ITRACONAZOLE MYLAN 100 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ITRACONAZOLE VIATRIS 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Itraconazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......100 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Kératites fongiques notamment à Aspergillus.

· Dermatomycoses : Pityriasis versicolor, dermatophyties cutanées incluantles zones fortement kératinisées telles que le pied d’athlète (tinea pedis)et le tinea manus palmaire : lorsque ces infections ne peuvent être traitéeslocalement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance auxtraitements antifongiques habituels.

· L'efficacité de l'itraconazole n'a pas été déterminée dans lesonychomycoses.

· Aspergillomes inopérables symptomatiques.

· Aspergillose bronchopulmonaire et pulmonaire nécrosante, y compris chezl'immunodé­primé.

· Aspergillose invasive de l'immunodéprimé : l'expérience est encore troplimitée pour préciser la place de l'itraconazole par rapport àl'amphotéricine B, en particulier chez le neutropénique.

Quelques observations suggèrent son intérêt en relais de l'amphotéricineB sans qu'il soit possible de préciser la durée utile du traitement d'attaquepar l'amphotéricine B.

· Chromomycoses.

· Histoplasmoses.

· Paracoccidioïdo­mycoses.

· Sporotrichoses et autres mycoses rares à germes sensibles.

4.2. Posologie et mode d'administration

Mycoses superficielles

L'élimination de l'itraconazole de la peau est plus lente que celle duplasma; la réponse clinique et mycologique optimale est ainsi atteinte 2 à4 semaines après l’arrêt du traitement pour les infections cutanées.

· Kératites fongiques : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant21 jours. La durée du traitement pourra être ajustée selon la réponseclinique obtenue.

· Pityriasis versicolor : 2 gélules (200 mg) une fois par jour ou1 gélule (100 mg) 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours.

· Dermatophyties cutanées : 1 gélule (100 mg) 1 fois par jour pendant15 jours ou 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant 7 jours.

· Dermatophyties cutanées, dans les zones fortement kératinisées tellesque le pied d’athlète (tinea pedis) et le tinea manus palmaire : 1 gélule(100 mg) 1 fois par jour pendant 30 jours ou 2 gélules (200 mg) deux foispar jour pendant 7 jours.

Mycoses systémiques ou viscérales

2 à 4 gélules par jour, les plus fortes posologies sont notammentrecom­mandées chez l'immunodéprimé.

La durée du traitement doit être adaptée en fonction de la réponseclinique et mycologique. Il convient de tenir compte des recommandation­sofficielles les plus récentes concernant l'utilisation des antifongiques.

Les durées de traitement ci-dessous sont mentionnées à titreindicatif :

· Chromomycoses : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant6 mois.

· Aspergilloses : 2 gélules (200 mg) une fois par jour pendant 2 à5 mois. Augmenter la dose à 200 mg 2 fois par jour en cas de maladieinvasive ou disséminée.

· Histoplasmoses : 2 gélules (200 mg) une fois par jour ou 2 gélules(200 mg) 2 fois par jour pendant 8 mois.

· Paracoccidioïdo­mycoses : 1 gélule (100 mg) une fois par jour pendant6 mois (les données d’efficacité de itraconazole en gélule à ce dosagedans le traitement des paracoccidioïdo­mycoses chez les malades du SIDA nesont pas disponibles).

Utilisation dans la population pédiatrique

Les données cliniques disponibles chez les enfants âgés de moins de18 ans étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients quesi le bénéfice attendu l’emporte sur les risques potentiels (voirrubrique 5.2).

Utilisation chez le sujet âgé

Les données cliniques sur l’utilisation de l’itraconazole chez lespatients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez cespatients que si le bénéfice attendu l’emporte sur les risquespotentiels.

Utilisation chez l’insuffisant hépatique

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Utilisation chez l’insuffisant rénal

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les patients insuffisants rénaux sont limitées. L’exposition àl’itraconazole peut être plus faible chez certains patients atteints d’uneinsuffisance rénale. La prudence est recommandée lors de l’administration dece médicament à cette population de patients et un ajustement de la dose peutêtre envisagé (voir rubrique 4.4 et 5.2).

Les gélules doivent être absorbées sans être ouvertes, immédiatementaprès un repas, de préférence en une seule prise.

4.3. Contre-indications

· Ce médicament est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à lasubstance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· ITRACONAZOLE VIATRIS gélule ne doit pas être administré aux patientsayant une dysfonction ventriculaire démontrée tels qu’une insuffisancecar­diaque congestive (ICC) ou des antécédents d’insuffisance cardiaquecongestive sauf en cas d’infections sévères ou mettant en jeu le pronosticvital (voir rubrique 4.4.).

