KETOPROFENE/OMEPRAZOLE LABORATOIRE X.O 100 mg/20 mg, gélule à libération modifiée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O 100 mg/20 mg, gélule àlibération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kétoprofène..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............100 mg

Oméprazole...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.20 mg

Pour une gélule à libération modifiée.

Excipients à effet notoire : saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération modifiée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique, en relais d'une association antérieure dekétoprofène et d'oméprazole :

· des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthriter­humatoïde et spondylarthrite ankylosante

· de l'arthrose.

Chez les patients suivants:

· patients ayant développé une lésion gastroduodénale induite par lesanti-inflammatoires et pour lesquels la poursuite du traitementanti-inflammatoire est indispensable

· patients à risque de développer une lésion gastroduodénale induite parles anti-inflammatoires (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcèregastro­duodénal) et pour lesquels un traitement anti-inflammatoire estindispensable.

L'association fixe KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O ne doit pasêtre utilisée en initiation du traitement symptomatique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).

Voie orale.

Chez l’adulte et l’adolescent à partir de 15 ans

En l'absence de données chez l'enfant dans ces indications, ce médicamentdoit être réservé aux adultes et aux adolescents à partir de 15 ans.

La gélule est à avaler telle quelle, avec un grand verre d'eau, avant unrepas, de préférence le matin.

Posologie et fréquence d’administration

La dose journalière habituelle est de 200 mg de kétoprofène et de 20 mgd'oméprazole, cependant 100 mg de kétoprofène associé à 20 mgd'oméprazole peuvent suffire chez certains patients.

Population à risque

Il est recommandé de commencer le traitement avec une posologie quotidienneinitiale de 100 mg/20 mg de KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O, géluleà libération modifiée pour ces patients.

L'utilisation de KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O 200 mg/20 mg,gélule à libération modifiée doit être faite en fonction de l'efficacitéet de la tolérance rénale.

La posologie de 100 mg de kétoprofène doit être préférentielle­mentutilisée chez les sujets âgés, les malades insuffisants cardiaques chroniqueset les malades insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 30–50 ml/mn)ou insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· antécédents de réactions d'hypersensibilité telles que bronchospasme,as­thme, rhinite, urticaire ou autres réactions allergiques au kétoprofène, àl'acide acétylsalicylique ou autres AINS. Des réactions anaphylactiqu­essévères, rarement fatales, ont été rapportées chez ces patients (voirrubrique 4.8),

· grossesse, à partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semainesd’a­ménorrhée) (voir rubrique 4.6),

· hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébro-vasculaire ou autrehémorragie en évolution,

· ulcère peptique évolutif ou d'hémorragie récurrente (2 épisodesdis­tincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivées),

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance rénale sévère,

· insuffisance cardiaque sévère,

· traitement concomitant avec le nelfinavir (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L'utilisation concomitante de KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O avecd'autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2(cox-2), doit être évitée.

La survenue d'effets indésirables peut être minimisée par l'utilisation dela dose la plus faible possible pendant la durée de traitement la plus courtenécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.2 et paragraphes «Effets gastro-intestinaux » et « Effets cardiovasculaires etcérébrovascu­laires » ci-dessous).

Les patients présentant un asthme associé à une rhinite chronique, à unesinusite chronique et/ou à une polypose nasale, ont un risque de manifestationa­llergique lors de la prise d'aspirine et/ou d'anti-inflammatoires nonstéroïdiens, plus élevé que le reste de la population. L'administration decette spécialité peut entraîner la survenue de crise d'asthme ou debronchospasme, notamment chez les sujets allergiques à l'aspirine ou à un AINS(voir rubrique 4.3).

KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O peut masquer les symptômes d’uneinfection, ce qui peut retarder la mise en place d’un traitement adéquat etainsi aggraver l’évolution de l’infection. C’est ce qui a été observédans le cas de la pneumonie communautaire d’origine bactérienne et descomplications bactériennes de la varicelle. Lorsque KETOPROFENE/O­MEPRAZOLELABO­RATOIRE X.O est administré pour soulager la fièvre ou la douleur liée àl’infection, il est conseillé de surveiller l’infection. En milieu nonhospitalier, le patient doit consulter un médecin si les symptômes persistentou s’ils s’aggravent.

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables auxAINS, en particulier d'hémorragie gastro-intestinale et de perforations pouvantêtre fatales (voir rubrique 4.2 et ci-dessous).

Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales parfoisfatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment dutraitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte oud'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Certaines données épidémiologiques ont suggéré que le kétoprofènepourrait être associé à un risque plus élevé de toxicitégastro-intestinale grave par rapport à d'autres AINS, en particulier à doseélevée (voir également les rubriques 4.2 et 4.3).

Le risque d'hémorragie, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinaleaugmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédentsd'ul­cère, en particulier en cas de complication à type d'hémorragie ou deperforation (voir rubrique 4.3) ainsi que chez le sujet âgé et chez le sujetde faible poids corporel. Chez ces patients, le traitement doit être débutéà la posologie la plus faible possible. Les patients présentant desantécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés,doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier lessaignements gastro-intestinaux), notamment en début de traitement.

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant destraitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération oud'hémorragie, comme les glucocorticoïdes, les anticoagulants oraux tels que lawarfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)et les antiagrégants plaquettaires comme l'aspirine (voir rubrique 4.5).

En cas d'apparition d'hémorragie ou d'ulcération survenant chez un patientrecevant KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O, le traitement doit êtrearrêté.

Les AINS doivent être administrés avec prudence et sous étroitesurveillance chez les malades présentant des antécédents de maladiesgastro-intestinales (recto-colite hémorragique, maladie de Crohn), en raisond'un risque d'aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).

Une surveillance adéquate et des recommandations sont requises chez lespatients présentant des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance­cardiaque légère à modérée, des cas de rétention hydrosodée et d'œdèmeayant été rapportés en association au traitement par AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à doseélevée et sur une longue durée de traitement) peut être associée à unelégère augmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (parexemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les donnéessont actuellement insuffisantes pour écarter cette augmentation du risque pourle kétoprofène.

Comme pour tous les AINS, les patients présentant une hypertension noncontrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathieis­chémique, une maladie artérielle périphérique, et/ou un antécédentd'ac­cident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)ne devront être traités par le kétoprofène qu'après un examen attentif.

Une attention similaire doit être portée avant toute initiation d'untraitement à long terme chez les patients présentant des facteurs de risquespour les pathologies cardiovasculaires (comme une hypertension, unehyperlipidémie, un diabète ou une consommation tabagique).

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluantdes dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson et des syndromesde Lyell ont été très rarement rapportées lors de traitements par AINS (voirrubrique 4.8).

L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début detraitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas,pendant le premier mois de traitement. Le traitement parKETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O devra être arrêté dès l'apparitiond'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signed'hypersen­sibilité.

Les AINS, en inhibant l'action vasodilatatrice des prostaglandines rénales,sont susceptibles de provoquer une insuffisance rénale fonctionnelle pardiminution de la filtration glomérulaire. Cet effet indésirable est dosedépendant.

En début de traitement ou après une augmentation de la posologie, unesurveillance de la diurèse et de la fonction rénale est recommandée chez lespatients présentant les facteurs de risque suivants :

· sujets âgés,

· médicaments associés tels que: IEC, sartans, diurétiques (voirrubrique 4.5),

· hypovolémie quelle qu'en soit la cause,

· insuffisance cardiaque,

· insuffisance rénale chronique,

· syndrome néphrotique,

· néphropathie lupique,

· cirrhose hépatique.

Rétention hydro-sodée avec possibilité d'œdèmes, d'HTA ou de majorationd'HTA, d'aggravation d'insuffisance cardiaque. Une surveillance clinique estnécessaire, dès le début de traitement en cas d'HTA ou d'insuffisance­cardiaque. Une diminution de l'effet des antihypertenseurs est possible (voirrubrique 4.5).

