IXPRIM 37,5 mg/325 mg, comprimé effervescent - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

IXPRIM 37,5 mg/325 mg, comprimé effervescent

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate de tramadol.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..37,50 mg

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........325,00 mg

Pour un comprimé effervescent.

Excipients à effet notoire : chaque comprimé effervescent contient dusodium: 7,8 mmol (soit 179,4 mg) (sous forme de citrate monosodique,bi­carbonate de sodium et de saccharine sodique) et 0,4 mg de jauneorangé S.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé effervescent.

Comprimé blanchâtre à légèrement rosé, tacheté, rond, plat, à bordsbiseautés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

IXPRIM est indiqué dans le traitement symptomatique des douleurs modéréesà intenses.

L'utilisation de IXPRIM doit être limitée aux patients dont la douleurmodérée à intense nécessite un traitement par une association deparacétamol et de tramadol (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

L'utilisation d’IXPRIM doit être limitée aux patients dont la douleurmodérée à intense nécessite un traitement par une association deparacétamol et de chlorhydrate de tramadol.

La dose devra être individuellement adaptée en fonction de l’intensitéde la douleur et de la sensibilité individuelle du patient. La dose efficaceantalgique la plus faible doit généralement être choisie. Une dose totale de8 comprimés par jour (soit 300 mg de chlorhydrate de tramadol et 2600 mg deparacétamol) ne doit pas être dépassée. Les prises doivent être espacéesd’au moins 6 heures.

Adulte et adolescent (à partir de 12 ans) :

La dose initiale recommandée est de 2 comprimés effervescents d’IXPRIM(soit 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 650 mg de paracétamol). Des dosescomplémen­taires peuvent être administrées en fonction des besoins, sansdépasser 8 comprimés effervescents par jour (soit 300 mg de chlorhydrate detramadol et 2600 mg de paracétamol).

Les prises doivent être espacées d'au moins 6 heures.

IXPRIM ne doit en aucun cas être administré plus longtemps qu'il n'eststrictement nécessaire (voir rubrique 4.4.). Si la nature ou la sévérité dela maladie imposent un traitement répété ou un traitement prolongé, unesurveillance attentive et régulière doit être effectuée (avec des pausesthérape­utiques, si possible) pour vérifier si la poursuite du traitement estnécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité d’IXPRIM n'ont pas été établieschez l'enfant de moins de 12 ans. Le traitement n'est donc pas recommandé danscette population.

Sujets âgés:

Une adaptation posologique n’est habituellement pas nécessaire chez lespatients âgés de moins de 75 ans, en l’absence d’insuffisance hépatiqueou rénale cliniquement avérée. Chez les patients âgés de plus de 75 ans,l’élimi­nation du produit peut être retardée. C’est pourquoil’inter­valle posologique devra être allongé, si nécessaire, en fonction desbesoins du patient.

Insuffisance rénale/dialyse :

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants rénaux.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins dupatient.

Insuffisance hépatique:

L’élimination du tramadol est retardée chez les insuffisants hépatiques.Chez ces patients, la nécessité d’une augmentation de l’intervalle entreles prises doit être soigneusement évaluée en fonction des besoins du patient(voir rubrique 4.4). En raison de la présence de tramadol, IXPRIM ne doit pasêtre administré chez les patients présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés effervescents doivent être dissous dans un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue aux substances actives, au colorant jaune orangéS ou à l'un des excipients listés à la rubrique 6.1

· Intoxication aiguë par l'alcool, les hypnotiques, les analgésiquescen­traux, les opioïdes ou les psychotropes.

· IXPRIM ne doit pas être administré aux patients qui sont traitéssimulta­nément ou qui ont été traités dans les 2 semaines précédentes parles IMAO (voir rubrique 4.5.).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Epilepsie non contrôlée par un traitement (voir rubrique 4.4.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans. La dose maximale de8 comprimés d’IXPRIM ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter toutrisque de surdosage accidentel, les patients doivent être informés de ne pasdépasser la dose recommandée et de ne pas utiliser d'autres médicamentscon­tenant du paracétamol (y compris les médicaments disponibles sansordonnance) ou du tramadol sans avis du médecin.

IXPRIM n'est pas recommandé en cas d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine <10 ml/min).

