IZBA 30 microgrammes/mL collyre en solution – RCP

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

IZBA 30 microgrammes/mL collyre en solution

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un mL de solution contient 30 microgrammes de travoprost.

Excipient(s) à effet notoire :

Un mL de solution contient du propylène glycol 7,5 mg et de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 (HCO-40) 2 mg (voir rubrique 4.4)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Collyre en solution (collyre).

Solution incolore et limpide.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints d’hypertonie intraoculaire ou de glaucome à angle ouvert (voir rubrique 5.1).

Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les enfants âgés de 3 à < 18 ans atteints d’hypertonie intraoculaire ou de glaucome pédiatrique (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez les adultes et les sujets âgés

La posologie est d'une goutte d’IZBA dans le cul de sac conjonctival de l’œil ou des yeux atteint(s), une fois par jour, le matin ou le soir. Il doit être administré tous les jours à la même heure.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l'œil ou les yeux atteint(s).

En cas d’utilisation de plusieurs collyres, les médicaments doivent être administrés avec au moins 5 minutes d’écart.

Si une instillation est oubliée, le traitement doit être poursuivi avec l'instillation suivante comme prévu. La posologie ne doit pas dépasser une goutte par jour dans l’œil ou les yeux atteint(s).

En cas de remplacement d’un autre médicament antiglaucomateux ophtalmique par IZBA, l’autre médicament doit être interrompu et IZBA doit être commencé le jour suivant.

Insuffisants hépatiques et rénaux

Travoprost 30 microgrammes/mL n’a pas été étudié chez les insuffisants hépatiques ou rénaux. Travoprost 40 microgrammes/mL a été étudié chez les insuffisants hépatiques modérés à sévères et chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose à la plus faible concentration de la substance active.

Population pédiatrique

IZBA peut être utilisé chez les enfants de 3 à < 18 ans à la même posologie que chez les adultes (voir rubrique 5.1).

La sécurité et l’efficacité d’IZBA chez les enfants âgés de moins de 3 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie chez l’enfant de moins de 3 ans ne peut être donnée.

Mode d’administration

Voie ophtalmique.

Pour les patients porteurs de lentilles de contact, voir la rubrique 4.4.

Le patient doit retirer le sachet protecteur juste avant la première utilisation. Pour éviter la contamination de l’embout compte-gouttes et de la solution, il faut faire attention de ne pas toucher les paupières, les surfaces voisines ou d’autres surfaces avec l’embout compte-gouttes du flacon.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Changement de couleur de l’œil

IZBA peut modifier progressivement la couleur des yeux en augmentant le nombre de mélanosomes (granules pigmentaires) dans les mélanocytes. Avant l’instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de changement permanent de la couleur de l’œil. Un traitement unilatéral peut avoir pour conséquence une hétérochromie définitive. Les effets à long terme sur les mélanocytes et leurs conséquences ne sont actuellement pas connus. La modification de couleur de l’iris évolue lentement et peut passer inaperçue pendant des mois, voire des années. Le changement de la couleur des yeux a surtout été observé chez des patients ayant l’iris bicolore, c’est-à-dire bleu-marron, gris-marron, jaune-marron et vert-marron ; cependant il a également été observé chez des patients ayant des yeux marrons. Généralement, pour l’œil concerné, la pigmentation brune entourant la pupille s’étend de façon concentrique vers la périphérie, et l’iris peut devenir, en partie ou en totalité, brun plus foncé. Après l’arrêt du traitement, aucune augmentation ultérieure de la pigmentation brune de l’iris n’a été observée.

Changements périorbitaires et palpébraux

Au cours des essais cliniques contrôlés, un assombrissement de la peau périorbitaire et/ou palpébrale associé à l’utilisation d’IZBA a été rapporté chez 0,2% des patients.

Des changements périorbitaires et palpébraux se traduisant par un approfondissement du sillon palpébral ont été observés avec les analogues de prostaglandines.

IZBA peut modifier progressivement les cils de l’œil ou des yeux traité(s). Au cours des essais cliniques ces changements, représentés par une augmentation de la longueur, de l’épaisseur, de la pigmentation et/ou du nombre de cils, ont été observés chez la moitié des patients environ. Le mécanisme de modifications des cils et ses conséquences à long terme sont actuellement inconnus.

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d’IZBA sur un œil inflammatoire, dans les glaucomes néovasculaire, congénital, à angle étroit ou à angle fermé. L’expérience est encore limitée en ce qui concerne les atteintes oculaires d’origine thyroïdienne, le glaucome à angle ouvert des patients pseudophaques et les glaucomes pigmentaire ou pseudoexfoliatif. IZBA devra donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active.