Hyperkaliémie favorisée par le diabète ou un traitement concomitant pardes médicaments hyperkaliémiants (voir rubrique 4.5).

Une surveillance régulière de la kaliémie doit être effectuée dans cescirconstances.

L'utilisation d'AINS peut altérer la fertilité féminine et n'est pasrecommandée chez les patientes souhaitant concevoir un enfant. Chez lespatientes ayant des difficultés pour procréer ou étant en cours d'explorationpour infertilité, l'arrêt du traitement par AINS doit être considéré.

Les patients présentant des antécédents de réactions de photosensibilitéou de phototoxicité devront être étroitement surveillés.

Chez les patients présentant un bilan hépatique perturbé ou ayant desantécédents de maladie hépatique, un suivi régulier des transaminases estrecommandé, en particulier lors de traitement prolongé.

De rares cas d'ictère et d'hépatites ont été décrits avec lekétoprofène.

Au cours de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler la formulesanguine, les fonctions hépatique et rénale.

Si des troubles visuels tels qu'une vision floue surviennent, le traitementdoit être arrêté.

La prise de ce médicament doit être évitée en cas de traitement avec unautre anti-inflammatoire non stéroïdien, avec un anticoagulant oral, avec dulithium, avec de l'aspirine à doses antalgiques, antipyrétiques ouanti-inflammatoires, avec du méthotrexate à des doses supérieures à 20 mgpar semaine, avec les héparines de bas poids moléculaire et apparentés et leshéparines non fractionnées (aux doses curatives et/ou chez le sujet âgé),avec le pemetrexed, chez les patients ayant une fonction rénale faible àmodérée (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit ensucrase-isomaltase.

En présence de tout symptôme alarmant (tel que perte de poids importante etinvolontaire, vomissements répétés, dysphagie, hématémèse ou méléna) eten cas de suspicion ou de présence d’un ulcère gastrique, l’éventualitéd’une lésion maligne doit être écartée car le traitement peut atténuerles symptômes et retarder le diagnostic.

L’association concomitante d’atazanavir avec des inhibiteurs de la pompeà proton n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Si l’association del’atazanavir avec un inhibiteur de la pompe à proton est jugéeindispensable, une surveillance clinique étroite (ex : surveillance de lacharge virale) est recommandée associée à une augmentation de la dose del’atazanavir à 400 mg avec 100 mg de ritonavir; une dose maximale de 20 mgd’oméprazole ne doit pas être dépassée.

L’oméprazole, comme tous les médicaments anti-sécrétoires gastriquesacides, peut réduire l’absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine), enraison de l’hypo – ou achlorhydrie. Ceci devra être pris en compte lorsd’un traitement au long cours chez les patients disposant de réservesréduites ou présentant des facteurs de risques de diminution de l’absorptionde la vitamine B12.

L’oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Au début et à la fin d’untraitement avec l’oméprazole, le risque d’interactions avec les produitsmétabolisés par le CYP2C19 doit être envisagé. Une interaction entre leclopidogrel et l’oméprazole a été observée (voir rubrique 4.5). Lapertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par précaution,l’u­tilisation concomitante d’oméprazole et de clopidogrel doit êtredéconseillée.

Un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons pourrait légèrementaugmenter le risque d’infections gastrointestinales, comme une infection parSalmonella et par Campylobacter (voir rubrique 5.1).

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels quel’omeprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendantun an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques gravestels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue.Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent modérémentaugmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Interférences avec les analyses de laboratoires :

Un taux élevé de CgA peut interferer avec les recherches de tumeursneuroen­docrines. Afin d’éviter cette interférence, le traitement paromeprazole doit être arrêté temporairement 5 jours avant le dosagedes CgA.