IXPRIM ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.3.). Les risques associés à un surdosage enparacétamol sont plus élevés chez les patients présentant une atteintehépatique alcoolique non cirrhotique. En cas d'insuffisance hépatiquemodérée, il convient de discuter soigneusement d'un allongement del'intervalle posologique.

IXPRIM n'est pas recommandé en cas d'insuffisance respiratoire sévère.

Le chlorhydrate de tramadol n'est pas adapté au traitement de substitutionchez les patients présentant une dépendance aux opioïdes. En effet, bienqu'agoniste des opioïdes, le chlorhydrate de tramadol ne peut pas corriger lessymptômes de sevrage des morphiniques.

Des convulsions ont été rapportées principalement chez des patientsprédisposés traités par du chlorhydrate de tramadol et/ou traités par desmédicaments pouvant diminuer le seuil épileptogène, en particulierin­hibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antidépresseur­stricycliques, antipsychotiques, analgésiques centraux ou anesthésiques locaux.Les patients épileptiques contrôlés par un traitement ou les patientssuscep­tibles de présenter des convulsions ne devront être traités par IXPRIMqu'en cas de nécessité absolue. Des convulsions ont été rapportées chez despatients recevant du chlorhydrate de tramadol aux doses recommandées. Le risquepeut être accru lorsque les doses de chlorhydrate de tramadol dépassent ladose maximale recommandée.

L'administration concomitante de morphiniques agonistes-antagonistes(nal­buphine, buprénorphine, pentazocine) n'est pas recommandée (voirrubrique 4.5.).

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil,notamment l’apnée centrale du sommeil (ACS) et l’hypoxémie liée ausommeil. Le risque d’ACS augmente en fonction de la dose d’opioïdesutilisée. Chez les patients présentant une ACS, une diminution de la dosetotale d’opioïdes doit être envisagée.

Syndrome sérotoninergique

Le syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, aété rapporté chez des patients traités par le tramadol en association avecd’autres agents sérotoninergiques ou par le tramadol seul (voir rubriques4.5, 4.8 et 4.9). Si un traitement concomitant avec d’autres agentssérotoni­nergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseilléd’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendantl’instau­ration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergigue peuvent comprendre desmodifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomaliesneuro­musculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ouun arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité dessymptômes. Le retrait des médicaments sérotoninergiques apportegénéralement une amélioration rapide

Métabolisme par le CYP2D6

Le tramadol est métabolisé par l’intermédiaire d’une enzymehépatique, le CYP2D6. En cas de déficit ou d’absence totale de cette enzymechez le patient, l’effet analgésique attendu pourra ne pas être obtenu. Ilest estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne pourrait présenterce déficit. Toutefois, si le patient est un métaboliseur ultra-rapide, ilexiste un risque, même à dose recommandée, de manifestation d’effetsindési­rables liés à la toxicité des opiacés.

Les symptômes généraux de toxicité des opiacés incluent une confusionmentale, une somnolence, une respiration superficielle, des pupillescontrac­tées, des nausées, des vomissements, une constipation et une perted’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter lessymptômes d’une défaillance circulatoire et respiratoire pouvant engager lepronostic vital et conduire à une issue fatale dans de très rares cas.

Les prévalences estimées de métaboliseurs ultra-rapides dans différentespo­pulations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants

La littérature rapporte des cas de tramadol administré à des enfants enpostopératoire après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans lecadre du traitement de l’apnée obstructive du sommeil, ayant mené à desévénements indésirables rares mais pouvant engager le pronostic vital.L’adminis­tration de tramadol à des enfants pour le soulagement de douleursposto­pératoires doit être sujette à la plus grande prudence et doits’accompagner d’une étroite surveillance des symptômes en lien avec latoxicité des opiacés, notamment la dépression respiratoire.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

L’utilisation du tramadol n’est pas recommandée chez les enfantsprésentant une fonction respiratoire altérée, notamment en cas de déficitneuromus­culaire, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères,d’infec­tions des voies aériennes supérieures ou des poumons, depolytraumatismes ou d’interventions chirurgicales lourdes. Ces facteurs sontsusceptibles d’aggraver les symptômes de toxicité des opiacés.

Insuffisance surrénalienne

Les antalgiques opioïdes peuvent occasionnellement provoquer uneinsuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et untraitement de substitution par glucocorticoïde. Les symptômes d'insuffisance­surrénale aiguë ou chronique peuvent inclure par ex. douleur abdominalesévère, nausées et vomissements, hypotension artérielle, fatigue extrême,diminution de l’appétit et perte de poids.

