JOSIR L.P. 0,4 mg, microgranules à libération prolongée en gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

JOSIR L.P. 0,4 mg, microgranules à libération prolongée en gélule.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate detamsulosine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..0, 400 mg

Quantité correspondant àtamsulosine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............0, 367 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Microgranules à libération prolongée en gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes fonctionnels de l’hypertrophie bénigne de laprostate.

4.2. Posologie et mode d'administration

Une gélule par jour, à heure fixe, de préférence à la fin d’un petitdéjeuner consistant (ou à défaut à la fin d’un autre repas).

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance­rénale.

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients avec uneinsuffisance hépatique peu sévère à modérée (cf rubrique 4.3 «contre-indications »).

Population pédiatrique

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la tamsulosine ne sont pasétablies chez les enfants de moins de 18 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans larubrique 5.1.

La gélule doit être avalée avec un verre d’eau sans être croquée nimâchée.

4.3. Contre-indications

Ce produit ne doit pas être administré dans les situations suivantes :

· antécédents d’hypotension orthostatique ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1;

· antécédents d’angioedème avec la tamsulosine ;

· insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification deCHILD-PUGH qui implique la présence simultanée et d’expression marquée,d’au moins quatre des cinq signes suivants : encéphalopathie, ascite,hyperbi­lirubinémie, hypoalbuminémie, allongement du temps de prothrombine ;elle indique un risque opératoire élevé lors du traitement chirurgical del’hypertension portale).

Ce médicament est généralement déconseillé en cas d’antécédent desyncope mictionnelle.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en gardes spéciales

Avant de débuter un traitement par JOSIR, un examen du patient devra êtreréalisé afin d’exclure d’autres causes à l’origine des mêmessymptômes que ceux de l’hypertrophie bénigne de la prostate. Un toucherrectal ainsi que, si nécessaire, un dosage de l’antigène prostatiquespé­cifique (PSA) devra être réalisé avant l’instauration du traitement et,ensuite à intervalles réguliers.

Risque d’hypotension orthostatique :

Chez certains sujets, une hypotension peut apparaître en orthostatisme. Ellepeut conduire très rarement à une syncope. En cas de symptômes prémonitoires(sen­sations vertigineuses, fatigue, sueurs), le malade devra être allongéjusqu’à leur disparition complète. Ces phénomènes, en généraltransitoires surviennent en début de traitement et n’empêchent pas sapoursuite. Le patient devra être clairement informé de leur survenue.

Angioedèmes :

Un œdème de la peau ou des muqueuses a été très rarement signalé. Dansce cas, JOSIR doit être immédiatement arrêté et le patient traité etsurveillé jusqu’à disparition de l’œdème. La prescription de tamsulosinene doit pas être reprise chez ces patients.

Syndrome de l’iris flasque per-opératoire (SIFP)

Le « Syndrome de l’iris flasque per-opératoire » (SIFP, une variante dusyndrome de pupille étroite) a été observé au cours d’intervention­schirurgicales de la cataracte et du glaucome chez certains patients traités ouprécédemment traités par le chlorhydrate de tamsulosine.

Le SIFP peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et aprèsl’opération.

Interrompre le chlorhydrate de tamsulosine, 1 à 2 semaines avant uneintervention chirurgicale de la cataracte ou du glaucome, peut être considéréutile mais le bénéfice de l'interruption du traitement n'a pas été établi.Le SIFP a également été rapporté chez des patients qui avaient interrompu latamsulosine pendant une plus longue période avant cette chirurgie.

L’initiation d’un traitement par le chlorhydrate de tamsulosine chez despatients pour lesquels une intervention chirurgicale de cataracte et de glaucomeest programmée n’est pas recommandée. Au cours de la consultationpré-opératoire, les chirurgiens et leur équipe doivent vérifier si lespatients qui vont être opérés de la cataracte ou du glaucome sont ou ontété traités par tamsulosine afin de s’assurer que des mesures appropriéesseront mises en place pour prendre en charge la survenue d’un SIFP au cours del’intervention chirurgicale.

Le chlorhydrate de tamsulosine ne doit pas être associé à des inhibiteurspu­issants du CYP3A4 chez des métaboliseurs lents avec un phénotype CYP2D6.