Comme dans tous les traitements à long terme, en particulier lorsque lapériode de traitement est supérieure à un an, une surveillance régulièredes patients est nécessaire.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d'arrêter KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O 100 mg/20 mg. Lasurvenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protonspeut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe àprotons.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmatiques sont augmentées etl’élimination est ralentie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Tacrolimus

Augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus par l'oméprazole etrisque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé, parl'AINS. Surveiller la fonction rénale en début de traitement et effectuer undosage des concentrations sanguines de tacrolimus. Adaptation de la posologie dutacrolimus pendant le traitement par l'association et après son arrêt.

Certaines substances ou classes thérapeutiques sont susceptibles defavoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, lesdiurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion del'angiotensine, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines(de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et letacrolimus, le triméthoprime. La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendrede l'existence de facteurs co-associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des substances sus-citées.

L'administration simultanée de KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O,gélule à libération modifiée avec les produits suivants nécessite unesurveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

+ Autres AINS (y compris acide acétylsalicylique à fortes doses) :

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergieadditive).

+ Anticoagulants oraux :

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (agression de lamuqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologiqueétroite.

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines nonfractionnées (doses curatives et/ou sujet âgé) :

Augmentation du risque hémorragique (agression de la muqueusegastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Lithium :

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques(diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémieet adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt deKETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O, gélule à libération modifiée.

+ Méthotrexate (utilisé à des doses ≥ 20 mg/semaine) :

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en généralet déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques parles AINS).

Respecter un intervalle d'au moins 12 heures entre l'arrêt ou le débutd'un traitement par KETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O, gélule àlibération modifiée et la prise de méthotrexate.

+ Pemetrexed :

Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairancede la créatinine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min) à cause du risque demajoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance parles AINS).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs del'angiotensine II :

Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/oudéshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition desprostaglandines vasodilatatrices due aux AINS).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début detraitement.

+ Méthotrexate utilisé à des doses faibles (<20mg/semaine) :

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution dela clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en généralet déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines del'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonctionrénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Ciclosporine :

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.Surveiller la fonction rénale en début de traitement par ce médicament.

+ Pemetrexed :

Chez les patients ayant une fonction rénale normale. Surveillance biologiquede la fonction rénale.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol) :

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines­vasodilatatri­ces par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINSpyrazolés).

+ Héparines de bas poids moléculaire et apparentés, héparines nonfractionnées (doses préventives) :

Augmentation du risque hémorragique

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) :

Augmentation du risque d'ulcération et d'hémorragie gastro-intestinale.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la Sérotonine :

Majoration du risque hémorragique.

+ Acide Acetylsalicylique : (à des doses antiaggrégantes : de 50 mg à375 mg par jour en 1 ou plusieurs prises)

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Deferasirox :

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Nelfinavir :

Risque de diminution importante des concentrations plasmatiques du nelfinaviret de son metabolite actif par diminution de son absorption digestive parl’omeprazole

L'administration concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour) aentraîné une diminution de l’exposition moyenne au nelfinavir de 40 % etune diminution de l’exposition moyenne de son métabolite pharmacologiqu­ementactif M8 de 75–90 %. L’interaction pourrait également entraîner uneinhibition du CYP2C19.

+ Atazanavir :

Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'atazanavir,avec risque d'échec thérapeutique.

L’oméprazole (40 mg en une prise par jour) administré en associationavec l’atazanavir 300 mg associé au ritonavir 100 mg, chez des volontairessains, a entraîné une diminution de 75 % de l’exposition à l’atazanavir.L’au­gmentation de la posologie de l’atazanavir à 400 mg n’a pascompensé l’impact de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir.L’as­sociation d’oméprazole (20 mg une fois par jour) avec l’atazanavir400 mg/ritonavir 100 mg chez des volontaires sains a diminuéapproxi­mativement de 30% l’exposition à l’atazanavir en comparaison àl’exposition observée avec l’atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg une foispar jour.

+ Methotrexate (aux doses > 20 mg / semaine) :

Risque d’augmentation de la toxicité du methotrexate par diminution de sonélimination

En cas d’administration de doses élevées de methotrexate, un arrêttemporaire de l’omeprazole peut être considéré.