Risques liés à l’utilisation concomitante de médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés

L’utilisation concomitante d’IXPRIM et de médicaments sédatifs tels queles benzodiazépines et médicaments apparentés, peut entraîner une sédation,une dépression respiratoire, un coma et la mort. En raison de ces risques, laprescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservéeaux patients pour lesquels d’autres options thérapeutiques ne sont paspossibles.

Si la décision de prescrire IXPRIM en même temps que des médicamentssédatifs est prise, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et ladurée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue designes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard,il est fortement recommandé d'informer les patients et leurs soignants afinqu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Une accoutumance et une dépendance physique et/ou psychique peuvent sedévelopper, même aux doses thérapeutiques. La nécessité clinique d’untraitement antalgique devra être réévaluée de façon régulière (voirsection 4.2). Chez les patients dépendants aux opioïdes et chez les patientsayant des antécédents d’abus ou de dépendance, le traitement devra être decourte durée et sous surveillance médicale stricte.

IXPRIM doit être utilisé avec prudence chez les patients dépendants auxopioïdes, chez les patients présentant un traumatisme crânien, chez lespatients prédisposés aux convulsions, chez les patients présentant desdysfonction­nements des voies biliaires, un état de choc, ayant une altérationde la conscience d'origine inconnue, des troubles centraux ou périphériques dela fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Un surdosage en paracétamol peut engendrer une toxicité hépatique chezcertains patients.

Des symptômes de sevrage, similaires à ceux qui surviennent lors d’unsevrage aux opioïdes pourraient survenir même aux doses thérapeutiques etpour des traitements de courte durée (voir section 4.8). Les symptômes dusevrage peuvent être évités en diminuant progressivement les doses lors del’arrêt du traitement surtout après de longues périodes d'administration.De rares cas de dépendance et d’abus ont été rapportés (voirrubrique 4.8).

Dans une étude, l'utilisation de tramadol au cours d'une anesthésiegénérale par enflurane et protoxyde d'azote a favorisé la mémoireperopé­ratoire. Dans l'attente de nouvelles données complémentaires,l'u­tilisation du tramadol pendant des anesthésies peu profondes doit êtreévitée.

Le colorant jaune orangé S (E110) peut provoquer des réactionsaller­giques.

Ce médicament contient 179,4 mg de sodium par comprimé, ce qui estéquivalent à 9,1% de la dose quotidienne maximale de sodium recommandée parl’OMS. La dose quotidienne maximale de ce médicament est équivalente à 73%de la dose quotidienne maximale de sodium recommandée par l’OMS. Ixprim37,5 mg/325 mg, comprimé effervescent est considéré comme à teneur élevéeen sodium. Cela doit être particulièrement pris considération chez lespatients suivant un régime pauvre en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs A

Par extrapolation à partir des IMAO non-sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique: diarrhée, tachycardie,hy­perhidrose, tremblements, état confusionnel, voire coma.

IMAO sélectifs B

Manifestations d'excitation centrale évoquant un syndrome sérotoninergi­que:diarrhée, tachycardie, hyperhidrose, tremblements, état confusionnel,vo­ire coma.

En cas de traitement récent par les IMAO, respecter un délai de 2 semainesavant la mise en route d'un traitement par du chlorhydrate de tramadol.

Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des analgésiquesmor­phiniques.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del'alcool.

Carbamazépine et autres inducteurs enzymatiques

Risque de diminution de l'efficacité et de la durée d'action en raison dela diminution des concentrations plasmatiques de tramadol.

Agonistes-antagonistes morphiniques (buprénorphine, nalbuphine,pen­tazocine).

Diminution de l'effet antalgique par blocage compétitif des récepteurs,avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Le tramadol peut provoquer des convulsions et augmenter le potentielépilep­togène des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS) des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IRSN) des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autresproduits abaissant le seuil épileptogène (tels que le bupropion, lamirtazapine, le tétrahydrocan­nabinol).

L’utilisation concomitante de tramadol et de produits sérotoninergi­questels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SN), les Inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseur­stricycliques et la mirtazapine peut entrainer un syndrome sérotoninergique, uneaffection potentiellement mortelle (voir rubriques 4.4 et 4.8).Autres dérivésmorphiniques (y compris médicaments antitussifs et traitements desubstitution).