· ITRACONAZOLE VIATRIS gélule ne doit pas être utilisé pendant lagrossesse pour des pathologies ne mettant pas en jeu le pronostic vital (voirrubrique 4.6).

Les femmes en âge de procréer, et traitées par ITRACONAZOLE VIATRISdoivent utiliser un moyen de contraception efficace. Une contraception efficacedoit être poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêt dutraitement par ITRACONAZOLE VIATRIS.

· La co-administration d’un grand nombre de substrats du CYP3A4 estcontre-indiquée avec ITRACONAZOLE VIATRIS gélule (voir rubriques 4.4 et 4.5).Une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments, provoquéepar la co-administration avec l’itraconazole, peut augmenter ou prolonger leseffets thérapeutiques ou indésirables à un tel niveau que des situationspoten­tiellement graves peuvent survenir.

Par exemple l’augmentation de la concentration plasmatique de certains deces médicaments peut entrainer un allongement de l’intervalle QT et destachycardies ventriculaires incluant la survenue de torsades de pointes, unearythmie potentiellement létale (voir rubrique 4.5).

Ces médicaments comprennent :

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets hépatiques

De très rares cas de toxicité hépatique grave, incluant quelques casd’insuffisance hépatique aiguë d’évolution fatale ont été rapportéschez des patients traités par ITRACONAZOLE VIATRIS. La plupart de ces cas sontsurvenus chez des patients ayant une maladie hépatique pré-existante, traitéspour des mycoses systémiques, ayant des pathologies concomitantes­significatives et/ou traités par d’autres médicaments hépatotoxiques­.Quelques patients ne présentaient pas de facteurs de risque patents de maladiehépatique. Quelques cas ont été observés au cours du 1er mois de traitement,et pour certains au cours de la 1ère semaine de traitement. Il est recommandéde surveiller la fonction hépatique chez les patients traités par ITRACONAZOLEVI­ATRIS. Les patients doivent être informés qu’ils doivent avertir trèsrapidement leur médecin en cas d’apparition de signes et de symptômessuggérant une atteinte hépatique en particulier anorexie, nausées,vomis­sements, asthénie, douleurs abdominales ou urines foncées. En cas desurvenue de l’un de ces symptômes, le traitement doit être immédiatementin­terrompu et des examens de la fonction hépatique doivent êtreréalisés.

Chez les patients ayant une élévation des enzymes hépatiques ouprésentant une maladie hépatique active, ou chez qui d'autres médicaments ontdéjà entraîné une toxicité hépatique, le traitement ne doit pas êtredébuté à moins que le patient se trouve dans une situation grave ou mettanten jeu le pronostic vital pour laquelle le bénéfice attendu d’ITRACONAZOLE­VIATRIS l’emporte sur le risque d’atteinte hépatique. Si le traitement estdébuté, la fonction hépatique doit être surveillée.

Effets cardiaques

Une étude réalisée chez le volontaire sain avec l’itraconazole IV amontré une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjectionven­triculaire gauche ; se résolvant avant la perfusion suivante.

La signification clinique de cette observation, pour les formes orales, n'estpas connue.

L'itraconazole a montré un effet inotrope négatif et l’itraconazole aété associé à des cas d'insuffisance cardiaque congestive aprèsadministration par voie orale.

Dans les notifications spontanées, les insuffisances cardiaques ont étéplus fréquemment rapportées lorsque la dose journalière totaled’itraco­nazole était de 400 mg par rapport à une dose journalière totaleplus faible, ce qui suggère que le risque d’insuffisance cardiaque peut êtredose-dépendant.

ITRACONAZOLE VIATRIS ne doit être utilisé chez des patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive ou des antécédents d'insuffisance cardiaquecongestive que si le bénéfice est nettement supérieur aux risques.L'éva­luation individuelle du rapport bénéfice/risque doit prendre en comptedes facteurs tels que la sévérité de l'indication, la posologie (i.e. la dosetotale journalière) et les facteurs de risques individuels d'insuffisance­cardiaque congestive. Ces facteurs de risque comprennent des maladies cardiaquestelles que les maladies ischémiques et valvulaires, des maladies pulmonairessig­nificatives telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive,l'in­suffisance rénale et d'autres troubles œdémateux. Ces patients doiventêtre informés des signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive,ils doivent être traités avec précautions et doivent faire l'objet d'un suivides signes et symptômes de l'insuffisance cardiaque congestive au cours dutraitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent au cours du traitement,IT­RACONAZOLE VIATRIS doit être arrêté.

Les inhibiteurs calciques peuvent avoir des effets inotropes négatifs quipeuvent s'ajouter à ceux de l'itraconazole ; l'itraconazole peut inhiber lemétabolisme des inhibiteurs calciques. En conséquence, la prudence s'impose encas de co-administration d'itraconazole et d'inhibiteurs calciques en raisond’un risque augmenté d’insuffisance cardiaque congestive (voirrubrique 4.5).

