JOSACINE 125 mg/5 ml, granulés pour suspension buvable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

JOSACINE 125 mg/5 ml, granulés pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Josamycinebase­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.........125 mg

(Sous forme de propionate de josamycine)

Pour 5 ml de suspension reconstituée.

Excipients à effet notoire par 5 ml de suspension buvable : saccharose(842,33 mg­), parahydroxybenzoate de méthyle (E218 ; 6,625 mg),para­hydroxybenzoa­te de propyle (E216 ; 0,875 mg), sodium (moins de 2,3 mg) etalcool benzylique (0,001 mg) (présent dans l’arôme fraise).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés pour suspension buvable.

Fins granulés blancs avec une odeur de fraise.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles sont limitées aux infections dues aux germes définis commesensibles :

· angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, en alternativeau traitement par bêta-lactamines, particulièrement lorsque celui-ci ne peutêtre utilisé.

· sinusites aiguës. Compte-tenu du profil microbiologique de cesinfections, les macrolides sont indiqués lorsqu'un traitement par unebêta-lactamine est impossible.

· surinfections des bronchites aiguës.

· exacerbations des bronchites chroniques.

· pneumopathies communautaires chez des sujets :

o sans facteurs de risque,

o sans signes de gravité clinique,

o en l'absence d'éléments cliniques évocateurs d'une étiologiepneu­mococcique.

En cas de suspicion de pneumopathie atypique, les macrolides sont indiquésquels que soient la gravité et le terrain.

· infections cutanées bénignes : impétigo, impétiginisation desdermatoses, ecthyma, dermo-hypodermite infectieuse (en particulier,é­rysipèle), érythrasma.

· infections stomatologiques.

· infections génitales non gonococciques.

· chimioprophylaxie des rechutes du RAA en cas d'allergie auxbêta-lactamines.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl'u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette présentation est réservée au nourrisson de 2 à 5 kg.

La posologie est de 50 mg/kg de poids et par jour, à répartir en deuxprises par jour.

Soit en pratique : 1 prise (25 mg/kg) le matin et 1 prise (25 mg/kg)le soir.

La dose par prise, est indiquée en fonction du poids de l'enfant sur lepiston de la seringue pour administration orale graduée en kilo. Elle se litdirectement sur les graduations de la seringue. Ainsi le poids indiquécorrespond à la dose pour une prise.

La seringue pour administration orale est graduée de 2 à 5 kg, chaquegraduation successive de 0,5 kg correspond à 12,5 mg de josamycine.

Attention, cette seringue pour administration orale ne doit pas êtreutilisée pour un autre médicament, la graduation étant spécifique à ceproduit.

Deux prises par jour sont nécessaires.

Par exemple, pour un enfant de 4 kg, la dose à administrer par prisecorrespond à la seringue pour administration orale remplie jusqu'à lagraduation 4.

Cas particuliers :

Angines : 50 mg/kg/jour à répartir en 2 prises journalières.

Soit en pratique : 1 prise (25 mg/kg) le matin et 1 prise (25 mg/kg)le soir.

La durée du traitement des angines est de 5 jours.

VOIE ORALE.

Préparation de la suspension

1) Agiter le flacon

2) Puis ajouter de l’eau jusqu’au trait

3) Agiter de nouveau et laisser reposer

4) Compléter avec de l’eau jusqu’au trait du flacon

5) Agiter de nouveau

Administration du médicament

1) Plonger la seringue graduée dans le flacon

2) Tirer sur le piston pour aspirer la suspension jusqu’au traitcorrespondant au poids de l’enfant

3) Après utilisation, rincer la seringue avec de l’eau

4) Coller le support sur le côté du flacon

5) Replacer la seringue dans son support

Attention, cette seringue pour administration orale ne doit pas êtreutilisée pour un autre médicament, la graduation étant spécifique à ceproduit.

Utiliser uniquement la seringue graduée fournie (correspondant à cedosage).

4.3. Contre-indications

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISÉ dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1,

· en association avec :

o l'ergotamine et la dihydroergotamine,

o le pimozide,

o l’ivabradine,

o la colchicine,

(voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cutanés sévères à type de nécrolyseépider­mique toxique et de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés chezcertains patients sous josamycine. En cas de survenue d'effets indésirablescutanés sévères, la josamycine doit être arrêtée et un traitement et/oudes mesures adapté(e)s doivent être instauré(e)s.

En cas d'insuffisance hépatique, l'administration de josamycine n'est pasrecommandée. Si elle est nécessaire, elle justifie alors une surveillanceré­gulière des tests hépatiques et éventuellement une réduction deposologie.

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés avec la josamycine(voir rubrique 4.8) ; il est donc important d'évoquer ce diagnostic chez lespatients présentant une diarrhée sévère pendant ou après un traitement parjosamycine. Dans cette situation, des mesures thérapeutiques adéquates doiventêtre initiées immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sontcontre-indiqués dans cette situation.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec :

· les alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide),

· l'halofantrine,

· le tacrolimus.