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

Autres dépresseurs du système nerveux central, tels qu'autres dérivésmorphiniques (incluant les médicaments antitussifs et les traitements desubstitution), autres anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs sédatifs,anti­histaminiques sédatifs, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux,thali­domide, baclofène.

Ces médicaments peuvent majorer la dépression centrale. L'altération de lavigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation demachines.

Médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou les médicamentsap­parentés :

L’utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines ou les médicaments apparentés augmente le risque desédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d’uneffet dépresseur additif sur le système nerveux central. La dose et la duréede l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

En fonction des besoins cliniques, une évaluation du taux de prothrombinedoit être réalisée périodiquement en cas de co-administration d’IXPRIMavec des dérivés de type warfarine, des allongements de l'INR ayant étérapportés.

Dans un nombre limité d'études, l'utilisation en pré ou post-opératoirede l'anti-émétique antagoniste des récepteurs 5HT3 (ondansetron) anécessité l'augmentation des doses de chlorhydrate de tramadol chez lespatients traités pour douleurs post-opératoires.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

IXPRIM étant une association fixe de principes actifs à base dechlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas être administré pendantla grossesse.

Données concernant le paracétamol :

Les études sur les animaux sont insuffisantes pour conclure à une toxicitésur la reproduction. Un grand nombre de données sur les femmes enceintes n'ontpas mis en évidence de malformation, ou de toxicité fœtale / néonatale. Lesétudes épidémiologiques sur le développement neurologique chez les enfantsexposés au paracétamol in utero montrent des résultats non concluants.

Données concernant le tramadol :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes pour évaluer lasécurité d'emploi du chlorhydrate de tramadol chez la femme enceinte.

Administré avant ou pendant l'accouchement, le chlorhydrate de tramadol nemodifie pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induiredes modifications de la fréquence respiratoire habituellement non cliniquementsig­nificatives. Une utilisation prolongée pendant la grossesse peut entraînerdes symptômes de sevrage chez le nouveau-né après la naissance enconséquence de l’accoutumance.

IXPRIM étant une association fixe de principes actifs contenant duchlorhydrate de tramadol, ce médicament ne doit pas être utilisé pendantl'alla­itement ou l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement parIXPRIM L'arrêt de l'allaitement n'est généralement pas nécessaire après unedose unique d’IXPRIM.

Données concernant le paracétamol :

Le paracétamol est excrété dans le lait maternel mais pas en quantitéclini­quement significative.

Données concernant le tramadol :

Environ 0,1 % de la dose de tramadol administrée à la mère est excrétéedans le lait maternel. Ainsi, dans la periode post-partum immédiat, pour unedose maternelle orale quotidienne jusqu’à 400 mg, l’enfant allaitéreçoit environ 3 % de la dose maternelle ajustée au poids. Par conséquent,le tramadol ne doit donc pas être utilisé au cours de l’allaitement, oul'allaitement doit être interrompu en cas de traitement par le tramadol.L’arrêt de l’allaitement n’est généralement pas nécessaire dans le casd’une prise unique de tramadol.

Les études après-commercialisation n’ont pas mis en évidence d’effetdu tramadol sur la fertilité. Les études chez l’animal n’ont pas montréd’effet du tramadol sur la fertilité.

Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée avec l’association­tramadol et paracétamol.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le chlorhydrate de tramadol peut entraîner une somnolence ou une sensationde vertiges, qui peuvent être exacerbées par l'alcool ou d'autres dépresseursdu système nerveux central. En cas de survenue de ces symptômes, le patient nedoit pas conduire ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essaiscliniques réalisés avec l’association chlorhydrate detramadol/pa­racétamol sont des nausées, des sensations vertigineuses et unesomnolence, qui sont observés chez plus de 10 % des patients.

Les fréquences sont définies comme suit :

· Très fréquent : ≥ 1/10.

· Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10.

· Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100.

· Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000.

· Très rare : < 1/10 000.

· Fréquence indéterminée : fréquence ne pouvant être estimée à partirdes données disponibles.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentésdans un ordre de gravité décroissant.

Affections cardiaques :

· Peu fréquent : palpitations, tachycardie, arythmie.

Affections oculaires :

· Rare : vision trouble, myosis, mydriase.

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

· Peu fréquent : acouphènes.