Hypersensibilité croisée

Les informations relatives à une hypersensibilité croisée entrel’itraconazole et d’autres antifongiques azolés sont limitées. La prudenceest de rigueur lorsque ce médicament est prescrit à des patients ayantprésenté une hypersensibilité à d’autres azolés.

Acidité gastrique

L’absorption de l’itraconazole contenu dans ITRACONAZOLE VIATRIS géluleest diminuée lorsque l’acidité gastrique est réduite.

Chez les patients ayant une acidité gastrique réduite, liée à une maladie(par exemple, patients avec une achlorhydrie) ou à la prise concomitante demédicaments (par exemple, patients prenant des médicaments réduisantl’acidité gastrique comme les anti-H2 ou les inhibiteurs de la pompe àprotons), il est conseillé d’administrer ITRACONAZOLE VIATRIS gélule avecune boisson acide (telle que du cola classique).

Par ailleurs, avec les topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants,IT­RACONAZOLE VIATRIS gélule doit être administré 2 heures avant ou 2 heuresaprès la prise de ces médicaments.

Une vigilance particulière est requise en cas de co-administration de cesmédicaments (voir rubrique 4.5 et 5.2).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Allaitement

L’allaitement est déconseillé en cas de traitement par cemédicament.

Interaction potentielle

Les médicaments contre-indiqués, non recommandés ou recommandés avecprudence en association avec l’itraconazole sont répertoriés dans larubrique 4.3 Contre-indications et la rubrique 4.5 Interaction avec d’autresmédicaments et autres formes d’interactions.

Insuffisance rénale

L’hémodialyse ou la dialyse rétropéritonéale résulte en une extractionminimale de l’itraconazole.

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez les insuffisants rénaux sont limitées.

L’exposition à l’itraconazole peut être plus faible chez certainspatients atteints d’une insuffisance rénale. La prudence est recommandéelors de l’administration de ce médicament à cette population de patients etun ajustement de la dose peut être envisagé (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données relatives à l’utilisation de l’itraconazole par voie oralechez les patients insuffisants hépatiques sont limitées. La prudence estrecommandée lors de l’administration de ce médicament à cette population depatients. Il est préconisé de surveiller étroitement les patientsinsuf­fisants hépatiques en cas de prise d’itraconazole (voir rubrique 4.2).Lors de la décision d’initier un traitement avec d’autres médicamentsmé­tabolisés par le CYP3A4, il est recommandé de prendre en compte laprolongation de la demi-vie d’élimination de l’itraconazole observée dansun essai clinique conduit avec l’itraconazole administré à dose unique sousforme de gélules chez des patients cirrhotiques (voir rubrique 5.2).

Perte auditive

Des cas de perte auditive transitoire ou permanente ont été rapportés chezdes patients traités par de l’itraconazole. Plusieurs de ces cas comprenaientl’ad­ministration concomitante de quinidine, qui est une associationcontre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). La perte auditive se dissipegénéralement à l’arrêt du traitement, mais elle peut persister chezcertains patients.

Patients atteints du SIDA

Chez les patients atteints de SIDA ayant été traités pour une infectionfongique systémique telle qu’une sporotrichose ou une histoplasmose etprésentant un risque de récidive, le médecin traitant doit évaluer lanécessité d'un traitement d'entretien.

Sujets immunodéprimés (par exemple : patients neutropéniques, patientsinfectés par le VIH ou transplantés)

Chez certains patients immunodéprimés (par exemple, patientsneutro­péniques, atteints de SIDA ou transplantés), la biodisponibilité oraled’ITRACONAZOLE VIATRIS gélule peut être diminuée.

Les concentrations à l’état stationnaire sont généralement plus faibleschez les immunodéprimés et justifient l’utilisation de posologies élevées(400 mg/jou­r). La surveillance des concentrations plasmatiques peut être utileen début de traitement surtout s’il existe des éléments susceptibles demodifier l’absorption (prises à jeun, réaction du greffon contre l’hôte,diarrhée, mucite), et en cas de suspicion d’échec.

Sujets présentant des infections fongiques systémiques mettant directementen jeu le pronostic vital :

En raison de ses propriétés pharmacocinétiques (se reporter à la rubrique5.2), ITRACONAZOLE VIATRIS gélule ne devra pas être utilisé en traitementd’i­nitiation chez ces patients.

Neuropathie

En cas d’apparition d’une neuropathie qui pourrait être imputée à cemédicament, il convient d’interrompre le traitement.

Résistance croisée

En cas de candidoses systémiques, si des souches de Candida sont suspectéesrésis­tantes au fluconazole, on ne peut prédire leur sensibilité àl'itraconazole ; donc celle-ci devra être testée avant d’initier letraitement par l’itraconazole.