Patients aphaques

Un œdème maculaire a été signalé au cours du traitement par des analogues de la prostaglandine F2a. Il est recommandé d’utiliser IZBA avec précaution chez des patients aphaques, pseudophaques présentant une rupture de la capsule postérieure ou porteurs d’implant de chambre antérieure ou chez des patients présentant des facteurs de risques connus d’œdème maculaire cystoïde.

Iritis/uvéites

Chez les patients présentant des facteurs de risques connus aux iritis/uvéites, IZBA devra être utilisé avec précaution.

Contact cutané

Le contact cutané avec IZBA doit être évité étant donné que l’absorption transdermique a été démontrée chez le lapin.

Les prostaglandines et les analogues de prostaglandines sont des substances biologiquement actives pouvant être absorbées par la peau. Les femmes enceintes ou souhaitant le devenir devront prendre des précautions appropriées pour éviter une exposition directe au contenu du flacon. En cas de contact accidentel avec le contenu du flacon, laver immédiatement et soigneusement la zone concernée.

Lentilles de contact

Les patients doivent être informés d’enlever leurs lentilles de contact avant instillation d’IZBA et d’attendre 15 minutes après instillation avant de poser des lentilles de contact.

Excipients

IZBA contient du propylène glycol qui peut entrainer une irritation cutanée. IZBA contient de l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 qui peut entraîner des réactions cutanées.

Population pédiatrique

Aucune donnée de sécurité à long terme n’est disponible dans la population pédiatrique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception

Le travoprost ne doit pas être utilisé chez la femme en âge de procréer à moins qu’une contraception efficace ne soit mise en place (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Le travoprost a des effets pharmacologiques nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus/nouveau-né. Le travoprost ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas de données concernant l'excrétion du travoprost collyre dans le lait maternel humain. Des études réalisées chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du travoprost et de ses métabolites dans le lait maternel. L’utilisation du travoprost n’est pas recommandée pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de donnée pertinente sur les effets du travoprost sur la fertilité humaine. Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du travoprost sur la fertilité à des doses 250 fois supérieures aux doses oculaires maximales recommandées chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

IZBA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Une vision floue transitoire ou d’autres troubles visuels peuvent diminuer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. En cas de vision floue survenant lors de l’instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Au cours d’une étude clinique d’une durée de 3 mois (N = 442), impliquant IZBA en monothérapie, l’effet indésirable le plus fréquemment observé était une hyperémie de l’œil (oculaire ou conjonctivale) rapportée chez approximativement 12% des patients.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme liés au traitement avec IZBA en monothérapie et ont été classés de la façon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000 à < 1/100), rares (≥ 1/10.000 à < 1/1.000), très rares (< 1/10.000). Au sein de chaque fréquence de groupe dans le Tableau 1, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Travoprost 30 microgrammes/mL collyre en solution

Les effets indésirables suivants ont été considérés comme liés à travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution (conservé avec du chlorure de benzalkonium [BAK] ou du Polyquad) et ont été classés de la façon suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), peu fréquents (≥1/1 000, <1/100) et rares (≥1/10 000, <1/1 000), très rares (<1/10 000) ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe dans le Tableau 2, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 Travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution

Population pédiatrique

Dans une étude de phase 3 d’une durée de 3 mois et une étude pharmacocinétique d’une durée 7 jours, incluant 102 patients pédiatriques exposés à travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution, la nature et les caractéristiques des effets indésirables rapportés étaient similaires à ceux observés chez les patients adultes. Les profils de sécurité à court terme dans les différentes sous catégories pédiatriques étaient également similaires (voir rubrique 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans la population pédiatrique étaient l’hyperhémie oculaire (16,9%) et la croissance des cils (6,5%). Dans une étude similaire d’une durée de 3 mois réalisée chez des patients adultes, ces évènements sont survenus avec une incidence de 11,4% et 0%, respectivement.

Des effets indésirables supplémentaires rapportés chez les patients pédiatriques dans l'étude pédiatrique d’une durée de 3 mois (n = 77) comparé à un essai similaire chez les adultes (n = 185) incluant érythème des paupières, kératite, augmentation de la sécrétion lacrymale et photophobie, ont été rapportés comme des événements isolés avec une incidence de 1,3% versus 0,0% observée chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – Voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage local est peu probable et vraisemblablement pas associé à une toxicité. Un surdosage oculaire de travoprost peut être rincé avec de l’eau tiède. Le traitement d’une ingestion orale suspectée est symptomatique et de soutien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Ophtalmologiques-préparations antiglaucomateuses et myotiques-analogues des prostaglandines, Code ATC : S01EE04

Mécanisme d’action

Le travoprost, analogue de la prostaglandine F_2α, est un agoniste complet hautement sélectif ayant une haute affinité pour le récepteur FP aux prostaglandines et diminue la pression intraoculaire en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse par le système trabéculaire et les voies uvéosclérales. Chez l’homme, la diminution de la pression intraoculaire débute environ 2 heures après l’administration et l’effet maximal est atteint au bout de 12 heures. Après une administration unique, une baisse significative de la pression intraoculaire peut être maintenue pour des périodes excédant 24 heures.