Il convient d’être prudent en cas d’administration de chlorhydrate detamsulosine en association avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4(voir rubrique 4.5).

Précautions d’emploi

La prudence s’impose chez les sujets traités par des médicamentsan­tihypertenseurs et notamment avec les antagonistes du calcium qui peuventprovoquer des hypotensions sévères.

Il convient de tenir compte de la potentialisation qui peut en résulter etde réduire la posologie des antihypertenseurs en conséquence.

Chez les coronariens, le traitement spécifique de l’insuffisance coronairepeut être poursuivi ; mais, en cas de réapparition ou d’aggravation d’unangor, le traitement par la tamsulosine devra être interrompu.

Chez l’insuffisant rénal chronique, l’insuffisance rénale entraîne uneaugmentation modérée des taux sanguins sans qu’une incidence accrue deseffets indésirables ait été relevée lors des études cliniques. Il ne semblepas nécessaire d’adapter la posologie de la tamsulosine chez les sujets dontla clairance de la créatinine est supérieure à 10 ml/min. En revanche, laprudence s’impose chez l’insuffisant rénal sévère (clairance créatinine< 10 ml / min) car ces patients n’ont pas été étudiés.

Chez le sujet âgé de plus de 65 ans, il convient de plus particulièremen­tprendre en compte la survenue d’une hypotension orthostatique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des études d’interactions ont été menées uniquement chez lesadultes.

Aucune interaction n’a été observée lors de l’administrati­onconcomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec de l’aténolol, del’énalapril ou de la théophylline.

La prise concomitante de cimétidine augmente les concentrations plasmatiquesde tamsulosine, la prise de furosémide diminue cette concentration, cependantles concentrations restent dans la fenêtre posologique, aucune adaptationn’est nécessaire.

Lors des tests in vitro, ni le diazépam, ou le propranolol, letrichlormét­hiazide, le chlormadinone, l’amitriptyline, le diclofénac, leglibenclamide, la simvastatine ou la warfarine, ne modifient la fraction librede tamsulosine dans le plasma humain. De même, la tamsulosine ne modifie pas lafraction libre du diazépam, du propranolol, du trichlorméthiazide et de lachlormadinone.

Cependant le diclofénac et la warfarine peuvent augmenter l’éliminationde la tamsulosine.

L’administration concomitante de chlorhydrate de tamsulosine avec desinhibiteurs forts du CYP3A4 peut conduire à une augmentation de l’expositionau chlorhydrate de tamsulosine. L’administration concomitante avec lekétoconazole (connu comme un inhibiteur puissant du CYP3A4) a entrainé uneaugmentation de l’ASC et de la Cmax du chlorhydrate de tamsulosine d’unfacteur 2,8 et 2,2 respectivement. Le chlorhydrate de tamsulosine ne doit pasêtre administré de façon concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4chez les patients métaboliseurs lents avec un phénotype CYP2D6.

Le chlorhydrate de tamsulosine doit être utilisé avec précaution enassociation avec des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4.

L’administration concomitante du chlorhydrate de tamsulosine avec laparoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6 a entrainé une augmentation de laCmax et de l’ASC du chlorhydrate de tamsulosine d’un facteur 1,3 et1,6 res­pectivement, mais ces augmentations ne sont pas considérées commeétant cliniquement significatives.

L’administration concomitante avec d’autres alpha1-bloquants peutentrainer des effets hypotenseurs.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

JOSIR L.P. n’est pas indiqué chez la femme.

L’innocuité du chlorhydrate de tamsulosine au cours de la grossesse et lepassage du chlorhydrate de tamsulosine dans le lait maternel ne sont pasconnus.

Des troubles de l’éjaculation ont été observés dans des étudescliniques à court terme et à long terme avec la tamsulosine.