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent: nausées,

· Fréquent : vomissements, constipation, sécheresse buccale, diarrhée,douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences,

· Peu fréquent : dysphagie, méléna.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Peu fréquent : frissons, douleurs thoraciques.

Investigations :

· Peu fréquent : augmentation des transaminases hépatiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Fréquence indéterminée : hypoglycémie.

Affections du système nerveux :

· Très fréquent : sensations vertigineuses, somnolence,

· Fréquent : céphalées, tremblements,

· Peu fréquent : contractions musculaires involontaires, paresthésie,amnésie

· Rare : ataxie, convulsions, syncope, troubles de la parole.

Affections psychiatriques :

· Fréquent : état confusionnel, modification de l’humeur, anxiété,nervosité, humeur euphorique, troubles du sommeil,

· Peu fréquent : dépression, hallucinations, cauchemars,

· Rare : délire, dépendance médicamenteuse.

Surveillance post-commercialisation :

· Très rare : abus.

Affections du rein et des voies urinaires:

· Peu fréquent : albuminurie, troubles mictionnels (dysurie et rétentionurinaire).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Peu fréquent : dyspnée.

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

· Fréquent : hyperhidrose, prurit,

· Peu fréquent : réactions cutanées (par exemple, rash, urticaire).

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypertension, bouffées de chaleur.

Bien que non observée au cours des études cliniques, la survenue d’effetsindési­rables connus pour être liés à l’administration de chlorhydrate detramadol ou de paracétamol seuls ne peut être exclue.

· Hypotension orthostatique, bradycardie, collapsus.

· Les données post-marketing du chlorhydrate de tramadol ont révélé derares modifications de l’effet de la warfarine, en particulier, une diminutiondu taux de prothrombine.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): réactions allergiques avecsymptômes respiratoires (par exemple dyspnée, bronchospasme, respirationsif­flante, oedème de Quincke) et anaphylaxie.

· Rarement (≥ 1/10000 à <1/1000): modification de l’appétit,faiblesse musculaire, et dépression respiratoire.

· Des effets indésirables psychiques peuvent survenir après administrationde chlorhydrate de tramadol, dont l’intensité et la nature varient d’unpatient à l’autre (selon la sensibilité individuelle et la durée dutraitement). Ils incluent des modifications de l’humeur (habituellement unehumeur euphorique, occasionnellement dysphorie), des modifications del’activité (habituellement une diminution de l’activité, occasionnellementun accroissement) et des modifications des capacités cognitive et sensorielle(par exemple, capacité décisionnelle, troubles comportementaux, troubles de laperception).

· Troubles du système nerveux : fréquence indéterminée : syndromeséroto­ninergique.

· L’aggravation d’un asthme a été rapportée bien qu’une relation decausalité n’ait pas été établie.

· Des symptômes de sevrage, analogues à ceux notés lors d’un sevrageaux opiacés peuvent survenir, tels que : agitation, anxiété, nervosité,insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

· D’autres symptômes de sevrage ont été rarement rapportés, incluant :attaque de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies,a­couphènes, autres troubles du SNC.

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : fréquenceindé­terminée : hoquet

· Les effets indésirables du paracétamol sont rares, toutefois unehypersensibilité incluant un rash cutané peut survenir. Des cas de dyscrasiesanguine ont été rapportés incluant une thrombocytopénie et uneagranulocytose, mais la relation de causalité avec le paracétamol n’a pasété établie dans tous les cas.

· Plusieurs rapports suggèrent que le paracétamol pourrait entraîner unehypoprothrom­binémie en cas de co-administration avec des composés de typewarfarine. Dans d’autres études, le temps de prothrombine n’a pas étémodifié.

· De très rares cas de réactions cutanées graves ont étérapportés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillafnce continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

IXPRIM est une association fixe de principes actifs. En cas de surdosage, lasymptomatologie peut inclure les signes et symptômes de toxicité duchlorhydrate de tramadol, du paracétamol ou de ces deux principes actifs.

En principe lors d’une intoxication par le chlorhydrate de tramadol, dessymptômes analogues à ceux provoqués par d’autres analgésiques à actioncentrale (opioïdes) sont attendus. Il s’agit en particulier d’un myosis, devomissements, d’un collapsus cardiovasculaire, de troubles de la conscienceallant jusqu’au coma, de convulsions et de dépression respiratoire pouvantaller jusqu’à l’arrêt respiratoire.