Interchangeabilité

Il n’est pas recommandé d’interchanger de l'itraconazole en gélule etde l'itraconazole en solution buvable car pour une même dose administréel’ex­position à ce médicament est supérieure avec la solution buvablequ’avec les gélules.

Mucoviscidose

Chez les patients atteints de mucoviscidose, une variabilité desconcentrations plasmatiques d’itraconazole à l’état d’équilibre avec lasolution buvable a été observée. En l’absence de réponse au traitement parITRACONAZOLE VIATRIS gélule, une alternative thérapeutique doit êtreenvisagée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’itraconazole est principalement métabolisé par le CYP3A4. D’autressubstances qui partagent cette voie métabolique, ou modifient l’activité duCYP3A4 peuvent influencer la pharmacocinétique de l’itraconazole.

L’itraconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4, un inhibiteur de laP-glycoprotéine et un inhibiteur de la protéine de résistance du cancer dusein (Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)).

L’itraconazole peut modifier la pharmacocinétique d’autres substancesqui partagent cette voie métabolique ou ces voies de transport deprotéines.

Des exemples de médicaments pouvant avoir un impact sur la concentration­plasmatique de l’itraconazole sont présentés par classe de médicament dansle Tableau 1 ci-dessous. Des exemples de médicaments dont les concentration­splasmatiques peuvent être modifiées par l’itraconazole sont présentés dansle Tableau 2 ci-dessous. En raison du nombre d’interactions, les changementspo­tentiels relatifs à la sécurité ou à l’efficacité des médicamentsassociés ne sont pas inclus. Veuillez vous référer aux informations deprescription du médicament associé pour plus d’informations.

Les interactions décrites dans ces tableaux sont classées «contre-indiqué », « non recommandé » ou « à utiliser avec précaution »avec l’itraconazole, en tenant compte de l’ampleur de l’augmentation de laconcentration et le profil de sécurité du médicament associé (voir rubriques4.3 et 4.4 pour plus d’informations). L’interaction potentielle desmédicaments listés a été évalué sur la base d’étudespharma­cocinétiques chez l’homme avec l’itraconazole et/ou d’étudespharma­cocinétiques chez l’homme avec d’autres puissants inhibiteurs duCYP3A4 (par ex., le kétoconazole) et/ou des données in vitro :

· « Contre-indiqué » : le médicament ne doit en aucun cas êtreco-administré avec l’itraconazole, et jusqu’à deux semaines aprèsl’interruption du traitement par l’itraconazole.

· « Non recommandé » : l’utilisation du médicament doit être évitéependant le traitement et jusqu’à deux semaines après l’interruption dutraitement par itraconazole, sauf si les bénéfices ne soient supérieurs auxrisques potentiellement accrus des effets indésirables. Si la co-administrationne peut être évitée, une surveillance clinique des signes ou symptômesd’effets accrus ou prolongés ou d’effets indésirables du médicamentadmi­nistré en concomitance est recommandée, et sa posologie doit êtreréduite ou interrompue si nécessaire. Le cas échéant, le dosage desconcentrations plasmatiques du médicament co-administré est recommandé.

· « Utiliser avec précaution » : une surveillance rigoureuse estrecommandée lorsque le médicament est co-administré avec l’itraconazole.Lors de la co-administration, une surveillance étroite des patients estrecommandée afin de détecter les signes ou symptômes des effets accrus ouprolongés ou les effets secondaires du médicament associé, ainsi que ladiminution de la posologie, selon ce qui est jugé nécessaire. Le caséchéant, il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques dumédicament co-administré.

Les interactions listées dans ces tableaux ont été caractérisées dansdes études réalisées avec les doses recommandées d’itraconazole­.Cependant, l’importance de l’interaction peut dépendre de la dosed’itraconazole administrée. Une interaction plus importante peut se produireà une dose supérieure ou avec un intervalle d’administration plus court.L’extra­polation des résultats à d’autres scénarios posologiques ou àd’autres médicaments doit être effectuée avec prudence.

Une fois le traitement arreté, les concentrations plasmatiquesd’i­traconazole diminuent jusqu’à une concentration presque indétectabledans un délai de 7 à 14 jours, en fonction de la dose et de la durée dutraitement. Chez les patients atteints de cirrhose du foie ou chez les sujetsrecevant des inhibiteurs du CYP3A4, la diminution des concentration­splasmatiques peut être encore plus progressive. Ceci est particulièremen­timportant lors de l’instauration d’un traitement avec des médicaments dontle métabolisme est affecté par l’itraconazole (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Exemples de médicaments pouvant avoir un impact sur laconcentration plasmatique de l’itraconazole, présentés par classe demédicament.

