KETOPROFENE MYLAN LP 200 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KETOPROFENE MYLAN LP 200 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kétoprofène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Pour une gélule à libération prolongée.

Excipient(s) à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Elles procèdent de l'activité antalgique et anti-inflammatoire dukétoprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles lemédicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produitsanti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, autraitement symptomatique au long cours :

· des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde, spondylarthrite ankylosante (ou syndromes apparentés, tels quesyndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique),

· de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

4.2. Posologie et mode d'administration

Pour atténuer les symptômes, la dose efficace la plus faible devra êtreutilisée pendant la durée la plus courte possible (voir rubrique 4.4).

La dose maximale journalière est de 200 mg par jour. Le rapportbénéfi­ce/risque doit être attentivement évalué avant de commencer untraitement à une dose quotidienne de 200 mg et l'utilisation de dosessupérieures n'est pas recommandée (voir également rubrique 4.4).

1 gélule par jour, en une prise, au cours d'un repas.

Insuffisants rénaux et sujets âgés : il est recommandé de réduire laposologie initiale puis d'adapter si nécessaire celle-ci en fonction de latolérance rénale.

Patients hypovolémiques : voir rubrique 4.4.

Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de KETOPROFENEMYLAN LP chez les enfants âgés de 0 à 14 ans n’ont pas étéétablies.

Voie orale.

Les gélules sont à avaler telles quelles, avec un grand verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réactions d'hypersensibilité telles que bronchospasme,as­thme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, àl'acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiqu­essévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voirrubrique 4.8).

· Grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· Ulcère peptique évolutif ou tout antécédent d’hémorragiegastro-intestinale, d’ulcération ou de perforation.

· Hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébrovasculaire ou autrehémorragie en évolution,

· Insuffisance hépatique sévère.

· Insuffisance rénale sévère.

· Insuffisance cardiaque sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante de KETOPROFENE MYLAN LP avec d'autres AINS, ycompris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 (cox-2), doit êtreévitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration decette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou debronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS(voir rubrique 4.3).

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofènepourrait être associé à un risque plus élevé de toxicitégastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à doseélevée (voir également les rubriques 4.2 et 4.3).

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé et chez le sujetde faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débutéà la posologie la plus faible possible. Un traitement protecteur de la muqueuse(par exemple misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit êtreenvisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitementpar de faible dose d'aspirine ou traités par d'autres médicaments susceptiblesd'au­gmenter le risque gastro-intestinal (voir ci-dessous et rubrique 4.5).

Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'ils'agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel(en particulier les saignements gastro-intestinaux), notamment en début detraitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que lawarfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS),les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine, et le nicorandil (voirrubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant KETOPROFENE MYLAN LP, le traitement doit être arrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doseélevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à unelégère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les donnéessont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourle kétoprofène.

Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension noncontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathieis­chémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Une augmentation du risque d’évènements thrombotiques artériels a étérapportée chez les patients traités par les AINS (hors aspirine) pour lesdouleurs péri-opératoires dans le cadre d’un pontage aorto-coronarien.

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromesde Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. Le traitement par KETOPROFENE MYLAN LPdevra être arrêté dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions desmuqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que : IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique.

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Une hyperkaliémie peut survenir, en particulier chez les patientsdiabé­tiques, insuffisants rénaux, et/ou en cas de traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

L'utilisation d'AINS peut altérer la fertilité féminine et n'est pasrecommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez lespatientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d'explorationpour infertilité, l'arrêt du traitement par AINS doit être considéré.

Comme les autres AINS, le kétoprofène, en présence d'une infection, peutmasquer les signes de progression de l'infection tels que la fièvre.

Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilitéou de phototoxicité devront être étroitement surveillés.

Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant desantécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases estrecommandé, en particulier lors de traitement prolongé.

De rares cas d'ictère et d'hépatites ont été décrits avec lekétoprofène.

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formulesanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Si des troubles visuels tels qu'une vision floue, surviennent, le traitementdoit être arrêté.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mgpar semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et leshéparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé),avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (voir rubrique 4.5).

