KENZEN 16 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KENZEN 16 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Candésartanci­lexetil......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........16,00 mg

Pour un comprimé sécable

Excipient à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Les comprimés de KENZEN 16 mg sont ronds, roses clairs, avec une faceconvexe et une face plate, gravé « 16 » sur la face convexe et présententune barre de cassure sur la face plate.

Le comprimé peut être divisé en dose égale.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

KENZEN est indiqué dans :

· Le traitement de l'hypertension artérielle essentielle chezl’adulte.

· Le traitement de l’hypertension chez les enfants et les adolescentsâgés de 6 à 18 ans.

· Le traitement chez l’adulte de l'insuffisance cardiaque avec dysfonctionsys­tolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≤40%) en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou encas d’intolérance aux antagonistes de l’aldostérone, comme traitementaddi­tionnel à un traitement par IEC chez des patients symptomatiques, malgrél’utilisation d’une thérapie optimale, (voir rubriques 4.2, 4.4,4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale et d’entretien habituelle recommandée de KENZEN est de8 mg par jour en une prise. L'effet antihypertenseur est en grande partieatteint dans les 4 semaines. Chez certains patients pour lesquels la pressionartérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentéejusqu'à 16 mg une fois par jour et jusqu'à un maximum de 32 mg une fois parjour. Le traitement doit être ajusté en fonction de la réponsetension­nelle.

KENZEN peut également être administré en association avec d'autresmédicaments antihypertense­urs(voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). L'ajoutd'hydrochlo­rothiazide a montré un effet antihypertenseur additif avecdifférentes doses de KENZEN.

Patient âgé

Aucun ajustement initial posologique n'est nécessaire chez lespatients âgés.

Patient présentant une déplétion du volume intravasculaire

Une dose initiale de 4 mg peut être envisagée chez les patients à risqued'hypoten­sion, tels que les patients susceptibles de présenter une déplétionvolémique (voir rubrique 4.4).

Patient insuffisant rénal

La dose initiale est de 4 mg chez les insuffisants rénaux, y compris chezles patients hémodialysés. La dose doit être ajustée en fonction de laréponse. L'expérience est limitée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale très sévère ou terminale (clairance de la créatinine< 15 ml/min) (voir rubrique 4.4).

Patient insuffisant hépatique

Une dose initiale de 4 mg une fois par jour est recommandée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. La dosepeut être ajustée en fonction de la réponse. KENZEN est contre-indiqué chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère et/ou unecholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Patient noir

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les patients non noirs. En conséquence,l’au­gmentation des doses de KENZEN et le recours à un traitement associépeuvent être plus fréquemment nécessaires pour contrôler la pressionartérielle des patients noirs par rapport aux patients non noirs (voirrubrique 5.1).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans :

La dose initiale recommandée est de 4 mg une fois par jour.

· Pour les patients de moins de 50 kg : chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentéejusqu’à un maximum de 8 mg une fois par jour.

· Pour les patients de 50 kg et plus: chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas correctement contrôlée, la dose peut être augmentéejusqu’à 8 mg une fois par jour, puis 16 mg une fois par jour si besoin(voir rubrique 5.1).

Les doses de plus de 32 mg n’ont pas été étudiées chez les patientspédia­triques.

L'effet antihypertenseur est majoritairement atteint dans les 4 semaines

Pour les enfants avec une possible déplétion du volume intravasculaire (parexemple, patients traités par des diurétiques, en particuliers ceuxprésentant une insuffisance rénale), le traitement par KENZEN doit êtreinitié sous surveillance médicale renforcée, à une dose de départ plusfaible que la dose initiale recommandée (voir rubrique 4.4).

KENZEN n’a pas été étudié chez les enfants ayant un débit defiltration glomérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73m² (voirrubrique 4.4).

Population pédiatrique noire

L'effet antihypertenseur du candésartan est moins important chez lespatients noirs que chez les patients non noirs (voir rubrique 5.1).

Enfants âgés de 1 à 6 ans

La tolérance et l’efficacité chez les enfants âgés de 1 an à 6 ansn’ont pas étés établies. Les données disponibles actuelles sont décritesdans la rubrique 5.1, mais aucune recommandation de posologie ne peutêtre faite.

KENZEN est contre-indiqué chez les patients âgés de moins d’1 an (voirrubrique 4.3).