+ Posaconazole :

Diminution de l’absorption de l’azolé antifongique, par augmentation dupH intragastrique par l’antisecretoire.

+ Clopidogrel :

Dans une étude clinique en crossover, ont été administrés pendant5 jours le clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie de 75 mg/jour) seulou associé à l’oméprazole (80 mg en même temps que le clopidogrel).L’ex­position du métabolite actif du clopidogrel a diminué de 46 % (jour 1)et de 42 % (jour 5) quand le clopidogrel et l’oméprazole ont étéadministrés ensemble. L’inhibition moyenne de l’aggrégation plaquetaire(IAP) a été diminuée de 47% (24 heures) et de 30% (jour 5) quand leclopidogrel et l’oméprazole ont été administrés ensemble. Dans une autreétude, il a été montré qu’administrer du clopidogrel et de l’oméprazoleà des moments différents n’empêche pas leur interaction qui estvraisembablement induite par l’effet inhibiteur de l’oméprazole sur leCYP2C19. Des données inconsistantes sur les implications cliniques de cetteinteraction PK/PD en termes d’événements cardiovasculaires majeurs ont étérapportées dans des études observationelles et cliniques.

+ Digoxine :

Un traitement concomitant par oméprazole (20 mg par jour) et digoxine chezdes sujets sains augmente la biodisponibilité de la digoxine de 10%. Latoxicité de la digoxine est rarement rapportée. Cependant, il faut êtreprudent chez les patients âgés lorsque l’oméprazole est administré à defortes doses. La surveillance thérapeutique de la digoxine doit alors êtrerenforcée.

+ Kétoconazole, Itraconazole :

Diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique, paraugmentation du pH intragastrique par l'oméprazole.

+ Vitamine B12 :

Risque de carence en cyanocobalamine après traitement prolongé (quelquesannées), la réduction de l'acidité gastrique par ces médicaments pouvantdiminuer l'absorption digestive de la vitamine B12.

+ Millepertuis :

Risque d'inefficacité du traitement antisécrétoire par diminution de sonmétabolisme par le millepertuis.

+ Erlotinib :

Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l’erlotinib.

+ Methotrexate ( à des doses < à 20 mg / semaine) :

Risque d’augmentation de la toxicité du methotrexate par diminution de sonélimination.

+ Mycophenolate mofetil :

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’activité.

+ Ulipristal :

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par diminution de sonabsorption.

Substances actives métabolisées par le CYP2C19 :

L’oméprazole est un inhibiteur modéré du CYP2C19, principal enzyme demétabolisation de l’oméprazole. De ce fait, lors d’une administration­concomitante avec des substances actives métabolisées par le CYP2C19, lamétabolisation peut être diminuée et l’exposition systémique de cessubstances augmentée. Des exemples de tels médicaments sont la R-warfarine etles autres anti-vitamines K, le cilostazol, le diazépam et la phénytoïne.

+ Cilostazol :

L’oméprazole administré à la dose de 40 mg à des sujets sains dans uneétude en cross-over, a augmenté la Cmax et l’ASC pour le cilostazol de 18%et 26% respectivement, et pour l’un de ses métabolites actifs de 29% et 69%respectivement.

+ Phenytoine :

Il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques dephénytoïne durant les deux premières semaines qui suivent l’initiationd’un traitement par oméprazole. Si un ajustement de dose de phénytoïne estréalisé, une surveillance et des ajustements de doses successifs peuvent êtrenécessaires jusqu’à la fin du traitement par oméprazole.

Mécanisme inconnu :

+ Saquinavir :

Il resulte de l'administration concomitante d'oméprazole avec dusaquinavir/ri­tonavir une augmentation des concentrations plasmatiquesd’en­viron 70% pour le saquinavir, ceci associé à une bonne tolérance chezles patients infectés par le VIH.