Efficacité et sécurité cliniques

Lors d’un essai clinique, les patients avec un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire traités par IZBA dosé quotidiennement le soir, a démontré une baisse de la pression intraoculaire équivalente à travoprost 40 microgrammes/mL collyre à toutes les visites de suivi et à tous les temps de mesure (IC à 95% ± 1,0 mmHg). La réduction moyenne de la PIO de base était de 7,1 à 8,2 mmHg comme résumé dans le Tableau 3. Le pourcentage de réduction moyen de la PIO de base à chaque visite de l’étude et à chaque temps d’évaluation était de 28,4% à 30,7%

Tableau 3 Changement de la PIO de base (en mmHg) pour IZBA

* Un sujet avait une donnée manquante à 8h à la Semaine 6 ; un sujet avait une donnée manquante à 16h au Mois 3.

Un profil de sécurité amélioré a été observé pour IZBA en comparaison avec travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution commercialisé (conservé avec du chlorure de benzalkonium ou du polyquaternium-1). L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec IZBA et travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution était l’hyperémie. L’hyperémie (oculaire ou conjonctivale) a été rapportée chez 11,8% des patients (N = 442) exposés à IZBA comparé aux 14,5% observés pour les patients exposés à travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution, conservé avec du chlorure de benzalkonium.

Pharmacologie secondaire

Chez le lapin, le travoprost augmente significativement le flux sanguin à la tête du nerf optique dans les 7 jours suivant l’instillation oculaire (1,4 microgrammes, une fois par jour).

Travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution conservé avec le polyquaternium-1 a entrainé une toxicité minimale pour la surface oculaire par rapport aux collyres conservés avec du chlorure de benzalkonium, lors de l’application sur les cellules cornéennes humaines ou après administration locale oculaire chez le lapin.

Population pédiatrique

IZBA n’a pas été étudié spécifiquement au cours d’un essai clinique impliquant des sujets pédiatriques. Néanmoins, une approche par modélisation a démontré que la diminution de la PIO devrait être équivalente chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans ou plus en utilisant IZBA et TRAVATAN (travoprost 40 microgrammes/mL, collyre en solution). Les études utilisées dans le modèle étaient deux essais de relation dose-effet, une étude de Phase III avec IZBA et une étude pédiatrique avec TRAVATAN (travoprost 40 microgrammes/mL, collyre en solution).

L’efficacité de TRAVATAN (travoprost 40 microgrammes/mL, collyre en solution) chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois à moins de 18 ans a été démontrée dans une étude clinique de 12 semaines, en double aveugle, comparant le travoprost au timolol chez 152 patients diagnostiqués avec une hypertension oculaire ou un glaucome pédiatrique. Les patients ont reçu soit du travoprost 0,004% une fois par jour ou du timolol 0,5% (ou 0,25% pour les sujets de moins de 3 ans) deux fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la modification de la pression intraoculaire (PIO) de base jusqu’à la Semaine 12 de l’étude. Les réductions moyennes de la PIO dans les groupes travoprost et timolol était similaires (voir Tableau 4).

Dans les groupes d’âges de 3 à < 12 ans (n = 36) et de 12 à < 18 ans (n = 26), la réduction moyenne de la PIO à la Semaine 12 dans le groupe travoprost était similaire à celle dans le groupe timolol. La réduction de la PIO moyenne à la Semaine 12 chez le groupe de patients âgés de 2 mois à < 3 ans était de 1,8 mmHg dans le groupe travoprost et de 7,3 mmHg dans le groupe timolol. Les réductions de la PIO moyenne dans ce groupe d’âge étaient uniquement basées sur 6 patients dans le groupe timolol et sur 9 patients dans le groupe travoprost tandis qu’aucune réduction significative de la PIO moyenne n’a été observée à la Semaine 12 chez 4 patients dans le groupe travoprost versus 0 patient dans le groupe timolol. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 2 mois.

L’effet sur la PIO a été observé après la deuxième semaine de traitement et s’est maintenu de manière constante jusqu’à la Semaine 12 de l’étude pour tous les groupes d’âges.