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les jeunes enfants. Aucours des 24 premières heures, les symptômes d’un surdosage en paracétamolse manifestent par : pâleur, nausées, vomissements, anorexie et douleursabdomi­nales. Une atteinte hépatique peut apparaître dans les 12 à 48 heuressuivant l’ingestion. Des anomalies du métabolisme glucidique et une acidosemétabolique peuvent survenir. Lors de cas de surdosage massif, l’insuffisance­hépatique peut évoluer vers une encéphalopathie, un coma et la mort. Uneinsuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut apparaîtremême en l’absence d’atteinte hépatique sévère. Des cas d’arythmiecardiaque et de pancréatite ont été rapportés.

Une atteinte hépatique peut survenir chez l’adulte après ingestion de7,5–10 g ou plus de paracétamol. Un excès de métabolites toxiques(habi­tuellement dégradés par la glutathion-oxydase lorsque que le paracétamolest utilisé à dose thérapeutique) pourrait se lier de façon irréversible autissu hépatique.

· Transfert immédiat en milieu spécialisé.

· Maintien des fonctions respiratoire et circulatoire.

· Avant de commencer le traitement, un prélèvement de sang doit êtreréalisé dès que possible après le surdosage afin de mesurer lesconcentrations plasmatiques de paracétamol et de tramadol, et de réaliser lestests hépatiques.

· Les tests hépatiques doivent être effectués au départ (du surdosage)et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, on observe une augmentationdes enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), qui se normalisent après une ou deuxsemaines.

· Pratiquer une vidange gastrique en faisant vomir le patient (patientconscient), par irritation ou par lavage gastrique.

· Le maintien des fonctions vitales en particulier le maintien de laliberté des voies aériennes et de la fonction cardiovasculaire doit être misen place; la naloxone est l’antidote en cas de dépression respiratoire; lesconvulsions doivent être traitées par du diazépam.

· Le tramadol est très faiblement éliminé par hémodialyse ou parhémofiltration. Le traitement de l’intoxication aiguë par IXPRIM parhémodialyse ou hémofitration seule n’est pas approprié à unedétoxification.

Un traitement immédiat est essentiel dans la prise en charge d’unsurdosage par le paracétamol. Même en l’absence de symptômes précocesclini­quement significatifs, les patients doivent être transférés en urgenceà l’hôpital et placés sous surveillance médicale. Un lavage gastrique doitêtre pratiqué chez tout adulte ou adolescent ayant ingéré environ 7,5 g ouplus de paracétamol dans les 4 heures précédentes ou chez un enfant ayantingéré une dose > 150 mg/kg de paracétamol dans les 4 heuresprécé­dentes. Les concentrations plasmatiques en paracétamol doivent êtremesurées plus de 4 heures après le surdosage afin d’évaluer le risque desurvenue d’atteinte hépatique (en utilisant le nomogramme du surdosage auparacétamol). L’administration de méthionine par voie orale ou deN-acétylcystéine IV (NAC), qui peut avoir un effet bénéfique jusqu’à aumoins 48 heures après le surdosage, peut s’avérer nécessaire.L’ad­ministration intraveineuse de NAC est plus efficace lorsqu’elle estdébutée dans les 8 heures suivant le surdosage. Toutefois, laN-acétylcystéine doit être administrée même si la prise en chargeintervient plus de 8 heures après le surdosage et doit être continuéependant toute la durée du traitement. Le traitement par la N-acétylcystéinedoit être immédiatement débuté lorsqu’un surdosage massif est suspecté.Des mesures permettant le maintien des fonctions vitales doivent être misesen œuvre.

Indépendamment de la quantité de paracétamol rapportée avoir étéingérée, l'antidote du paracétamol, la N-acétylcystéine, doit êtreadministré par voie orale ou intraveineuse dans les plus brefs délais, sipossible dans les 8 heures suivant l'intoxication.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : opioïdes en association avec desantalgiques non-opioïdes ; Tramadol et paracétamol, code ATC : N02A J 13

Le tramadol est un analgésique opioïde d’action centrale. Le tramadol estun agoniste pur non sélectif des récepteurs morphiniques μ, δ et κ, avecune affinité plus élevée pour les récepteurs μ. En outre, les autresmécanismes contribuant aux effets analgésiques du produit sont l’inhibitionde la recapture neuronale de noradrénaline et l’augmentation de lalibération de sérotonine. Le tramadol a un effet antitussif.