Effets des autres substances actives sur la pharmacocinétique del’oméprazole :

+ Inhibiteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 :

Comme l’oméprazole est métabolisé par CYP2C19 et CYP3A4, des substancesactives connues pour inhiber CYP2C19 ou CYP3A4 (telles que la clarithromycine etle voriconazole) peuvent conduire à une augmentation des taux sériquesd’omé­prazole par diminution de sa métabolisation. L’administrati­onconcomitante du voriconazole a entraîné plus d’un doublement del’exposition à l’oméprazole. L’oméprazole à forte dose a été bientoléré, l’ajustement des doses d’oméprazole n’est généralement pasnécessaire. Cependant, un ajustement de dose peut être nécessaire chez lespatients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère et si un traitementà long terme est indiqué.

+ Inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 :

Des substances actives connues pour être inductrices du CYP2C19 ou du CYP3A4ou des deux (comme la rifampicine et le millepertuis) peuvent entraîner unediminution des concentrations plasmatiques d’oméprazole par augmentation desa métabolisation.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines par les AINS peut affecterle déroulement de la grossesse et/ou le développement de l’embryon oudu fœtus.

Risques associés à l’utilisation au cours du 1er trimestre

Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation durisque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, aprèstraitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début degrossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moinsde 1% dans la population générale, à approximativement 1,5 % chez lespersonnes exposées aux AINS. Le risque paraît augmenter en fonction de la doseet de la durée du traitement. Chez l’animal, il a été montré quel’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines­provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de lalétalité embryo-foetale. De plus, une incidence supérieure de certainesmalfor­mations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animauxayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de laphase d’organogénèse de la gestation.

Risques associés à l’utilisation à partir de la 12ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance :

· A partir de la 12ème semaine d’aménorrhée et jusqu’à lanaissance, tous les AINS, par l’inhibition de la synthèse desprostaglandines, peuvent exposer le fœtus à une atteinte fonctionnelle­rénale :

o in utero pouvant s'observer dès 12 semaines d'aménorrhée (mise enroute de la diurèse fœtale) : oligoamnios (le plus souvent réversible àl'arrêt du traitement), voire anamnios en particulier lors d'une expositionpro­longée.

o à la naissance, une insuffisance rénale (réversible ou non) peutpersister en particulier en cas d'exposition tardive et prolongée (avec unrisque d'hyperkaliémie sévère retardée).

Risques associés à l’utilisation au-delà de la 24ème semained’aménorrhée et jusqu’à la naissance:

Au-delà de la 24ème semaine d’aménorrhée, les AINS peuvent exposer lefœtus à une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canalartériel et hypertension artérielle pulmonaire). La constriction du canalartériel peut survenir à partir du début du 6ème mois (au-delà de la 24èmesemaine d’aménorrhée) et peut conduire à une insuffisance cardiaque droitefœtale ou néonatale voire à une mort fœtale in utero. Ce risque est d'autantplus important que la prise est proche du terme (moindre réversibilité). Ceteffet existe même pour une prise ponctuelle.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

– un allongement du temps de saignement du fait d’une actionanti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faiblesdoses de médicament ;

– une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de termeou un accouchement prolongé.

En conséquence :

Sauf nécessité absolue, ce médicament ne doit pas être prescrit chez unefemme qui envisage une grossesse ou au cours des 5 premiers mois de grossesse(24 pre­mières semaines d’aménorrhée). Si ce médicament est administréchez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de 6 mois, ladose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la pluscourte possible. Une prise prolongée est fortement déconseillée.

A partir du début du 6ème mois (au-delà de 24 semaines d'aménorrhée):toute prise de ce médicament, même ponctuelle, est contre-indiquée. Une prisepar mégarde à partir de cette date justifie une surveillance cardiaque etrénale, fœtale et/ou néonatale selon le terme d'exposition. La durée decette surveillance sera adaptée à la demi-vie d'élimination de lamolécule

Les A.I.N.S. passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseilléchez la femme qui allaite.