Tableau 2 : Exemples de médicaments dont la concentration plasmatique peutêtre impactée par l’itraconazole, présentés par classe de médicaments

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène (voir rubrique 5.3).

Il a été montré que l’itraconazole traverse le placenta dans un modèlechez le rat.

Des cas d'anomalies congénitales ont été rapportés au cours de lacommercialisation d’itraconazole, sans qu’aucun lien de cause à effet avecla prise d’itraconazole n'ait été établi. Ces cas incluaient notamment desmalformations du squelette et des altérations chromosomiques.

Les données cliniques sur l'utilisation d’ITRACONAZOLE VIATRIS pendant lagrossesse sont globalement limitées.

Par conséquent, ITRACONAZOLE VIATRIS gélule ne doit pas être utilisépendant la grossesse, sauf dans les pathologies mettant en jeu le pronosticvital, où le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le préjudicepotentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.3).

Les femmes en âge de procréer, et traitées par ITRACONAZOLE VIATRIS,gélule doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Une contraceptionef­ficace doit être poursuivie jusqu’au début des règles suivant l’arrêtdu traitement par ITRACONAZOLE VIATRIS.

En raison de l’excrétion de l’itraconazole dans le lait maternel etcompte-tenu de son profil d’effets secondaires, l’allaitement estdéconseillé en cas de traitement par ce médicament.

Les données animales chez le rat n’ont pas mis en évidence un effet del’itraconazole sur la fertilité mâle ou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude évaluant les effets sur l’aptitude à conduire ou àutiliser des machines n’a été réalisée. Lors de conduite oud’utilisation de machine, il faut prendre en compte la possibilité d’effetsindési­rables tels que vertiges, troubles visuels et perte auditive (voirsection 4.8), qui peuvent survenir dans certaines circonstances.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avecl’itraconazole en gélules dans les essais cliniques et/ou à partir desnotifications spontanées ont été les céphalées, les douleurs abdominales etles nausées. Les effets indésirables les plus sévères ont été lesréactions allergiques sévères, l’insuffisance cardiaque congestive/œdème­pulmonaire, la pancréatite, l’hépatotoxicité sévère (incluant quelquescas d’insuffisance hépatique aiguë fatale), et les réactions cutanéessévères. Se référer à la sous-rubrique « Liste tabulée des effetsindésirables » pour les fréquences et les autres effets indésirablesob­servés. Se référer à la rubrique 4.4 (Mises en garde spéciales etprécautions d’emploi) pour des informations complémentaires sur les autreseffets sévères.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés ci-dessous ont été observés lors desétudes cliniques réalisées avec les gélules d’itraconazole et/ou sontissus des notifications spontanées rapportées après la commercialisation del’itraconazole, toute formulation confondue.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés selon lessystèmes d’organe. Au sein de chaque classe, les effets sont présentésselon l’incidence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) etfréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

* Voir rubrique 4.4

Effet(s) indésirables associés à l’itraconazole dans les essaiscliniques avec l’itraconazole en solution buvable

Les données de sécurité d’emploi dans la population pédiatrique sontlimitées. L’itraconazole en gélule a été administré chez 165 patientspé­diatriques âgés de 1 à 17 ans ayant participé à 14 essais cliniques(4 essais en double aveugle contrôlés versus placebo, 9 essais en ouvert ;et 1 essai ayant une phase en ouvert suivie d’une phase en doubleaveugle).

Sur la base des données de tolérance poolées issues de ces essaiscliniques, les effets indésirables fréquemment rapportés chez les patientspédia­triques ayant reçu au moins une dose d’itraconazole en gélule ontété céphalées (3,0 %), vomissement (3,0 %), douleur abdominale (2,4 %),diarrhée (2,4 %), fonction hépatique anormale (1,2 %), hypotension (1,2 %),nausée (1,2 %) et urticaire (1,2 %). De manière générale, la nature deseffets indésirables chez les patients pédiatriques est similaire à celleobservée chez les sujets adultes, mais la fréquence est plus élevée chez lespatients pédiatriques.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes et signes

De manière générale, les effets indésirables rapportés en cas desurdosage ont été cohérents avec ceux rapportés lors de l’utilisation del’itraconazole (voir rubrique 4.8).

Traitement

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera mis en place.

L'itraconazole n'est pas éliminé par hémodialyse.

Il n'existe aucun antidote spécifique.

Il est recommandé de contacter un centre antipoison afin de connaître lesdernières recommandations pour la prise en charge d’un surdosage

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antimycosiques à usage systémique,dérivés triazolés, code ATC : J02AC02.

L’itraconazole inhibe l’enzyme fongique lanostérol14 alpha-deméthylase (CYP51), qui catalyse une étape indispensable de labiosynthèse de l’ergostérol, un constituant essentiel de la membranefongique.