Des troubles de l’éjaculation, une éjaculation rétrograde et unediminution ou une absence d’éjaculat ont été rapportés aprèscommerci­alisation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Une prudence particulière devra être observée par les conducteursd’au­tomobiles et les utilisateurs de machines en raison du risqued’hypotension orthostatique, surtout en début de traitement par latamsulosine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par fréquence comme suit : Trèsfréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000,<1/100) ; rare (≥1/10000, <1/1000) ; très rare (<1/10000) ; nondéterminé (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Les effets indésirables observés sont repris dans le tableau suivant :

*Observés après commercialisation

Expérience après commercialisation :

Au cours d’interventions chirurgicales de la cataracte ou du glaucome, descas de pupille étroite, connue sous le nom de syndrome de l’iris flasqueperopé­ratoire (SIFP), ont été associés à la tamsulosine (voir également larubrique 4.4).

En plus des événements indésirables mentionnés ci-dessus, unefibrillation auriculaire, une arythmie, une tachycardie et une dyspnée ontété rapportées lors de l'utilisation de la tamsulosine. Ces évènementsétant rapportés de façon spontanée après la commercialisation au niveaumondial, leur fréquence et le rôle de la tamsulosine dans leur survenue nepeuvent être déterminés.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Un surdosage pourrait donner lieu à une hypotension systémique.

Dans ce cas, mettre le patient en position déclive afin de restaurer lapression artérielle et normaliser le rythme cardiaque et, éventuellemen­t,mettre en place une surveillance des paramètres cardio-vasculaires et rénauxavec restauration de la volémie et utilisation de sympathomimétiques.

En cas de surdosage, la résorption digestive du médicament peut êtrediminuée par des vomissements provoqués, un lavage gastrique, l’utilisationde charbon activé et par un laxatif osmotique tel que le sulfate de sodium.

Il semble inutile, par contre, de procéder à la mise sous dialyse, comptetenu de la liaison pratiquement totale de la tamsulosine aux protéinesplas­matiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Alpha-bloquants / Médicaments utilisésdans l’hypertrophie bénigne de la prostate, code ATC : G04CA02 (G : Systèmegénito-urinaire et hormones sexuelles).

La tamsulosine est un antagoniste des récepteurs alpha1-adrénergiquespost-synaptiques sélectif des sous-types de récepteurs alpha1A et alpha1D .Cespropriétés se traduisent par une relaxation du muscle lisse de la prostate etde l’urètre.

La tamsulosine augmente le débit urinaire et améliore les syndromesobstruc­tifs par la relaxation exercée sur les muscles lisses prostatiques eturétraux.

Les effets de JOSIR LP sur l’obstruction et la miction sont maintenus lorsdu traitement à long terme.

Les alpha1-bloquants peuvent entraîner une diminution de la pressionartérielle par un mécanisme de diminution des résistances vasculairespé­riphériques. Au cours des essais cliniques avec la tamsulosine, il n’a pasété rapporté de diminution de la pression artérielle cliniquementsig­nificative.

Une étude en double aveugle, randomisée, de recherche de doses etcontrôlée par placebo, a été réalisée chez des enfants porteurs d’unevessie neurologique. Un total de 161 enfants (âgés de 2 à 16 ans) a étérandomisé et traité soit par l’une des 3 posologies de tamsulosine (faible[0,001 à 0,002 mg/kg], moyenne [0,002 à 0,004 mg/kg], et forte [0,004 à0,008 m­g/kg]), soit par un placebo. Le critère principal était le nombre depatients qui ont eu une diminution de leur « pression détrusorienne de fuite» (PDF) à une valeur <40 cm d’eau, lors de deux évaluations effectuéesle même jour. Les critères secondaires étaient : la valeur et le pourcentagede la variation de la pression détrusorienne de fuite par rapport au début dutraitement, l’amélioration ou la stabilisation de l’hydronéphrose et del’hydro-uretère, la variation du volume urinaire mesuré par cathétérismeet le nombre de fois où les protections étaient humides au moment descathétérismes, comme rapporté par le calendrier colligeant lescathétérismes. Aucune différence statistiquement significative n’a ététrouvée entre le groupe placebo et l’un des 3 groupes de posologie detamsulosine, que ce soit pour le critère principal ou pour les critèressecon­daires. Aucune réponse n’a été observée quelle que soit la posologieutilisée (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les microgranules contenues dans la gélule de chlorhydrate de tamsulosinelibèrent le principe actif de façon progressive et programmée.

Cette propriété permet de maintenir à l’équilibre des taux plasmatiquesef­ficaces pendant tout le nycthémère, autorisant ainsi la prise unique d’unegélule par 24 heures.

