d'arythmie, augmenter la fréquence d'unearythmie préexistante ou aggraver la sévérité des symptômes.

Une variation spontanée du trouble du rythme propre au patient peut serévéler difficile à distinguer d'une aggravation secondaire àl'administration du médicament.

L'apparition d'extrasystoles ventriculaires plus nombreuses ou polymorphesdoit faire interrompre le traitement.

Antécédents d'insuffisance cardiaque

En raison de son action inotrope négative, le disopyramide sera prescritsous stricte surveillance de la fonction cardiaque chez les malades ayant desantécédents ou des symptômes faisant craindre le développement d'uneinsuffisance cardiaque.

Modifications électrocardio­graphiques

· Le disopyramide doit être administré avec précaution chez les patientsayant des anomalies préexistantes de conduction.

· La survenue sous traitement d'un bloc auriculo-ventriculaire, d'un bloc debranche complet permanent ou d'un bloc sino-auriculaire doit faire arrêterl'usage du disopyramide. Un élargissement de QRS et/ou un allongement de QTsupérieur à 25 % des valeurs de base amènera à réduire la posologie.

En cas de modification de la posologie du disopyramide ou des traitementsassociés pouvant affecter la conduction cardiaque, les patients, notamment ceuxprésentant des anomalies de la conduction, seront étroitement surveillés parélectrocar­diogramme.

Perturbations électrolytiques

L'hypokaliémie, l'hyperkaliémie ou encore l'hypomagnésémie peuventfavoriser les effets pro-arythmiques des anti-arythmiques de classe I etdoivent donc être corrigées avant l'administration du disopyramide.

Hypoglycémie

Chez les sujets âgés ou malnutris, les diabétiques traités et en casd'insuffisance rénale, la surveillance de la glycémie s'impose du fait durisque d'hypoglycémie.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la posologie du disopyramide doit êtreréduite et le rythme d'administration modifié (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La posologie du disopyramide doit être réduite en cas d'insuffisance­hépatique (voir rubrique 4.2).

Porteurs de stimulateurs cardiaques

Prendre en compte la possibilité d'une élévation de seuil.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Certains médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques declasse Ia (hydroquinidine, quinidine) et de classe III (amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique), bépridil, cisapride,dip­hémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV…

Risque majoré de troubles ventriculaires, notamment de torsades depointes.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergiedes effets).

+ Erythromycine (voie orale), clarithromycine, josamycine

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide: hypoglycémies­sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire­graves, notamment à type de torsade de pointes.

+ Certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazi­ne,trifluopéra­zine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol,pi­mozide, dropéridol…)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Halofantrine, pentamidine, moxifloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène nonanti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalabledu QT et surveillance électrocardio­graphique monitorée.

+ Bêta-bloquants

Troubles de la contractibilité, de l'automatisme et de la conduction(sup­pression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants : diltiazem,véra­pamil, bêta-bloquants, clonidine, guanfacine, digitaliques, méfloquine,an­ticholinestéra­siques : donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine,néostig­mine, pyridostigmine, ambémonium)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Surveillance clinique et électrocardio­graphique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés),laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voiegénérale), tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser unesurveillance clinique, électrolytique et électrocardio­graphique.

+ Inducteurs enzymatiques (anticonvulsivants sauf carbamazépine :phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampicine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité del'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique).

Dans le cas de la phénytoïne : augmentation des effets anticholinergi­quesdu disopyramide par augmentation des concentrations de son métaboliteanticho­linergique.

Surveillance clinique, électrocardio­graphique et éventuellement desconcentrations plasmatiques de l'antiarythmique.

Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant letraitement par l'inducteur et après son arrêt.

+ Atropine et autres substances atropiniques (les antidépresseur­simipraminiqu­es, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoni­ensanticholiner­giques, les antispasmodiques atropiniques, les neuroleptique­satropiniques, les neuroleptiques phénothiaziniques)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétentionurinaire, constipation, sécheresse de la bouche…

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'y a pas d'étude de tératogénèse disponible chez l'animal. Iln'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effetmalformatif ou fœtotoxique du disopyramide lorsqu'il est administré pendant lagrossesse.

En conséquence, l'utilisation du disopyramide est déconseillée pendant lagrossesse.

Toutefois, la découverte d'une grossesse sous disopyramide n'en justifie pasl'interruption.

En l'absence de donnée sur le passage dans le lait maternel, l'allaitementest déconseillé pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Comme tous les antiarythmiques, le disopyramide peut entraîner l'aggravationou l'apparition de troubles du rythme ventriculaire (tachycardie ventriculaire,fi­brillation ventriculaire, torsades de pointes). Le disopyramide augmentel'inter­valle QT et peut être responsable de torsades de pointes. Ces accidentssont favorisés par une hypokaliémie et/ou l'association à d'autresantia­rythmiques et/ou une cardiopathie sévère et/ou un allongement del'espace QT.

· Des troubles de la conduction cardiaque peuvent survenir : élargissementde QRS, blocs sino auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires et/ouintraven­triculaires (voir rubrique 4.4).