A l’inverse de la morphine, une large gamme de doses antalgiques detramadol ne présentent pas d’effet dépresseur respiratoire. La motilitégastro-intestinale n’est pas non plus modifiée.

Les effets sur le système cardiovasculaire sont généralement peumarqués.

La puissance du tramadol serait de 1/10 à 1/6 de celle de la morphine.

Le mécanisme d’action précis des propriétés antalgiques du paracétamolreste à établir; il pourrait impliquer des actions centrales etpériphériques.

IXPRIM est un antalgique de niveau II dans l’échelle de l’OMS et doitêtre considéré comme tel par le prescripteur.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le chlorhydrate de tramadol est administré sous forme racémique et lesformes [-] et [+] du tramadol et de son métabolite M1 sont détectées dans lacirculation sanguine. Bien que le tramadol soit absorbé rapidement aprèsadministra­tion, son absorption est plus lente (et sa demi-vie plus longue) quecelle du paracétamol.

Après administration orale unique d'un comprimé effervescent dechlorhydrate de tramadol/para­cétamol (37,5 mg/325 mg), les pics deconcentration plasmatique de 94,1 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et4 µg/ml (paracétamol) sont respectivement atteints après 1,1 h[(+)-tramadol/(-)-tramadol] et 0,5 h (paracétamol). Les demi-viesd'élimination moyennes t1/2 sont de 5,7 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] et de2,8 h (paracétamol).

Lors des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains aprèsadministration orale unique et répétée de IXPRIM, aucune modificationsig­nificative des paramètres cinétiques de chaque principe actif n'a étéobservée par rapport aux paramètres observés après administration de chacundes principes actifs utilisés seuls.

Le tramadol racémique est absorbé rapidement et presque entièrement aprèsadministration par voie orale. La biodisponibilité absolue moyenne d'une doseunique de 100 mg est d'environ 75 %. Après administrations répétées, labiodisponibilité augmente et atteint environ 90 %.

Après administration d’IXPRIM l'absorption orale de paracétamol estrapide et presque complète et intervient principalement dans l'intestin grêle.Les pics de concentrations plasmatiques du paracétamol sont atteints en1 heure et ne sont pas modifiés par l'administration concomitante dechlorhydrate de tramadol.

L'administration orale d’IXPRIM avec les aliments n'a pas d'effetsignificatif sur le pic des concentrations plasmatiques et le taux d'absorptiondu tramadol ou du paracétamol; ainsi, IXPRIM peut être administréindé­pendamment des repas.

Le tramadol présente une forte affinité tissulaire (Vd.β = 203 ±40 litres). La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %.

Le paracétamol semble être largement distribué aux principaux tissus àl'exception des graisses. Son volume apparent de distribution est d'environ0,9 l/kg. Une fraction relativement limitée (environ 20 %) de paracétamol selie aux protéines plasmatiques.

Le tramadol est métabolisé de façon importante après administration parvoie orale. Environ 30 % de la dose est excrété dans les urines sous formeinchangée alors que 60 % de la dose est excrété sous forme demétabolites.

Le tramadol est métabolisé par O-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP2D6) en métabolite M1, et par N-déméthylation (catalysée par l'enzymeCYP3A) en métabolite M2. Le métabolite M1 est ensuite métabolisé parN-déméthylation et conjugaison avec l'acide glucuronique. La demi-vieplasmatique d'élimination du métabolite M1 est de 7 heures. Le métabolite M1possède des propriétés antalgiques et est plus puissant que la moléculemère. Les concentrations plasmatiques en métabolite M1 sont plusieurs foisinférieures à celles du tramadol et sa contribution à l'effet clinique n'estprobablement pas modifiée lors d'administrations répétées.

Le paracétamol est essentiellement métabolisé au niveau du foie selon2 voies hépatiques majeures: la glycuroconjugaison et la sulfoconjugai­son.Cette dernière voie peut être rapidement saturée aux posologies supérieuresaux doses thérapeutiques. Une faible proportion (moins de 4%) est transforméepar le cytochrome P 450 en un métabolite actif (la N-acétyl benzoquinoneimine) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidementdétoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines aprèsconjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lorsd'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

Le tramadol et ses métabolites sont principalement éliminés par les reins.La demi-vie du paracétamol est d'environ 2 à 3 heures chez les adultes. Elleest un peu plus courte chez les enfants et un peu plus longue chez lesnouveau-nés et les patients cirrhotiques. Le paracétamol est principalemen­téliminé par formation dose-dépendante de dérivés glucuro- etsulfo-conjugués. Moins de 9 % du paracétamol est excrété inchangé dans lesurines.