La dose initiale habituellement recommandée est de 4 mg par jour en uneprise. La posologie sera augmentée jusqu'à la dose cible de 32 mg une foispar jour (posologie maximale) ou jusqu’à la plus forte dose tolérée endoublant la dose à intervalles d'au moins 2 semaines (voir rubrique 4.4).L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit toujours inclure desévaluations de la fonction rénale dont le suivi des taux sériques decréatinine et de potassium. KENZEN peut être administré en association àd’autres traitements de l'insuffisance cardiaque, notamment les inhibiteurs del'enzyme de conversion (IEC), les bêta-bloquants, les diurétiques, lesdigitaliques, ou avec une association de ces médicaments. Chez des patientsatteints d’une insuffisance cardiaque symptomatique malgré un traitementcon­ventionnel optimal pour l’insuffisance cardiaque et présentant uneintolérance aux antagonistes de l’aldostérone, KENZEN peut être administréen même temps qu’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).L’association d’un IEC, d’un diurétique hyperkaliémiant (par exemple laspironolactone) et de KENZEN n’est pas recommandée et ne doit êtreenvisagée qu'après une évaluation attentive des bénéfices et risqueséventuels (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Populations particulières

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patientsâgés ou les patients présentant une déplétion du volume intravasculaire,une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère àmodérée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de KENZEN chez les enfants âgés de moins de18 ans n'ont pas été évaluées pour le traitement de l’insuffisance­cardiaque. Aucune donnée n’est disponible.

Administration orale.

KENZEN doit être administré en une seule prise par jour pendant ou endehors des repas.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance hépatique sévère et/ou cholestase.

· Enfants âgés de moins d’1 an (voir rubrique 5.3).

· L’association de KENZEN à des médicaments contenant de l’aliskirenest contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou uneinsuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etde altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’associationd’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Insuffisance rénale

Chez les patients traités par KENZEN, comme avec les autres médicamentsinhibant le système rénine-angiotensine-aldostérone, une altération de lafonction rénale peut survenir chez les patients présentant des facteurs derisque.

Quand KENZEN est utilisé chez les patients hypertendus présentant uneinsuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques depotassium et de créatinine est recommandée. L’expérience est limitée chezles patients présentant une insuffisance rénale très sévère ou terminale(clairance de la créatinine < 15 ml/min). Chez ces patients, la dose deKENZEN doit être ajustée en procédant à une surveillance étroite de lapression artérielle.

L'évaluation des patients insuffisants cardiaques doit inclure desévaluations périodiques de la fonction rénale, en particulier chez lespatients âgés de 75 ans et plus, ainsi que chez les patients dont la fonctionrénale est altérée. Lors de l’augmentation de la dose de KENZEN, il estrecommandé de surveiller les taux sériques de potassium et de créatinine. Lesessais cliniques réalisés dans l'insuffisance cardiaque n'incluaient aucunpatient avec une créatinine sérique > 265 µmol/l (> 3 mg/dl).

Utilisation dans la population pédiatrique, incluant les patients avec uneinsuffisan­ce rénale

KENZEN n’a pas été étudié chez les enfants ayant un taux de filtrationglo­mérulaire inférieur à 30 ml/min/1,73m² (voir rubrique 4.2).

Traitement associé à un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) dansl'insuffisance cardiaque

Le risque d'effets indésirables, en particulier d’hypotension,d’hy­perkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y comprisl’insuf­fisance rénale aïgue), peut augmenter quand KENZEN est utilisé enassociation avec un IEC (voir rubrique 4.8). La triple association d'un IEC,d’un antagoniste de l’aldostérone et du candésartan n'est pasrecommandée. L’utilisation de ces associations doit être faite sous lecontrôle d’un spécialiste et il faut surveiller régulièrement la fonctionrénale, l’ionogramme sanguin et la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

Hémodialyse

Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièremen­tsensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et del'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, lesdoses de KENZEN doivent être ajustées progressivement avec une surveillanceétroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.

Sténose des artères rénales

Les médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, y compris les antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARAII), peuvent accroître l'urée sanguine et la créatininesérique chez les patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience concernant l'administration de KENZEN chez lespatients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hypotension artérielle

Pendant un traitement par KENZEN, une hypotension peut survenir chez lespatients insuffisants cardiaques. Une hypotension peut également survenir chezles patients hypertendus présentant une déplétion du volume intravasculaire,par exemple ceux recevant des diurétiques à fortes doses. L'initiation dutraitement doit se faire avec prudence et en s'efforçant de corrigerl'hypo­volémie.

Pour les enfants avec une possible déplétion du volume intravasculaire (parexemple, patients traités par des diurétiques, en particuliers ceuxprésentant une insuffisance rénale), le traitement par candésartan doit êtreinitié sous surveillance médicale renforcée, à une dose initiale plus faible(voir rubrique 4.2).

Anesthésie et intervention chirurgicale

Chez des patients traités par un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II, une hypotension peut survenir au cours d'une anesthésie oud'une intervention chirurgicale, en raison d'un blocage du systèmerénine-angiotensine. Très rarement, l'hypotension peut être sévère etnécessiter le recours à un remplissage vasculaire et/ou à des substancesvaso­pressives.

Sténose de la valve aortique et mitrale (cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique)

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière estindiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitralehémody­namiquement pertinente ou de cardiomyopathie obstructivehy­pertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondentgéné­ralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant parl'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone.En conséquence, l'utilisation de KENZEN n'est pas recommandée pour cettepopulation.