Le chlorhydrate de tamsulosine est rapidement et totalement absorbé (99%) auniveau du tractus intestinal.

La biodisponibilité du chlorhydrate de tamsulosine est diminuée au momentdes repas mais peut être rendue uniforme par la prise régulière à la fin dupetit déjeuner.

La pharmacocinétique des microgranules de chlorhydrate de tamsulosine estlinéaire.

Après administration d’une dose unique au moment d’un repas standard, lepic plasmatique (C max) est atteint 6 heures après la prise.

Après administrations réitérées, l’état d’équilibre plasmatique estatteint au 5ème jour et la concentration maximale est environ supérieure de2/3 à la concentration maximale initiale.

Il existe une importante variation interindividuelle des concentration­splasmatiques atteintes, que ce soit après prise unique ou prises répétées ;les taux sanguins sont généralement inférieurs à 20 ng/ml, ils peuventcependant parfois dépasser 30 ng/ml.

Chez l’homme, le chlorhydrate de tamsulosine est presque totalement liéaux protéines plasmatiques et a donc un faible volume de distribution (environ0,2 L/kg).

L’effet de premier passage du chlorhydrate de tamsulosine est faible ; lamolécule est en grande quantité présente dans le plasma sous forme inchangéeet est métabolisée lentement au niveau du foie.

Chez le rat, pratiquement aucune induction des enzymes hépatiquesmicro­somales liée à la tamsulosine n’a été observée.

Les résultats in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2D6 sont impliquésdans le métabolisme du chlorhydrate de tamsulosine, avec l’intervention­possible mineure d'autres isoenzymes CYP. L'inhibition des enzymes CYP3A4 etCYP2D6 responsables du métabolisme des médicaments pourrait entraîner uneaugmentation de l'exposition au chlorhydrate de tamsulosine (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Aucun des métabolites obtenus n’est plus actif ou plus toxique que lamolécule initiale.

Le chlorhydrate de tamsulosine et ses métabolites sont principalemen­téliminés dans les urines.

Environ 9% de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée.

Chez les patients, après prise unique d’une gélule de tamsulosine aumoment d’un repas, d’une part, et à l’état d’équilibre plasmatique,d’autre part, la demi-vie d’élimination est respectivement d’environ10 et 13 heures.

La demi-vie terminale, après prise unique d’une gélule de tamsulosine,est en moyenne de 22 heures.

Chez le sujet âgé, l’insuffisant rénal (clairance de la créatinine >10 ml/min.) et l’insuffisant hépatique (classe A et B de CHILD-PUGH), ilexiste une augmentation modérée des taux sanguins de chlorhydrate detamsulosine qui ne justifie pas d’adaptation de la posologie. Cependant, laprudence s’impose chez ce type de patients (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les essais de toxicité aiguë permettent d’évaluer une DL 50 per osd’environ 700 mg/kg chez le rat et 1100 mg/kg chez la souris.

Les principaux risques d’intoxication sont de natureneurové­gétative :

· les doses sans effet toxique chez le rat sont de :

o 70 mg/kg/jour pour 3 mois de traitement,

o 5 mg/kg/jour pour 12 mois de traitement,

· les systèmes et organes cibles sont de 3 ordres :

o effets proprement pharmacologiques,

o effets sur la sphère génitale,

o effets fonctionnels hépatiques,

· les essais de génotoxicité se sont révélés négatifs,

· les fonctions de reproduction ne sont pas altérées,

· les études de cancérogenèse montrent une hyperplasie des glandesmammaires en rapport avec l’hyperprolac­tinémie provoquée par lechlorhydrate de tamsulosine chez le rat.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, copolymère d’acide méthacrylique (Type CEUDRAGIT L30D-55), polysorbate 80, laurylsulfate de sodium, triacétine,stéarate de calcium, talc, encre noire d’impression.

Composition de l’enveloppe de la gélule : gélatine, indigotine (E132),dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 gélules sous plaquettes (PVC/ PVDC – aluminium)

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BOEHRINGER INGELHEIM FRANCE

100–104 AVENUE DE FRANCE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 339 982 4 0 : 30 gélules sous plaquettes (PVC/PVDC –aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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