Le kétoprofène peut masquer les symptômes d’une infection, ce qui peutretarder la mise en place d’un traitement adéquat et ainsi aggraverl’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observé dans le cas dela pneumonie communautaire d’origine bactérienne et des complicationsbac­tériennes de la varicelle. Lorsque le kétoprofène est administré poursoulager la fièvre ou la douleur liée à l’infection, il est conseillé desurveiller l’infection. En milieu non hospitalier, le patient doit consulterun médecin si les symptômes persistent ou s’ils s’aggravent.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, lesantagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens,les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), lesimmunosuppres­seurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, letriméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Cerisque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs depotassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels depotassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est àmoindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautionsre­commandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contraintes spécifiques auxmédicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactionspropres à chaque substance.

Toutefois certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objetd'inte­ractions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, elles peuventagir comme facteurs favorisant lorsqu'elles sont associées à d'autresmédicaments comme ceux sus mentionnés.

L'administration simultanée de kétoprofène avec les produits suivantsnécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique dumalade :

+ Autres AINS (y compris l'aspirine à dose élevée)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergieadditive).

Pour l'acide acétylsalicylique, sont concernées les dosesanti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) et les dosesantalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et ou < 3 gpar jour).

+ Anticoagulants : antivitamine K (comme la warfarine), inhibiteurs de lathrombine (comme le dabigatran), inhibiteurs direct du facteur Xa (commel’apixaban, le rivaroxaban, l’édoxaban)

Augmentation du risque hémorragique.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite,voire biologique.

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires etapparentés (à doses curatives et/ou chez le sujet âgé)

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro­duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt del'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le débutd'un traitement par le kétoprofène et la prise de méthotrexate.

+ Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale faible à modérée,clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale du pémétrexed par les AINS).

+Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), antagonistes des récepteurs del'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé,déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de lafonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction del'effet anti hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitementet régulièrement pendant le traitement.

+ Diurétiques

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet anti hypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate, utilisé à faibles doses (inférieures ou égales à20 mg/semaine)

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pémétrexed (patients ayant une fonction rénale normale)

Risque de majoration de la toxicité du pémétrexed (diminution de laclairance rénale du pémétrexed par les AINS).

Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Ciclosporine, tacrolimus

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez lesujet âgé.

Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.

+ Ténofovir disoproxil

Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec desdoses élevées de l’anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risqued’insuf­fisance rénale.

En cas d’association, surveiller la fonction rénale.

+ Glycosides cardiaques

Une interaction pharmacocinétique entre le kétoprofène et la digoxinen’a pas été démontrée. Cependant, la prudence est conseillée, enparticulier chez les patients ayant une insuffisance rénale car les AINSpeuvent réduire la fonction rénale et diminuer la clairance rénale desglycosides cardiaques.

+ Acide acétylsalicylique à doses antiagrégantes (de 50 mg à 375 mg parjour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale(voir rubrique 4.4)

+ Antiagrégants plaquettaires

Augmentation du risque d'hémorragie gastro-intestinale (voirrubrique 4.4)

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Majoration du risque hémorragique (voir rubrique 4.4).

+ Héparines non fractionnées, héparines de bas poids moléculaires (dosespréventives)

Augmentation du risque hémorragique.

+ Déférasirox

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec laphénylbutazone).

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque de saignement.

Surveillances clinique et du temps de saignement plus fréquentesnéces­saires.

+ Autres hyperkaliémiants

Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.

+ Nicorandil

Chez les patients recevant concomitamment du nicorandil et des AINS, il y aun risque augmenté de complications graves telles que la survenued’ulcé­rations gastro-intestinales, de perforations et d’hémorragies (voirrubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à la naissance,tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, peuventexposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle rénale :

· in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

· à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

· un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

· une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule.

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Prévenir les patients de l'apparition possible de vertiges, de somnolence,de convulsions ou de troubles visuels. Il est conseillé de ne pas conduire oud'utiliser de machines si l'un de ces symptômes apparaît.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportés à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses(syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10000, < 1/1000) ; très rare (<1/10000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles).

· Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleursgastriques, vomissements.

· Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite.

· Rare : stomatite, ulcère peptique, colite.

· Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn,hémorragie gastro-intestinale et perforation, pancréatite.

A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque uneaugmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autantplus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée detraitement prolongée.

· Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiqu­es(incluant le choc anaphylactique).

· Peu fréquent : éruption, rash, prurit.

· Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d'urticaire chronique,pho­tosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome deStevens-Johnson et syndrome de Lyell).

· Rare : crise d'asthme.

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujetsallergiques à l'aspirine et aux autres AINS, rhinites.

· Peu fréquent : céphalées, étourdissements, somnolence.