Pour les agents triazolés antifongiques, incluant l’itraconazole, le ratiode l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps/concentra­tionminimale inhibitrice (ASC/CMI) est le paramètre le plus étroitement associéà l’efficacité.

L’itraconazole a démontré être actif in vitro contre les microorganismes­suivants :

Candida spp. (dont Candida albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis etCandida dubliniensis), Aspergillus spp. (dont, A. fumigatus A. flavus, A.nidulans et A. terreus), Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis,E­pidermophyton floccosum, Malassezia furfur, Malassezia globosa, Microsporumspp. Cladophialophora carrionii, Fonsecaea pedrosoi et Phialophora verrucosa,Trichop­hyton sp, Sporothrix schenckii.

Candida krusei, Candida glabrata et Candida guillermondii sont généralementles espèces de Candida les moins sensibles, avec quelques isolats ayant montréin vitro une résistance sans équivoque à l’itraconazole.

Les principaux types de champignons non inhibés par l’itraconazole sont :Zygomycetes (tels que Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidiaspp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

Les principaux mécanismes de résistance incluent l’acquisition demutations entrainant la surexpression du gène codant pour l’enzyme ciblelanosterol 14 alpha-demethylase, des mutations ponctuelles résultant en unesubstitution d’acides aminés de l’enzyme cible conduisant à une diminutionde l’affinité pour la cible et/ou une surexpression du transporteur,res­ponsables d’une augmentation de l’efflux.

Les concentrations minimales inhibitrices critiques établies par la méthodeEUCAST pour l’itraconazole sont :

Aspergillus flavus : Sensible (S) ≤ 1 mg/L, Résistant ® > 2 mg/L

Aspergillus fumigatus : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Aspergillus nidulans : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Aspergillus terreus : S ≤ 1 mg/L, R > 2 mg/L

Candida albicans : S ≤0.06 mg/L, R >0.06 mg/L

Candida parapsilosis : S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

Candida tropicalis : S ≤0.12 mg/L, R >0.12 mg/L

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le pic plasmatique des concentrations d’itraconazole est atteint 2 à5 heures après administration orale. En raison de sa pharmacocinétique nonlinéaire, l’itraconazole s’accumule dans le plasma après administration­srépétées. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sontgénéralement atteintes en approximativement 15 jours avec une valeur Cmaxd’environ 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml et 2,0 µg/ml après administration oralede 100 mg par jour, 200 mg par jour et 200 mg deux fois par jour,respecti­vement. La demi-vie d’élimination terminale de l’itraconazole variegénéralement de 16 à 28 heures après une administration unique et augmentepour atteindre 34 à 42 heures après administrations répétées. Lorsque letraitement est arrêté, les concentrations plasmatiques en itraconazoledi­minuent pour atteindre des concentrations presque indétectables en 7 à14 jours, suivant la dose et la durée du traitement. La clairance plasmatiquetotale moyenne de l’itraconazole après administration intraveineuse est de278 ml/min. La clairance de l’itraconazole diminue aux doses élevées, dufait d’une saturation de son métabolisme hépatique.

L’itraconazole est rapidement résorbé après administration orale. Le picplasmatique du produit inchangé est atteint environ 2 à 5 heures aprèsadministration par voie orale d’une la dose sous forme de gélule.

La biodisponibilité orale absolue observée de l’itraconazole administréen présence de nourriture est d’environ 55%. La biodisponibilité orale estmaximale lorsque les gélules sont avalées immédiatement après un repascomplet.

La prise à jeun diminue notablement sa biodisponibilité. Dans certainsgroupes de patients, la biodisponibilité de l’itraconazole est diminuéed’un facteur 1,5 à 2,5 (sujet HIV, neutropénique, mycose systémique àAspergillus) pouvant atteindre 3 à 5 (dialyse péritonéale, mycosesystémique à Cryptococcus). L’ensemble de ces données se traduit par unetrès forte variabilité interindividuelle du paramètre biodisponibilité.

L’absorption des gélules d’itraconazole est diminuée chez les sujetsayant une acidité gastrique réduite, comme par exemple chez ceux prenant desmédicaments connus pour supprimer la sécrétion de l’acidité gastrique (ex: Antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons) ou chezceux ayant une achlorhydrie provoquée par certaines maladies (voir rubrique4.4 et 4.5). L’absorption de l’itraconazole en cas de prise à jeun chezces patients est augmentée lorsque ITRACONAZOLE VIATRIS gélule est administréavec une boisson acide (telle que du cola classique).

L’exposition à l’itraconazole est plus faible avec les gélulesqu’avec la solution buvable lorsque la même dose est administrée (voirrubrique 4.4).