Hyperkaliémie

L'utilisation concomitante de KENZEN et de diurétiques hyperkaliémiants, desuppléments de potassium et de substituts du sel contenant du potassium oud'autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium (parexemple l’héparine) peut entraîner une élévation de la kaliémie chez lespatients hypertendus. La surveillance de la kaliémie devra être réalisée sinécessaire.

Une hyperkaliémie peut survenir chez les patients insuffisants cardiaquestraités par KENZEN. Une surveillance périodique de la kaliémie estrecommandée. L’association d’un IEC, d’un diurétique hyperkaliémiant(par exemple la spironolactone) et de KENZEN n’est pas recommandée et ne doitêtre envisagée qu’après une évaluation attentive des bénéfices et desrisques éventuels.

En général

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénaledépendent de façon prédominante de l'activité du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant uneinsuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente,y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autresmédicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotensionaiguë, une azotémie, une oligurie ou rarement à une insuffisance rénaleaiguë. Des effets similaires ne peuvent être exclus avec les ARAII. Comme avecles autres médicaments antihypertenseurs, une chute excessive de la pressionartérielle chez des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladiecérébro-vasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou unaccident vasculaire cérébral.

L'effet antihypertenseur du candésartan peut être renforcé par d'autresmédicaments ayant des propriétés antihypertensives, qu'ils soient prescritscomme antihypertenseurs ou pour d'autres indications.

KENZEN contient du lactose. Les patients présentant des problèmeshéré­ditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase deLapp, de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre cemédicament.

Grossesse

Les ARAII ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moinsque le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il estrecommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier letraitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitementalter­natif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Une possibilité de grossesse doit être évaluée chez les patientes en âgede procréer. Une information appropriée doit être donnée et/ou une actiondoit être prise pour prévenir le risque d’exposition durant la grossesse(voir rubriques 4.3 et 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les composants ayant été évalués dans les études de pharmacocinéti­queclinique incluent l'hydrochlorot­hiazide, la warfarine, la digoxine, descontraceptifs oraux (éthinylestra­diol/lévonorges­trel), le glibenclamide,la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction pharmacocinéti­quecliniquement significative avec ces médicaments n'a été identifiée.

L'utilisation concomitante de diurétiques hyperkaliémiants, de supplémentsde potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autresmédicaments (par exemple l’héparine) peuvent augmenter les taux depotassium. Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée lecas échéant (voir rubrique 4.4).

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et dela toxicité ont été observées au cours de l'administration concomitante delithium et d’inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Un effet similairepeut survenir avec les ARAII. L’utilisation du candésartan et du lithiumn’est pas recommandée. Si l’association est indispensable, une surveillanceat­tentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Lorsque des ARAII sont administrés simultanément avec desanti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (c'est-à-dire des inhibiteurssé­lectifs de la COX 2, de l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et desAINS non sélectifs), l'effet antihypertenseur peut être atténué.

Comme pour les IEC, l'utilisation concomitante d’ARAII et d'AINS peutaugmenter le risque d'altération de la fonction rénale, y compris uneéventuelle insuffisance rénale aiguë, et une augmentation des taux sériquesde potassium, en particulier chez les patients avec une insuffisance rénalepréexistante. L'association doit être utilisée avec prudence, en particulierchez les patients âgés. Les patients doivent être hydratés correctement etune surveillance de la fonction rénale sera mise en place à l’initiation dutraitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque ne peutêtre exclue. Il n’existe pas de données épidémiologiques contrôléesdis­ponibles concernant le risque d’utilisation des ARAII, cependant un risquesimilaire aux IEC peut exister pour cette classe de médicaments. A moins quele traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandéde modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif seradébuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2èmetrimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtaleafin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Lesnouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plantensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

En raison de l’absence d’information disponible sur l'utilisation deKENZEN au cours de l'allaitement, KENZEN est déconseillé ; il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, en particulier chez le nouveau-né ou leprématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été réalisée sur les effets du candésartan surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois,la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue au cours du traitement avecKENZEN doit être prise en compte.

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés, les événements indésirables ontété transitoires et d'intensité légère. La fréquence globale desévénements indésirables n’a été corrélée ni à la posologie ni àl’âge. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ontété comparables sous candésartan cilexetil (3,1%) ou placebo (3,2%)

Dans une analyse groupée de données d'essais cliniques menée chez despatients hypertendus, les effets indésirables avec le candésartan cilexetilont été définis par une incidence d'événements supérieure d’au moins 1%à celle observée avec un placebo. Selon cette définition, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés étaient lesétourdisse­ments/vertiges, les céphalées et les infectionsres­piratoires.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Les fréquences utilisées dans les tableaux de la rubrique 4.8 sont lessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)et très rare (< 1/10 000) :

Biologie

En général, l'administration de KENZEN n'a pas entraîné de modificationcli­niquement significative des données biologiques usuelles. Comme pourd'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, de légèresbaisses de l’hémoglobine ont été observées lors d’une utilisationpro­longée. Aucune surveillance régulière des paramètres biologiques n'estgénéralement nécessaire pour les patients recevant KENZEN. Toutefois, chezles patients insuffisants rénaux, une surveillance périodique des tauxsériques de potassium et de créatinine est recommandée.