· Des poussées d'insuffisance cardiaque, voire des états de choccardiogénique, ont également été décrits, en particulier chez des maladesatteints de cardiopathie sévère.

De type atropinique :

· urinaires : dysurie, rétention aiguë d'urine, notamment chez leprostatique (voir rubrique 4.3) ;

· visuels : troubles de l'accommodation, diplopie ;

· digestifs : sécheresse de la bouche, constipation ;

· troubles psychiatriques ;

· épigastralgies, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée ;

· impuissance.

Rarement : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Exceptionnellement : ictère cholestatique, céphalée, rash, urticaire,neu­tropénie.

En raison de la présence de sulfite (E220), risque de réactions allergiquesy compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage thérapeutique se traduit par des troublesélectro­cardiographiqu­es, tels que :

· allongement marqué de l'espace QT, annonciateur d'autres troubles durythme, avec à l'extrême des torsades de pointes entraînant des syncopes àrépétition, élargissement du QRS, bloc auriculo-ventriculaire de degrévariable.

Les signes cliniques d'une intoxication peuvent comporter :

· une mydriase bilatérale (évocatrice)

· une hypotension artérielle, voire choc

· un arrêt cardiaque par bloc intraventriculaire ou asystolie,

· des troubles respiratoires,

· un coma profond avec mydriase bilatérale en cas d'intoxication­massive.

A part les dérivés de la prostigmine qui peuvent être utilisés pourtraiter les effets atropiniques, il n'existe pas d'antidote spécifique dudisopyramide.

Le traitement d'une intoxication aiguë doit être mené en unité de soinsintensifs sous surveillance cardiaque permanente. Le traitement symptomatiquepeut comporter :

· lavage gastrique précoce,

· administration d'un purgatif suivi de charbon activé par voie orale ousonde gastrique,

· administration IV d'isoprénaline et/ou d'autres vasopresseurs et/oud'agents inotropes positifs,

· si nécessaire : perfusion de lactate et/ou magnésium, assistanceélectro-systolique, électroconversion, insertion d'un ballon intra-aortique,assistance respiratoire,

· une hémodialyse, une hémofiltration ou hémoperfusion avec du charbonactivé ont été utilisées pour diminuer les taux sériques dedisopyramide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIARYTHMIQUE – Classe Ia, code ATC :C01BA03: système cardiovasculaire.

Antiarythmique de la classe Ia de Vaughan Williams. Le disopyramide est uninhibiteur des canaux sodiques à effet stabilisant de membrane.

Le disopyramide est actif sur divers modèles expérimentaux d'arythmiesau­riculaires et ventriculaires, ischémiques ou non.

En électrophysiologie cellulaire, ses effets comportent :

· une diminution de la vitesse de dépolarisation et de l'amplitude dupotentiel d'action (phase 0),

· un allongement de la durée du potentiel d'action,

· une diminution de l'automaticité, de la vitesse de dépolarisation lentespontanée (phase 4),

· un allongement de la période réfractaire effective à l'étageauriculaire et ventriculaire.

En électrophysiologie clinique :

· la conduction est ralentie dans le faisceau de HIS et le réseau dePurkinje ;

· la conduction est également ralentie dans les voies de conductionacces­soire du syndrome de Wolff Parkinson-White (si les conductions antérogradeet rétrograde sont ralenties, l'effet prédomine sur la conductionrétro­grade).

Le disopyramide :

· augmente les résistances périphériques,

· modifie peu la fréquence cardiaque et la pression artérielle,

· possède un effet inotrope négatif pouvant être marqué à fortes doseset/ou en cas d'insuffisance cardiaque préexistante.

Le disopyramide :

· est un anesthésique local,

· est un atropinique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

ISORYTHM LP est une forme à libération prolongée de disopyramide,pré­sentée en microgranules enrobés d'un film au travers duquel se fait ladiffusion du principe actif.

Les paramètres pharmacocinétiques sont les suivants :

· chez le sujet sain, après prise unique, le pic de concentration estatteint à la cinquième heure, la demi-vie apparente d'élimination atteint16 heures ;

· chez le malade, après prises réitérées de ISORYMTH LP 250 mg, matinet soir, des concentrations thérapeutiques situées entre 2 et 4 mg/l sontmaintenues dans l'intervalle de 12 heures entre chaque prise. Les différencesentre les concentrations minimales et maximales sont peu élevées.

Les paramètres pharmacocinétiques sont altérés en cas d'insuffisance­rénale, chez le vieillard et chez le malade alité.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Microgranules (saccharose, amidon de maïs), polyvidone,ét­hylcellulose, tal­c.

Composition de l'enveloppe de la gélule: gélatine, anhydride sulfureux.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver à l’abri de la chaleur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ou 50 gélules sous plaquettes thermoformées (Aluminium/PVC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SOCIETE D’ETUDES ET DE RECHERCHES PHARMACEUTIQUES (S.E.R.P.)

5, RUE DU GABIAN

IMMEUBLE “LE TRITON”

98000 MONACO

MONACO

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 893 9 3 : 20 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC)

· 34009 556 716 0 2 : 50 gélules sous plaquettes thermoformées(A­luminium/PVC)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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