La majorité de l’itraconazole est liée aux protéines plasmatiques(99,8 %) et plus particulièrement à l’albumine (99,6 % pour le métabolitehydro­xylé). Il présente également une affinité pour les lipides. Seulement0,2 % de l’itraconazole plasmatique est libre.

Le volume de distribution est élevé (700 l) et indique une largepénétration tissulaire associée à un fort tropisme cellulaire.

Les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l’estomac,la rate et les muscles trouvées ont été deux à trois plus élevées quecelles dans le plasma. La recapture par les tissus kératineux, et plusparticulière­ment par la peau est jusqu’à 4 fois plus importante que dans leplasma.

Les concentrations dans le liquide cérébrospinal sont bien plus faibles quedans le plasma.

L’itraconazole est métabolisé de façon extensive dans le foie en denombreux métabolites. Les études in vitro ont montré que le CYP 3A4 est laprincipale enzyme impliquée dans le métabolisme de l’itraconazole.

Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole qui possède in vitroune activité antifongique comparable à celle de l’itraconazole. Les tauxplasmatiques de ce métabolite sont environ 2 fois plus élevés que ceux del’itraconazole.

L’itraconazole est éliminé principalement sous forme de métabolitesinactifs dans les urines (35 %) et dans les fécès (54 %) dans la semaineaprès l’administration d’une dose sous forme de solution buvable.L’excrétion rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif,l’hydroxy-itraconazole, représente moins de 1% de la dose intraveineuse­administrée. Sur la base d’une dose orale d’itraconazole radio marquée,l’excrétion fécale du produit inchangé varie entre 3 et 18% de la doseadministrée.

Insuffisants hépatiques

L’itraconazole est principalement métabolisé par le foie. Une étudepharmaco­cinétique a été conduite chez 6 sujets sains et 12 sujetscirrho­tiques ayant reçu une seule dose d’itraconazole (gélule de 100 mg).Une diminution statistiquement significative de la Cmax moyenne del’itraconazole (47 %) et un doublement de sa demi-vie d’élimination (37±17 heures versus 16 ± 5 heures) ont été observés chez les sujetscirrhotiques comparativement aux sujets sains. Toutefois, l’exposition globaleà l’itraconazole, calculée sur la base de l’ASC était similaire chez lespatients cirrhotiques et chez les sujets sains. Les données sur l’utilisationà long terme de l’itraconazole chez des patients cirrhotiques ne sont pasdisponibles (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants rénaux

Les données disponibles sur l’utilisation de l’itraconazole par voieorale chez des patients insuffisants rénaux sont limitées.

Une étude pharmacocinétique dans laquelle l’itraconazole a étéadministré à la dose unique de 200 mg (quatre gélules de 50 mg) a étéconduite dans trois groupes de patients ayant une insuffisance rénale (urémie: n=7 ; hémodialyse : n=7 ; et dialyse péritonéale continue ambulatoire :n=5). Chez les patients urémiques avec une clairance de la créatinine moyennede 13 ml/min x 1,73 m2, l’exposition, calculée sur la base de l’ASC,était légèrement réduite comparée à celle de la population normale. Cetteétude n’a pas montré d’effet significatif de l’hémodialyse ou de ladialyse péritonéale continue ambulatoire sur la pharmacocinétique del’itraconazole (Tmax, Cmax et ASC0–8h). Les profils des concentration­splasmatiques en fonction du temps ont montré une large variationinte­rindividuelle entre les trois groupes.

Après administration intraveineuse d’une seule dose, les demi-viesd’élimination terminale moyennes de l’itraconazole chez les patientsatteints d’une insuffisance rénale légère (définie dans l’étude par uneClCr de 50–79 ml/min), modérée (définie dans l’étude par une ClCr de20–49 ml/min), et sévère (définie dans l’étude par une ClCr <20 ml/min) étaient similaires à celles des sujets sains (intervalle de42–49 heures chez les patients insuffisants rénaux versus 48 heures chez lespatients sains). L’exposition globale à l’itraconazole, calculée sur labase de l’ASC, diminuait d’approximativement 30% et 40 % chez les patientsinsuf­fisants rénaux modérés et sévères respectivement, comparée aux sujetsavec une fonction rénale normale.

Les données sur l’utilisation à long terme de l’itraconazole chez despatients insuffisants rénaux ne sont pas disponibles La dialyse n’a pasd’effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou del’hydroxy-itraconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

Les données de pharmacocinétique relatives à l’utilisation del’itraconazole dans la population pédiatrique sont limitées et ne permettentpas de recommander de schéma posologique.

Des études cliniques de pharmacocinétique ont été conduites avec lesformulations orales (gélule et solution buvable) de l’itraconazole chez desenfants et des adolescents âgés de 5 mois à 17 ans. Les doses individuellesad­ministrées une fois ou deux fois par jour sous forme de gélule et desolution buvable variaient de 1,5 à 12,5 mg/kg/jour.