Population pédiatrique

La tolérance du candésartan cilexetil a été suivie chez 255 enfants etadolescents hypertensifs, âgés de 6 à 18 ans, durant 4 semaines pourl’étude d’efficacité clinique, et 1 an pour l’étude clinique ouverte(voir rubrique 5.1). Dans la plupart des différentes classes de systèmesd’organes, la fréquence d’événements indésirables chez l’enfant estfréquente à peu fréquente. Tandis que la nature et la sévérité desévénements indésirables sont similaires à celles de l’adulte (voir letableau ci-dessus), la fréquence de tous les événements indésirables estplus élevée chez les enfants et les adolescents, particulièrement :

· Céphalées, étourdissement et infection des voies respiratoires­supérieures « très fréquents » (à savoir, ≥1/10) chez les enfants et «fréquents » (≥1/100 et <1/10) chez les adultes.

· Toux « très fréquente » (à savoir, >1/10) chez les enfants et «très rare » (< 1/10 000) chez les adultes.

· Eruption cutanée « fréquente » (à savoir ≥1/100 à <1/10) chezles enfants et « très rare » (<1/10 000) chez les adultes.

· Hyperkaliémie, hyponatrémie et anomalie de la fonction hépatique « peufréquentes » (≥1/1000 à <1/100) chez les enfants et « très rares »(<1/10 000) chez les adultes.

· Arythmie sinusale, rhinopharyngite, fièvre « fréquentes » (à savoir,≥ 1/100 à < 1/10) chez les enfants, mais aucun cas rapporté chez lesadultes. Cependant, ce sont des maladies infantiles répandues ettemporaires.

Le profil global de tolérance de candésartan cilexetil chez les patientspédia­triques ne diffère pas significativement du profil de tolérance desadultes.

Le profil des événements indésirables de KENZEN chez les patients adultesinsuffisants cardiaques était cohérent avec la pharmacologie du médicament etl'état de santé des patients. Dans le programme clinique CHARM, comparantKENZEN à des doses allant jusqu'à 32 mg (n=3 803) à un placebo (n=3 796),21,0% des patients du groupe candésartan cilexetil et 16,1% des patients dugroupe placebo ont arrêté le traitement en raison d'événementsin­désirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportésétaient l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale.

Ces événements sont plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans,les diabétiques, ou les sujets ayant reçu d’autres traitements qui affectentle système rénine-angiotensine-aldostérone, en particulier les IEC et/ou laspironolactone.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables au cours des essaiscliniques et après commercialisation.

Biologie

L’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale sont fréquenteschez les patients traités par KENZEN pour une insuffisance cardiaque. Unesurveillance périodique des taux sériques de créatinine et de potassium estrecommandée (voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les manifestations attendues d'un surdosage sont une hypotensionsym­ptomatique et des vertiges, en rapport avec l'activité pharmacologique. Lesrapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartanci­lexetil) chez l’adulte, indiquent que les patients se sont rétablis sansincident particulier.

En cas d'hypotension symptomatique, un traitement symptomatique doit êtreinstauré et les signes vitaux doivent être surveillés. Le patient doit êtreplacé en position allongée, les jambes surélevées. Si cela n'est passuffisant, le volume plasmatique doit être augmenté en perfusant par exempleune solution saline isotonique. Des médicaments sympathomimétiques peuventêtre administrés si les mesures précédentes ne sont pas suffisantes.

Le candésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II, code ATC : C09CA06.

L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du systèmerénine-angiotensine-aldostérone qui joue un rôle dans la physiopathologie del'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres affectionscardio-vasculaires. Elle participe également à la pathogénèse del'hypertrophie et des dommages des organes cibles. Les effets physiologiques­majeurs de l'angiotensine II tels que la vasoconstriction, la stimulationd'al­dostérone, la régulation de l'homéostase hydro-sodée et la stimulationde la croissance cellulaire s'exercent par l'intermédiaire du récepteur detype 1 (AT1).

Le candésartan cilexetil est une prodrogue adaptée à la prise orale. Ilest rapidement transformé, après administration orale, en candésartan, leprincipe actif, par hydrolyse d’un groupement ester au cours de l’absorptiongastro-intestinale. Le candésartan est un ARAII, sélectif des récepteurs AT1,avec une forte liaison et une dissociation lente du récepteur. Il n'a aucuneactivité agoniste.

Le candésartan n'inhibe pas l'enzyme de conversion qui transformel'an­giotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Il n'y a aucuneffet sur l'enzyme de conversion, et n'entraîne aucune potentialisation de labradykinine ou de la substance P. Dans des essais cliniques contrôléscomparant le candésartan à des inhibiteurs de l'enzyme de conversion,l'in­cidence de la toux a été plus faible chez les patients traités parcandésartan cilexetil. Le candésartan n'agit sur aucun autre récepteurhormonal ou canal ionique ayant un rôle important dans la régulationcardio-vasculaire. L'antagonisme des récepteurs de l'angiotensine II (AT1) setraduit par une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine,d'angi­otensine I et d'angiotensine II et par une diminution de la concentration­plasmatique d'aldostérone.