(voir rubrique 4.5).

L’administration de josamycine doit se faire avec prudence chez lespatients présentant une hypersensibilité connue à l’érythromycine ou àd’autres antibiotiques de la famille des macrolides.

Une résistance croisée avec d’autres antibiotiques de la famille desmacrolides peut être observée.

Des cas d’arythmie ont été rapportés chez des patients prenant desmacrolides, dont la josamycine (voir rubrique 4.8). La josamycine doit êtreadministrée avec prudence chez les patients à haut risque suivants :

· Patients ayant une cardiopathie préexistante ou concomitante, enparticulier chez les patients très jeunes (nouveau-né, nourrisson)et âgés.

· Patients ayant d’autres affections (non cardiaques) potentiellemen­tarythmogènes (par ex., troubles/détresse respiratoire(s), déséquilibreé­lectrolytique).

· Patients sous traitement concomitant potentiellement arythmogène (parex., digoxine).

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle etpeut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 ml desuspension buvable, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sanssodium ».

Ce médicament contient également de l’alcool benzylique présent dansl’arôme fraise.

Ce médicament contient 0,001 mg pour 5 ml de suspension buvable.L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

L’alcool benzylique est associé à un risque d’effets indésirablesgraves y compris des problèmes respiratoires (appelés « syndrome desuffocation ») chez les jeunes enfants. Ne pas utiliser chez le nouveau-né(jusqu’à 4 semaines) sauf en cas de nécessité uniquement.

Du fait du risque accru en raison de l’accumulation chez les jeunesenfants, ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants(moins de 3 ans) sauf en cas de nécessité uniquement.

Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas denécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintesd’in­suffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation etde toxicité (acidose métabolique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

ANTI-INFECTIEUX ET HEMOSTASE

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des antivitamines K ont étérapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieuxou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissentcomme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile defaire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenuedu déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sontdavantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, desmacrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines, quiimposent, dans ces conditions, de renforcer la surveillance de l’INR.

+ Dihydroergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition del'élimination hépatique de l’alcaloïde de l'ergot de seigle).

+ Ergotamine

Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (diminution del'élimination hépatique de l’ergotamine).

+ Pimozide

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

+ Ivabradine

Augmentation des concentrations plasmatiques de l’ivabradine et parconséquent de ses effets indésirables (inhibition de son métabolismehé­patique par la josamycine).

+ Colchicine

Augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquencespo­tentiellement fatales.

+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine,ca­bergoline, lisuride, pergolide)

Augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avecaccroissement possible de son activité ou apparition de signes desurdosage.

+ Halofantrine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades depointes.

Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peutêtre évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et de lacréatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par lajosamycine.

+ Carbamazépine

Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes desurdosage, par diminution de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et, si besoin, dosage plasmatique et réductionéventuelle de la posologie de la carbamazépine.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine et de lacréatininémie. Dosage des concentrations sanguines de la ciclosporine,con­trôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendantl'asso­ciation et après l'arrêt du macrolide.

+ Disopyramide

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide :hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythmeventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.

Surveillance clinique, biologique et électrocardio­graphiquerégu­lière.

+ Antivitamines K

Augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risque hémorragique.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del'antivitamine K pendant le traitement par le macrolide et aprèsson arrêt.

+ Sildénafil

Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risqued’hypoten­sion. Débuter le traitement par sildénafil à la dose minimale encas d’association avec la josamycine.

+ Théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)

Risque d'augmentation de la théophyllinémie, particulièrement chezl'enfant.

+ Digoxine

Augmentation de la digoxinémie par majoration de son absorption.

Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant letraitement par josamycine et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Bien que cette présentation soit réservée au nourrisson, les donnéesportant sur la grossesse et l’allaitement sont les suivantes :

Les données cliniques chez la femme enceinte sont limitées. Les étudeseffectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur lareproduction à doses élevées. Il est préférable, par mesure de précaution,d’éviter l’utilisation de la josamycine au cours de la grossesse, sauf sinécessaire.

Le passage de la plupart des macrolides dans le lait maternel est documenté,avec des concentrations dans le lait égales ou supérieures aux concentration­splasmatiques. Cependant, les quantités ingérées par le nouveau-né restentfaibles au regard des posologies pédiatriques. Le risque majeur consiste en unemodification de la flore intestinale de l’enfant. En conséquence,l’a­llaitement est possible. En cas de survenue de troubles digestifs chez lenourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaired’in­terrompre l’allaitement (ou le médicament).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

Affections cardiaques

Arythmie (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, douleurs abdominales, colitepseudomem­braneuse, stomatite (fréquence indéterminée).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption érythémateuse ou maculopapuleuse, érythème multiforme, dermatosebulleuse, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyseépi­dermique toxique).

Affections du système immunitaire

· Réactions d'hypersensibilité à type de prurit, urticaire, œdème de laface, œdème de Quincke (angiœdème), gêne respiratoire, réaction et chocanaphylactique;

· Maladie sérique.