En cas d'insuffisance rénale, la demi-vie des deux substances estaugmentée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle utilisant les normes actuellement acceptéespour l’évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développementn’est disponible.

Aucune étude préclinique spécifique n'a été réalisée sur l'associationfixe (chlorhydrate de tramadol et paracétamol) pour évaluer lacancérogenèse, la mutagenèse ou son éventuel effet sur la fertilité.

Aucun effet tératogène imputable au médicament n'a été observé dans ladescendance des rats traités par voie orale avec l'association chlorhydrate detramadol/pa­racétamol.

L'association chlorhydrate de tramadol/para­cétamol s'est avéréeembryotoxique et fœtotoxique chez le rat à dose materno-toxique (50/434 mg/kgtramadol/pa­racétamol), soit 8,3 fois la dose maximale thérapeutique chezl'homme. Aucun effet tératogène n'a été observé à cette dose. La toxicitéembry­onnaire et fœtale s'est traduite par une diminution du poids des fœtus etpar une augmentation des côtes surnuméraires. Des posologies plus faibles,entraînant une materno-toxicité moins sévère (10/87 et 25/217 mg/kgchlorhydrate de tramadol/para­cétamol) n'ont pas entraîné de toxicitéembry­onnaire ou fœtale.

Les résultats des tests classiques de mutagénicité n'ont pas révélé derisque génotoxique potentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les résultats des tests de cancérogenèse ne suggèrent pas de risquepotentiel du chlorhydrate de tramadol chez l'homme.

Les études réalisées chez l'animal avec le chlorhydrate de tramadolrévèlent, à doses très élevées, un effet sur l'organogenèse,l'os­sification et la mortalité néonatale, associé à une maternotoxicité. Lafertilité, les capacités de reproduction et le développement des descendantsne sont pas modifiés. Le tramadol passe la barrière placentaire. La fertilitéchez le mâle et la femelle n’a pas été modifiée.

Des études complémentaires n'ont pas mis en évidence de risquegénotoxique significatif du paracétamol à doses thérapeutiques(c'est-à-dire, non toxiques).

Chez le rat et la souris, des études long-terme n'ont pas mis en évidencede risque cancérogène significatif aux doses non hépatotoxiques duparacétamol.

A ce jour, les études animales et l'expérience chez l'homme n'ont pas misen évidence de toxicité sur les fonctions de reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Citrate monosodique anhydre, acide citrique anhydre, povidone K30,bicarbonate de sodium, macrogol 6000, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium, arôme orange (maltodextrine (maïs), amidon modifié (E1450),arômes naturels et artificiels), acésulfame potassique, saccharine sodique,jaune orangé S (E110).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Film thermosoudé : 2 ans.

Flacon : après première ouverture : 1 an.

6.4. Précautions particulières de conservation

Film thermosoudé : A conserver à une température ne dépassantpas 25°C.

Flacon: A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après première ouverture: conserver le flacon soigneusement fermé, àl'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 et 100 comprimés effervescents sousfilm thermosoudé (PET/Aluminium/PE) ou en flacon (Polypropylène) avec bouchonde sécurité enfant contenant un déshydratant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRES GRUNENTHAL

IMMEUBLE EUREKA

19, RUE ERNEST RENAN – CS 90001

92024 NANTERRE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 391 898 0 2: 2 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 391 899 7 0: 10 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 391 900 5 1: 20 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 802 2 6: 30 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 803 9 4: 40 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 804 5 5: 50 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 805 1 6: 60 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 806 8 4: 70 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 807 4 5: 80 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 808 0 6: 90 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 574 809 7 4: 100 comprimés sous films thermosoudés(PET/A­luminium/PE).

· 34009 391 910 0 3: 2 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 391 911 7 1: 10 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 391 912 3 2: 20 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 810 5 6: 30 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 811 1 7: 40 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 812 8 5: 50 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 813 4 6: 60 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 814 0 7: 70 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 815 7 5: 80 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 816 3 6: 90 comprimés en flacon (Polypropylène).

· 34009 574 818 6 5: 100 comprimés en flacon (Polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription limitée à 12 semaines.

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