Hypertension artérielle

Dans l'hypertension artérielle, le candésartan entraîne une réductiondose-dépendante prolongée de la pression artérielle. L'activitéanti­hypertensive est due à la diminution des résistances périphériques­systémiques, sans accélération réflexe de la fréquence cardiaque. Il n'y apas d'hypotension importante ou exagérée après administration de la premièredose ou d'effet rebond à l'arrêt du traitement.

Après administration d'une dose unique de candésartan cilexetil, l'effetantihy­pertenseur survient généralement dans les 2 heures. En traitementcontinu, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit ladose, est généralement atteinte dans les 4 semaines et se maintient au coursdu traitement prolongé. Selon une méta-analyse, l'effet additif moyen d'uneaugmentation de la dose de 16 mg à 32 mg une fois par jour est faible. Entenant compte de la variabilité interindividuelle, un effet supérieur à lamoyenne est à prévoir chez certains patients. Administré une fois par jour,le candésartan cilexetil entraîne une réduction efficace et régulière de lapression artérielle sur 24 heures avec peu d'écart entre les effets maximumet minimum dans l'intervalle de doses. L'effet antihypertenseur et la tolérancedu candésartan et du losartan ont été comparés dans deux étudesrandomisées en double aveugle, incluant un total de 1 268 patientspré­sentant une hypertension légère à modérée. La réduction de la pressionartérielle au nadir (systolique/di­astolique) a été de 13,1/10,5 mmHg avecle candésartan cilexetil 32 mg une fois par jour et de 10,0/8,7 mmHg avec lelosartan potassique 100 mg une fois par jour (différence de réduction de lapression artérielle de 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Lorsque le candésartan cilexetil est associé à l'hydrochlorot­hiazide,les effets hypotenseurs sont additifs. Une augmentation de l'effetantihy­pertenseur est également observée lorsque le candésartan cilexetil estassocié à l'amlodipine ou à la félodipine.

Les médicaments qui bloquent le système rénine-angiotensine-aldostéroneont un effet antihypertenseur moins prononcé chez les patients noirs(généralement une population à rénine basse) que chez les patients nonnoirs. C'est également le cas pour le candésartan. Dans un essai clinique enouvert de 5 156 patients souffrant d'hypertension diastolique, la réductionde la pression artérielle pendant un traitement par candésartan a étésignificati­vement plus faible chez les patients noirs que chez les patients nonnoirs (14,4/10,3 mmHg contre 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).

Le candésartan augmente le flux sanguin rénal et maintient ou augmente letaux de filtration glomérulaire tandis que la résistance vasculaire rénale etla fraction de filtration sont diminuées. Dans un essai clinique de 3 moischez des patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et demicroalbuminurie, le traitement antihypertenseur par candésartan cilexetil aréduit la sécrétion urinaire d'albumine (rapport albumine/créa­tinine,moyenne de 30%, intervalle de confiance (IC) à 95% de 15 à 42%). Il n'existeactue­llement aucune donnée sur l'effet du candésartan sur l'évolution de lanéphropathie diabétique.

Les effets du candésartan cilexetil 8 mg à 16 mg (dose moyenne de12 mg), une fois par jour, sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaireont été évalués dans un essai clinique randomisé de 4 937 patients âgés(de 70 à 89 ans ; 21% âgés de 80 ans ou plus) présentant une hypertensionlégère à modérée qui ont été suivis pendant une durée moyenne de3,7 ans (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Les patientsrecevaient du candésartan cilexetil ou un placebo en addition à un autretraitement antihypertenseur si nécessaire. La pression artérielle a étéréduite de 166/90 à 145/80 mmHg dans le groupe candésartan, et de 167/90 à149/82 mmHg dans le groupe témoin. Aucune différence statistiquemen­tsignificative n'a été observée pour le critère principal d'évaluation(mor­talité cardio-vasculaire, accident vasculaire cérébral non mortel etinfarctus du myocarde non mortel). 26,7 événements pour1 000 patients-années ont été mis en évidence dans le groupe candésartancontre 30,0 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe témoin(risque relatif 0,89, IC à 95% de 0,75 à 1,06, p=0,19).

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cetteétude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

Population pédiatrique – hypertension

Les effets antihypertenseurs du candésartan ont été évalués chez lesenfants hypertendus âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans dans deux étudesrandomisées, en double aveugle, multicentriques, effet-dose, durant4 semaines.

Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 93 patients, dont 74% avaient unemaladie rénale, ont été randomisée pour recevoir une dose de candésartanci­lexetil en suspension buvable de 0,05 ; 0,20 ou 0,40mg/kg une fois par jour.La principale méthode d’analyse était la pente de la variation de lapression artérielle systolique (PAS) en fonction de la dose. La PAS et lapression artérielle diastolique (PAD) diminuaient de 6.0 à 5.2 et de12.0 à 11.1 mmHg par rapport à la base pour les trois doses de candésartanci­lexetil. Cependant, en l’absence de groupe placebo, la véritable ampleur del’effet sur la pression artérielle reste incertaine, ce qui rend difficilel’éva­luation concluante de la balance bénéfice/risque dans le groupe decet âge.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 240 patients ont été randomiséspour recevoir un placebo, des doses faibles, moyennes ou élevées decandésartan cilexetil dans un ratio 1 :2 :2 :2. Chez les patients de moins de50 kg, les doses de candésartan cilexetil étaient de 2, 8 ou 16 mg une foispar jour. Chez les enfants de plus de 50 kg, les doses de candésartanci­lexetil étaient de 4, 16 ou 32 mg une fois par jour. Candésartan à desdoses poolées a réduit la PAS à 10,2mmHg (p<0,0001) et la PAD (p=0.0029)à 6,6 mmHg. Dans le groupe placebo, il y avait aussi une réduction de3,7 mmHg de la PAS (p=0,0074) et de 1,80 mmHg de la PAD (p=0,0992). Malgré unimportant effet placebo, toutes les doses individuelles de candésartan (ettoutes les doses poolées) ont été significativement supérieures au placebo.La réponse maximum de réduction de la pression artérielle chez l’enfant demoins et de plus de 50 kg a été atteinte à une dose de 8 mg et de 16 mgrespectivement et a atteint un plateau ensuite. Parmi les patients recrutés,47% étaient noirs et 29% étaient des femmes ; la moyenne d’âge +/-l’écart-type était de 12,9+/-2,6 ans.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, il y avait une tendance à effetmoindre sur la pression sanguine chez les patients noirs comparés aux patientsnon noirs.

Insuffisance cardiaque

Le traitement par candésartan cilexetil réduit la mortalitécardio-vasculaire et les hospitalisations liées à l'insuffisance cardiaque etaméliore les symptômes des patients présentant une dysfonction systoliqueven­triculaire gauche, comme démontré dans le programme d'études CHARM(Candésartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality andmorbidity).

Ce programme d'essais en double aveugle, contrôlés versus placebo conduitchez des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) declasse fonctionnelle II à IV de la NYHA était constitué de trois étudesdistinctes : CHARM-Alternative (n=2 028) chez des patients ayant une FEVG £40% non traités par IEC en raison d'une intolérance (essentiellement en raisonde la toux, 72%), CHARM-Added (n=2 548) chez des patients ayant une FEVG £ 40%traités par IEC et CHARM-Preserved (n=3 023) chez des patients ayant une FEVG> 40%. Les patients bénéficiant d'un traitement optimal de leur ICC audébut de l'étude ont été randomisés pour recevoir un placebo ou ducandésartan cilexetil (dose allant de 4 mg ou 8 mg une fois par jour jusqu'à32 mg une fois par jour ou jusqu'à la plus forte dose tolérée, dose moyennede 24 mg) et ont été suivis pendant une durée médiane de 37,7 mois. Après6 mois de traitement, 63% des patients qui prenaient toujours du candésartanci­lexetil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.

Dans l'étude CHARM-Alternative, le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC a étésignificati­vement réduit avec le candésartan par rapport au placebo, risquerelatif RR 0,77 (IC 95% de 0,67 à 0,89, p< 0,001). Ceci correspond à unediminution du risque relatif de 23%. Le critère principal est survenu chez 33%des patients sous candésartan (IC à 95% de 30,1 à 36,0) et 40% des patientssous placebo (IC à 95% de 37,0 à 43,1), la différence absolue était de 7,0%(IC à 95% de 11,2 à 2,8). Pour éviter la survenue d'un décès d'originecardi­ovasculaire ou d'une hospitalisation pour insuffisance cardiaque,14 pa­tients ont du être traités pendant la durée de l'étude. Le critèrecomposite de mortalité toutes causes ou première hospitalisation pour ICCétait significativement réduit avec le candésartan, RR 0,80 (IC 95% de0,70 à 0,92, p=0,001). Le critère principal est survenu chez 36,6% despatients sous candésartan (IC à 95% de 33,7 à 39,7) et 42,7% des patientssous placebo (IC à 95% de 39,6 à 45,8), la différence absolue était de 6,0%(IC à 95% de 10,3 à 1,8). Les deux composantes de ces critères d'évaluationcom­posite, mortalité et morbidité (hospitalisation pour ICC) ont contribuéaux effets favorables du candésartan. Le traitement par candésartan cilexetila entraîné une amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (p=0,008).