Affections hépatobiliaires

Augmentation des transaminases et phosphatases alcalines, ictère, hépatitecholes­tatique ou hépatite cytolytique.

Affections vasculaires

Purpura, vascularite cutanée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit (fréquence indéterminée).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Un surdosage avec la josamycine peut entraîner des troublesgastro-intestinaux tels que nausées et diarrhées, et doivent être traités enconséquence.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE, codeATC : J01FA07.

Antibiotique antibactérien de la famille des macrolides.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIBACTERIENNE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches desensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de lagéographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposerd'infor­mations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour letraitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'uneorientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienneà cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France estconnue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée dans le tableauci-dessous :

La josamycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasmagondii.

La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 %de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieuhospitalier.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Prise par voie orale, la josamycine est absorbée rapidement au niveau de lapartie initiale de l'intestin grêle.

Le pic sérique est obtenu entre 1 et 4 heures après la prise orale. Laconcentration plasmatique maximale atteint 0,2 à 0,3 mg/l après absorptionde 1 g de josamycine base et 0,3 à 0,4 mg/l après absorption de 1 g depropionate de josamycine.

La pharmacocinétique de la josamycine après dose unique comme àl'équilibre, montre une grande variabilité inter et intra individuelle. Ainsi,sa Cmax peut varier dans un rapport de 1 à 7 pour le propionate et de 1 à10 pour la forme base. Le degré de variation est du même ordrepour l'AUC.

La josamycine présente une très forte affinité tissulaire qui se traduitpar une diffusion rapide vers les parenchymes notamment dans les poumons et lesvégétations adénoïdes. Les concentrations tissulaires sont élevées :après administration de 1 g de josamycine en doses multiples, les valeursmédianes atteignent 1,4 microgram­mes/gramme pour une moyenne de3,4 microgram­mes/gramme dans le parenchyme pulmonaire, et de0,7 microgram­mes/gramme pour les valeurs médianes et moyennes comparablesdans les végétations adénoïdes.

Il faut noter une pénétration de la josamycine dans la plupart des tissuset milieux biologiques tels que les sinus, la prostate, les amygdales, lessécrétions bronchiques, le pus de l'oreille, la salive, la sueur et leslarmes.

Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes(po­lynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux etalvéolaires).

Les concentrations intra-phagocytaires sont élevées chez l'homme. Cespropriétés expliquent l'activité de la josamycine sur les bactériesintra­cellulaires.

Le passage transplacentaire de la josamycine est faible. La josamycinediffuse très bien dans le lait maternel avec un rapport lait maternel/plasma de100 %. La josamycine ne diffuse pas dans le liquide céphalo-rachidien.

La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 15 %.

La biotransformation s'effectue au niveau du foie et ne concerne que 40 à50 % de la josamycine absorbée.

Les 2 principaux métabolites, qui sont des métabolites hydroxylés,con­servent la même activité bactériologique sur le plan qualitatif.

L'élimination est principalement digestive : bile et fèces pour 90 %environ.

L'élimination urinaire est très faible (< 10 %).

La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 2 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors de l’administration chez des souris et des rates gravides, uneaugmentation des morts fœtales et un retard de développement ont étérapportés à des doses élevées (3,0 g/kg/jour) chez la souris.

Dans des études chez des souris et des rates portant sur l’administrationde propionate de josamycine au cours de l’organogénèse, un ralentissement dela prise de poids et une splénomégalie ont été rapportés à des dosesélevées (2,0 g/kg/jour) chez la souris femelle gravide.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Mannitol, citrate trisodique 2H2O, hydroxypropyl­cellulose, cellulosemicro­cristalline/car­mellose (AVICEL RC), parahydroxybenzoate de méthyle(E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), arôme fraise en poudre (citratede triéthyle; alcool benzylique; propylène glycol; butyrate d'éthyle;3-hexenol; acide propionique; cinnamate de méthyle; acide acétique; maltol;vanilline; acide méthylbutyrique; caproate d'éthyle; décalactone;mal­todextrine), siméticone, sucre glace amylacé à 3%.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

Après reconstitution, la durée de conservation de la suspension est de7 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon non-ouvert : pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution,voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15 g en flacon (verre) correspondant à 60 ml de suspension reconstituéeavec une seringue pour administration o­rale.

20 g en flacon (verre) correspondant à 80 ml de suspension reconstituéeavec une seringue pour administration o­rale.

25 g en flacon (verre) correspondant à 100 ml de suspension reconstituéeavec une seringue pour administration o­rale.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ASTELLAS PHARMA

26 QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 323 062 8 2 : 15 g en flacon (verre) correspondant à 60 ml desuspension reconstituée + seringue pour administration o­rale.

· 34009 323 063 4 3 : 20 g en flacon (verre) correspondant à 80 ml desuspension reconstituée + seringue pour administration o­rale.

· 34009 323 064 0 4 : 25 g en flacon (verre) correspondant à 100 ml desuspension reconstituée + seringue pour administration o­rale.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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