5.3. Données de sécurité préclinique

L'itraconazole a été étudié dans une batterie standard de tests desécurité non clinique.

Différentes études de toxicité aiguë avec l’itraconazole (doses allantde 20 à 320 mg/kg), conduites par voie orale chez la souris, le rat, lecobaye et le chien, ont mis en évidence des marges de sécurité importantes(allant de 3 à 16 fois la dose maximale recommandée chez l’homme enmg/m2).

L’itraconazole n’est pas un cancérigène primaire chez les rats ou lessouris, jusqu’à 20 et 80 mg/kg, respectivement.

Les études de toxicité sub-chronique, conduites par voie orale chez le ratet le chien, à des doses d’itraconazole allant de 2,5 à 160 mg/kg/jour,ont révélé plusieurs organes/tissus cibles dont notamment le cortexsurrénal, les ovaires, le foie et le système phagocytaire mononucléé. Desanomalies du métabolisme lipidique ont également été notées, se traduisantpar des cellules xanthomateuses dans divers organes.

Aux doses de 40 et 80 mg/kg/jour chez le rat (1 et 2 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme en mg/m2), les analyses histologiques ducortex surrénal ont montré un gonflement réversible avec une hypertrophiece­llulaire de la zone réticulée et fasciculée, parfois associée à unamincissement de la zone glomérulée. Au niveau hépatique, des altérationsré­versibles de type vacuolisation des hépatocytes, ont été observées auxdoses de 40 et 160 mg/kg/jour. Les modifications histologiques observées auniveau du système phagocytaire mononucléé consistent en la présence demacrophages présentant un contenu protéique accru dans divers tissusparenchy­mateux (poumons, foie, tissus lymphoïdes).

Dans une étude de toxicité par administration répétée conduite chez lechien juvénile, une baisse de la densité minérale osseuse globale a étéobservée après administration chronique de doses de 30 mg/kg/jour (6 fois ladose maximale recommandée chez l’homme en mg/m2) d'itraconazole.

De même, dans plusieurs études de toxicité chronique conduites chez lerat, à des doses d’itraconazole allant de 10 à 80 mg/kg, des anomaliesosseuses ont été observées, se caractérisant par une diminution del’activité des plaques osseuses, un amincissement du tissu osseux compact desos longs et une augmentation de la fragilité osseuse.

Cancérogénicité et mutagénicité

L’itraconazole ne s’est pas révélé génotoxique dans différentsessais in vitro et in vivo.

Une étude de 23 mois conduite chez la souris n’a pas révélé depotentiel cancérogène de l’itraconazole jusqu’à la dose de80 mg/kg/jour. Une autre étude de 24 mois conduite chez le rat n’a pasrévélé de potentiel cancérogène de l’itraconazole jusqu’à la dose de20 mg/kg/jour ; cependant à la dose la plus forte testée (80 mg/kg/jour),une augmentation de l’incidence de sarcome des tissus mous a été observéechez les rats mâles, pouvant possiblement être attribuée à des réactionsinflam­matoires, secondaires à une accumulation de cholestérol dans le tissuconjonctif.

Toxicologie de la reproduction

Chez le rat, l'itraconazole entraîne, à des doses allant de 40 à160 mg/kg/jour (0,5 à 4 fois la dose maximale recommandée chez l’homme enmg/m²), une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, del'embryotoxicité et de la tératogénicité. Chez la souris, les mêmesobservations sont faites pour des doses de 80 mg/kg/jour (2 fois la dosemaximale recommandée chez l’homme en mg/m²).

Chez le rat, des anomalies majeures du squelette ont été observées dans ladescendance ; et chez la souris, des encéphalocèles et des macroglossies.

Aucun effet tératogène n’a été mis en évidence chez le lapinjusqu’à une dose de 80 mg/kg (4 fois la dose maximale recommandée chezl’homme en mg/m2).

Fertilité

Les données animales disponibles chez le rat n’ont pas mis en évidenced’effet délétère de l'itraconazole sur la fertilité mâle ou femelle (voirrubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, hypromellose, silice colloïdale hydrate, stéarate desorbitan.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane, oxyde defer rouge.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

4, 6, 10, 15, 20, 30, 42, 60, 120, 240 ou 300 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

VIATRIS SANTE

1 RUE DE TURIN

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 308 5 3 : 4 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 309 1 4 : 6 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 311 6 4 : 10 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 312 2 5 : 15 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 313 9 3 : 20 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 377 314 5 4 : 30 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 209 5 8 : 42 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 210 3 0 : 60 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 212 6 9 : 120 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 213 2 0 : 240 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 570 214 9 8 : 300 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.

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