Dans l'étude CHARM-Added, le critère principal composite de mortalitécardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC était significative­mentréduit avec le candésartan par rapport au placebo, RR 0,85 (IC à 95% de0,75 à 0,96, p=0,011). Ceci correspond à une diminution du risque relatif de15%. Le critère principal est survenu chez 37,9% des patients sous candésartan(IC à 95% de 35,2 à 40,6) et 42,3% des patients sous placebo (IC à 95% de39,6 à 45,1), la différence absolue était de 4,4% (IC à 95% de 8,2 à0,6). Pour éviter la survenue d'un décès d'origine cardiovasculaire ou unehospitalisation pour insuffisance cardiaque, 23 patients devaient êtretraités pendant la durée de l'étude. Le critère composite de mortalitétoutes causes ou première hospitalisation pour ICC était égalementsigni­ficativement réduit avec le candésartan, RR 0,87 (IC à 95% 0,78 à0,98, p=0,021). Le critère principal est survenu chez 42,2% des patients souscandésartan (IC à 95% de 39,5 à 45,0) et 46,1% des patients sous placebo (ICà 95% de 43,4 à 48,9), la différence absolue était de 3,9% (IC à 95% de7,8 à 0,1). Les deux composantes de ces critères d'évaluation composite,mortalité et morbidité, ont contribué aux effets favorables du candésartan.Le traitement par candésartan cilexetil a entraîné une amélioration de laclasse fonctionnelle NYHA (p=0,020).

Dans l'étude CHARM-Preserved, aucune réduction statistiquemen­tsignificative n'a été obtenue pour le critère principal composite demortalité cardio-vasculaire ou première hospitalisation pour ICC, RR 0,89(IC95% 0,77–1,03, p=0,118).

La mortalité toutes causes n'était pas statistiquement significative­lorsqu'elle a été analysée séparément dans chacune des trois études CHARM.Toutefois, la mortalité toutes causes a également été évaluée enregroupant les populations : CHARM-Alternative et CHARM-Added, RR 0,88 (IC95%0,79–0,98, p=0,018) ainsi que dans les trois études, RR 0,91 (IC95%0,83–1,00, p=0,055).

Les effets bénéfiques du candésartan ont été observés quels que soientl'âge, le sexe et la nature des traitements associés. Le candésartan a parailleurs été efficace chez les patients prenant à la fois des bêta-bloquantset des IEC, et le bénéfice a été obtenu que les IEC aient été pris à ladose cible recommandée ou non.

Chez les patients présentant une ICC et une altération de la fonctionsystolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche, FEVG£ 40%), le candésartan diminue les résistances vasculaires systémiques et lapression capillaire pulmonaire, augmente l'activité rénine plasmatique et laconcentration de l'angiotensine II et diminue le taux d'aldostérone.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le candésartan cilexetil est transformé encandésartan, la substance active. La biodisponibilité absolue du candésartanest d'environ 40% après l'administration orale d'une solution de candésartanci­lexetil. La biodisponibilité relative de la forme comprimé par rapport àcelle de la même solution orale est d'environ 34% avec une très faiblevariabilité. La biodisponibilité absolue estimée du comprimé est donc de14%. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 à4 heures après la prise du comprimé. Les concentrations sériques decandésartan augmentent de façon linéaire avec l'augmentation des doses.Aucune différence liée au sexe n'a été constatée dans la pharmacocinétiquedu candésartan. L'aire sous courbe (AUC) des concentrations sériques decandésartan en fonction du temps n'est pas significativement modifiée par laprise de repas.

Le candésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 99%).Le volume de distribution apparent du candésartan est de 0,1 l/kg.

La biodisponibilité du candésartan n’est pas modifiée parl’alimentation.

Le candésartan est principalement éliminé sous forme inchangée par voiesurinaire et biliaire et il est faiblement éliminé par métabolismehé­patique – (CYP2C9). Les études d'interactions disponibles montrent qu'iln'y a pas d'effet sur le CYP2C9 ni sur le CYP3A4. Selon les données in vitro,on ne s’attend à aucune interaction in vivo avec les médicaments dont lemétabolisme dépend des isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 ou CYP3A4 du cytochrome P450. Sa demi-vie terminale est d'environ9 heures. Il n'y a pas d'accumulation lors d'administrations répétées.

La clairance plasmatique totale du candésartan est d'environ 0,37 ml/min/kgavec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination rénale ducandésartan se fait à la fois par filtration glomérulaire et sécrétiontubulaire active. Après une dose orale de candésartan cilexetil marqué auC14, environ 26% de la dose est excrétée dans l'urine sous forme decandésartan et 7 % sous forme de métabolite inactif tandis qu'environ 56% dela dose est retrouvée dans les fèces sous forme de candésartan et 10% sousforme de métabolite inactif.