Tableau 4 Comparaison de la modification de la PIO moyenne de base à la Semaine 12

Travoprost Timolol

N

Moyenne

(ES) N

Moyenne

(ES)

Différence

Moyenne^a (IC à 95%)

53 -6,4

(1,05)

60 -5,8

(0,96)

-0,5 (-2,1 ; 1,0)

ES = Erreur Standard ; IC = Intervalle de Confiance ;

^a La Différence Moyenne correspond à travoprost – timolol. Les estimations sont fondées sur les moyennes des moindres carrés dérivées d'un modèle statistique qui rend compte des mesures corrélées de la PIO parmi les patients dont le diagnostic de PIO primaire et de base sont dans le modèle.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le travoprost est une prodrogue de type ester. Il est absorbé à travers la cornée où l’ester d’isopropyl devient actif après hydrolyse en acide. Des études chez le lapin ont montré que des pics de concentration, dans l’humeur aqueuse, de 20 ng/g en acide libre ont été atteints une à deux heures après instillation oculaire de travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution. Les concentrations dans l’humeur aqueuse déclinent avec une demi-vie de 1,5 heures environ.

Distribution

Suite à l’administration locale oculaire de travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution chez des volontaires sains, une faible exposition systémique à la forme active (acide libre) a été démontrée. Des pics de concentrations plasmatiques de forme active (acide libre) de 25 pg/mL ou moins ont été observés entre 10 à 30 minutes après administration. Ainsi, les niveaux plasmatiques diminuent rapidement au-dessous de la valeur quantifiable de 10 pg/mL une heure après administration. En raison de la faible concentration plasmatique et de l’élimination rapide après administration locale, la demi-vie d’élimination de la forme active (acide libre) n’a pas pu être déterminée.

Biotransformation

Le métabolisme est la principale voie d’élimination du travoprost et de sa forme active (acide libre). Les mécanismes métaboliques systémiques sont équivalents à ceux de la prostaglandine F_2α endogène, qui sont caractérisés par la réduction de la double liaison 13-14, l’oxydation de la fonction 15-hydroxyle ainsi que la scission par oxydation β de la partie supérieure de la chaîne.

Elimination

Le travoprost sous forme d’acide libre et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins. Travoprost 40 microgrammes/mL collyre en solution a été étudié chez les insuffisants hépatiques modérés à sévères et chez les insuffisants rénaux modérés à sévères (clairance de la créatinine jusqu’à 14 mL/min). Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

Une étude pharmacocinétique de TRAVATAN (travoprost 40 microgrammes/mL, collyre en solution) chez les patients pédiatriques âgés de 2 mois à < 18 ans a démontré une faible exposition plasmatique de travoprost sous forme d’acide libre, avec des concentrations allant d’une valeur inférieure à la limite de dosage de 10 pg/mL à 54,5 pg/mL.

5.3 Données de sécurité préclinique

Chez le singe, lors des études de toxicité oculaire, l’administration de travoprost à une dose de 0,45 microgramme, deux fois par jour, a induit une augmentation de la fente palpébrale. Chez le singe, l’instillation de travoprost à des concentrations allant jusqu’à 0,012% dans l’œil droit, deux fois par jour pendant un an, n’a pas montré de toxicité systémique.

L’augmentation des fentes palpébrales observée chez le singe n’a pas été rapportée chez le lapin ou dans les essais cliniques conduits avec les produits contenant du travoprost et est donc considérée comme spécifique de l’espèce.

Des études de toxicité sur la reproduction du travoprost par voie systémique ont été réalisées chez le rat, la souris et le lapin. Les résultats sont liés à l’activité agoniste du récepteur FP de l’utérus et montrent une létalité embryonnaire précoce, des pertes post implantatoires, une foetotoxicité. Chez le rat femelle gravide, l’administration systémique de travoprost pendant la période d’organogenèse à des doses plus de 200 fois supérieures à la dose thérapeutique, a conduit à une augmentation de l’incidence des malformations. Après administration de ³H-travoprost chez des rats femelles gravides, une faible radioactivité a été mesurée dans le liquide amniotique et dans les tissus fœtaux. Les études de reproduction et de développement ont montré un effet abortif potentiel avec un taux élevé chez le rat et la souris (respectivement de 180 pg/mL et 30 pg/mL dans le plasma) avec une exposition 1,2 à 6 fois supérieures à l’exposition thérapeutique (jusqu’à 25 pg/mL).

Évaluation du risque environnemental

Le travoprost est considéré comme une substance persistante, bioaccumulable et toxique (PBT). Par conséquent, malgré les très petites quantités de travoprost dans les gouttes oculaires utilisées par les patients, un risque pour l’environnement ne peut être exclu.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Polyquaternium-1

Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40 (HCO-40)

Acide borique (E284)

Mannitol (E421)

Chlorure de sodium

Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique (ajustement du pH)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Jeter 4 semaines après la première ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

IZBA est conditionné dans des flacons ovales de 4 mL en polypropylène syndiotactique (sPP) avec embout de dispensation et bouchon à vis en polypropylène (PP) dans un sachet. Chaque flacon de 4 mL contient 2,5 mL de solution.

Etuis contenant 1 ou 3 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Il convient de noter que le travoprost est considéré comme une substance PBT (voir rubrique 5.3).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/905/001-002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 février 2014

Date de dernier renouvellement : 14 novembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/