· Rare : paresthésies.

· Fréquence indéterminée : méningite aseptique, convulsions, vertige,troubles du goût.

· Fréquence indéterminée : confusion, troubles de l'humeur.

· Rare : flou visuel.

· Rare : acouphènes.

· Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée. Insuffisance rénaleaiguë (IRA) fonctionnelle chez les patients présentant des facteurs de risque(voir rubrique 4.4). Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par uneIRA : des cas isolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë,de syndrome néphrotique, de nécrose papillaire ont été rapportés. Anomaliesde la fonction rénale.

· Rare : anémie due à une hémorragie.

· Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopé­nie,insuffisan­ce médullaire, anémie hémolytique, leucopénie.

· Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation dela bilirubine liée à des troubles hépatiques.

· Peu fréquent : œdème.

· Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.

· Fréquence indéterminée : hypertension, vasodilatation, vascularite(dont la vascularite leucocytoclasique).

· Peu fréquent : fatigue.

· Rare : prise de poids.

· Fréquence indéterminée : hyperkaliémie (voir rubriques4.4 et 4­.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu'à2,5 g de kétoprofène.

Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, desvertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, unediarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication­grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinaleont été observées.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalierspé­cialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser unedéshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidoseéventuelle.

Si une insuffisance rénale survient, l'hémodialyse pourra être utiliséeafin d'éliminer le médicament.

Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent êtrepratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI‑INFLAMMA­TOIRES, ANTIRHUMATISMA­UX,NON STEROIDIENS, code ATC : M01AE03.

(M : Muscle et Squelette).

Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé del'acide aryl carboxylique, du groupe des propioniques. Il possède lespropriétés suivantes :

· propriété antalgique périphérique et centrale,

· propriété antipyrétique,

· propriété anti-inflammatoire,

· propriété d'inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une inhibition de la synthèse desprostaglandines.

Sur plusieurs modèles expérimentaux, il a été observé pour lekétoprofène à l'instar d'autres AINS une composante antalgique centrale.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

KETOPROFENE MYLAN LP est une forme de kétoprofène à libération prolongéepH dépendante destinée à l'administration de la dose thérapeutique­quotidienne en une prise unique.

Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans letractus intestinal.

La concentration plasmatique maximale est obtenue vers la 6ème heure aprèsl'adminis­tration ; un plateau persiste jusqu'à la 18ème heure ; des tauxsignificatifs sont retrouvés à la 24ème heure. La répétition des doses aucours du traitement n'est pas suivie d'une accumulation du produit.

Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le tauxd'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du picplasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pasmodifiée.

KETOPROFENE MYLAN L.P. assure une imprégnation en kétoprofène continue etrégulière.

Le kétoprofène est lié à 99 % aux protéines plasmatiques.

Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des tauxsupérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant uneprise orale.

Il traverse la barrière placentaire et la barrièrehémato-encéphalique.

Le volume de distribution est d'environ 7 l.

La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus : l'untrès mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison àl'acide glucuronique).

Moins de 1 % de la dose de kétoprofène administrée est retrouvée sousforme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représenteenviron 65 à 75 %.

L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50 % de la doseadministrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle quesoit la voie d'administration. La forme à libération prolongée ne modifie pasles processus d'excrétion rénale du kétoprofène.

Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90 % de la dosesont excrétés par le rein et 1 à 8 % dans les fèces.

· Sujets âgés : chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'estpas modifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée.

· Insuffisants rénaux : chez ces patients, la clairance totale estallongée proportionnellement au degré d'insuffisance ré­nale

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Saccharose, amidon de maïs, Eudragit NE30D (dispersion de polyacrylate à30 POUR CENT), Eudragit RS30D (copolymères d'acrylate d'éthyle, deméthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylammo­nioéthyl-méthacrylate), Eudragit RL30D (copolymères d'acrylate d'éthyle, deméthacrylate de méthyle et de chlorure de triméthylammo­nioéthyl –méthacrylate), triéthylcitrate, silice colloïdale anhydre, talc.

Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane (E171), gélatine, oxyde de fernoir (E 172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température inférieure à 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

15 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

28 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

30 gélules à libération prolongée sous plaquettes thermoformées(PVC/A­luminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 353 309–1 8 : 14 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 353 311–6 8 : 15 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 353 312–2 9 : 28 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 353 313–9 7 : 30 gélules à libération prolongée sousplaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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