Chez les patients âgés (de plus de 65 ans) la Cmax et l'AUC ducandésartan sont augmentées respectivement d'environ 50% et 80%comparativement à celles des sujets jeunes. Cependant, la réponse tensionnelleet l'incidence d'événements indésirables sont similaires aprèsl'adminis­tration d'une dose donnée de KENZEN chez les patients jeunes et lespatients âgés (voir rubrique 4.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée,la Cmax et l'AUC du candésartan augmentent après administration répétéed'environ 50% et 70% respectivement, mais la demi-vie d'élimination t½ n'estpas modifiée par rapport à celle des patients dont la fonction rénale estnormale. Les modifications correspondantes chez les patients en insuffisancerénale sévère sont d'environ 50% et 110% respectivement. La t½ terminale ducandésartan est approximativement doublée chez les patients en insuffisancerénale sévère. L'AUC du candésartan des patients hémodialysés estsimilaire à celle des patients en insuffisance rénale sévère.

Les propriétés pharmacocinétiques du candésartan ont été évaluéeschez des enfants hypertendus âgés de 1 à 6 ans et de 6 à 17 ans dansdeux études de pharmacocinétique à dose unique.

Chez les enfants âgés de 1 à 6 ans, 10 enfants d’un poids comprisentre 10 et25 kg ont reçu une dose unique de 0,2mg/kg, en suspension buvable.Il n’y avait pas de corrélation entre la Cmax et l'AUC avec l’âge ou lepoids. Aucune donnée de clairance n’a été collectée ; par conséquent lapossibilité d’une corrélation entre la clairance et poids/âge dans cettepopulation est inconnue.

Chez les enfants âgés de 6 à 17 ans, 22 enfants ont reçu une doseunique de 16 mg en comprimé. Il n’y avait pas de corrélation entre la Cmaxet l'AUC avec l’âge. Cependant, le poids semble corréler significativementà la Cmax (p=0,012) et l'AUC (p=0,011). Aucune donnée de clairance n’a étécollectée ; par conséquent la possibilité d’une corrélation entre laclairance et poids/âge dans cette population est inconnue.

Les enfants de plus de 6 ans ont une exposition similaire aux adultes à lamême dose.

La pharmacocinétique de candésartan cilexetil n’a pas été investiguéechez les patients pédiatriques de moins d’1 an.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune preuve de toxicité systémique ou des organes cibles anormale n'aété observée à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études desécurité préclinique, le candésartan a eu des effets sur les reins et surles paramètres érythrocytaires à des doses élevées chez la souris, le rat,le chien et le singe. Le candésartan a entraîné une réduction desparamètres de la lignée rouge (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Leseffets sur les reins (notamment néphrite interstitielle, distension tubulaire,tubules basophiles ; hausse des concentrations plasmatiques d'urée et decréatinine) provoqués par le candésartan pourraient être secondaires àl'effet hypotenseur conduisant à des altérations de la perfusion rénale. Deplus, le candésartan a induit une hyperplasie/hy­pertrophie des cellulesjuxta­glomérulaires. Ces modifications ont été considérées comme étantinduites par l'action pharmacologique du candésartan. Pour les dosesthérapeutiques de candésartan chez l'homme, l'hyperplasie/hy­pertrophie descellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Dans les études précliniques chez les rats nouveau-nés et juvénilesnormo­tendus, candésartan a entrainé une réduction du poids du corps et ducœur. Comme chez les animaux adultes, ces effets sont considérés comme lerésultat de l’action pharmacodynamique de candésartan. La plus faible dosede 10mg/kg d’exposition au candésartan était entre 12 et 78 fois lesniveaux observés chez les enfants âgés de 1 à 6 ans ayant reçu lecandésartan cilexetil à une dose de 0,2 mg/kg, et 7 à 54 fois ceuxtrouvés chez les enfants âgés de 6 à moins de 17 ans qui ont reçu ducandésartan cilexetil à une dose de 16 mg. Comme la dose sans effet observén'a pas été identifiée dans ces études, la marge de sécurité pour leseffets sur le poids du cœur et la pertinence clinique de l'observation n'estpas connue.

Une fœtotoxicité a été observée en fin de grossesse (voirrubrique 4.6).

Les données issues de tests de mutagénicité in vitro et in vivo indiquentque le candésartan n'exerce aucune activité mutagène ou clastogène dans desconditions d'utilisation clinique.

Il n'y a eu aucune preuve de carcinogénicité.

Le système Rénine-Angiotensine-Aldostérone joue un rôle critique sur ledéveloppement du rein in utero. Le blocage du système RAA conduit audéveloppement anormal du rein chez les très jeunes souris. L’administrationde médicament agissant directement sur le système RAA peut altérer ledéveloppement normal du rein. Par conséquent, les enfants âgés de moinsd’1 an ne doivent pas recevoir de KENZEN (voir rubrique 4.3).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carmellose calcique, hydroxypropyl­cellulose, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium, amidon de maïs, macrogol 8000, oxyde de fer rouge(E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 91, 98, 140 ou 280 comprimés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

ZIEGELHOF 24

17489 GREIFSWALD

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 350 856 1 0 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 350 857 8 8 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 372 042 7 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 350 858 4 9 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 372 043 3 0 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 372 045 6 9 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 372 046 2 0 : 91 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 350 859 0 0 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 561 617 7 5 : 140 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

· 34009 561 618 3 6 : 280 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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