Comme tous les AINS, l'utilisation de ce médicament peut temporairemen­taltérer la fertilité féminine en agissant sur l’ovulation ; il est doncdéconseillé chez les femmes souhaitant concevoir un enfant. Chez les femmesrencontrant des difficultés pour concevoir ou réalisant des tests defertilité, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la présence de kétoprofène, prévenir les patients del'apparition possible de vertiges, de somnolence, de convulsions ou de troublesvisuels. Il est conseillé de ne pas conduire ou d'utiliser de machines si l'unde ces symptômes apparaît.

4.8. Effets indésirables

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent quel'utilisation de certains AINS (surtout lorsqu'ils sont utilisés à dosesélevées et sur une longue durée) peut être associée à une légèreaugmentation du risque d'évènement thrombotique artériel (par exemple,infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voirrubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de naturegastro-intestinale. Des ulcères peptiques, perforations ou hémorragiesgastro-intestinales, parfois fatales, peuvent survenir, en particulier chez lesujet âgé (voir rubrique 4.4).

Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie,stomatite ulcérative, douleur abdominale, melæna, hématémèse, exacerbationd'une recto-colite ou d'une maladie de Crohn (voir rubrique 4.4) ont étérapportées à la suite de l'administration d'AINS. Moins fréquemment, desgastrites ont été observées.

Œdème, hypertension et insuffisance cardiaque ont été rapportés enassociation au traitement par AINS. Très rarement des réactions bulleuses(syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell) ont été observées.

Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur incidence enutilisant la classification suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

· Fréquent : dyspepsie, nausées, douleurs abdominales, douleursgastriques, vomissements.

· Peu fréquent : diarrhée, constipation, flatulence, gastrite.

· Rare : stomatite, ulcère peptique, colite.

· Fréquence indéterminée : exacerbation de colite et maladie de Crohn,hémorragie gastro-intestinale et perforation.

A la dose de 200 mg par jour, le kétoprofène par voie orale provoque uneaugmentation des pertes de sang digestives occultes : celles-ci sont d'autantplus fréquentes que la posologie utilisée est élevée et la durée detraitement prolongée.

· Fréquence indéterminée : œdème de Quincke, réactions anaphylactiqu­es(incluant le choc anaphylactique).

· Peu fréquent : éruption, rash, prurit.

· Fréquence indéterminée : urticaire, aggravation d'urticaire chronique,pho­tosensibilité, alopécie et dermatoses bulleuses (syndrome deStevens-Johnson et syndrome de Lyell).

· Rare : crise d'asthme.

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, en particulier chez les sujetsallergiques à l'aspirine et aux autres AINS, rhinites.

· Peu fréquent : céphalées, vertige, somnolence.

· Rare : paresthésies.

· Fréquence indéterminée : convulsions, troubles du goût.

· Fréquence indéterminée : troubles de l'humeur.

· Rare : flou visuel.

· Rare : acouphènes.

· Fréquence indéterminée : rétention hydrosodée, hyperkaliémie (voirrubriques 4.4 et 4.5). Insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle chez lespatients présentant des facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Atteintes rénales organiques pouvant se traduire par une IRA: des casisolés de néphrite interstitielle, de nécrose tubulaire aiguë, de syndromenéphro­tique, de nécrose papillaire ont été rapportés.

· Anomalies de la fonction rénale.

· Rare : anémie due à une hémorragie, leucopénie.

· Fréquence indéterminée : agranulocytose, thrombocytopé­nie,insuffisan­ce médullaire.

· Rare : augmentation du taux des transaminases, hépatite, augmentation dela bilirubine liée à des troubles hépatiques.

· Peu fréquent : œdème.

· Fréquence indéterminée : insuffisance cardiaque.

· Fréquence indéterminée: hypertension, vasodilatation.

· Peu fréquent : fatigue.

· Rare : prise de poids.

Les effets indésirables les plus fréquents (1–10% des patients) sont lescéphalées, les douleurs abdominales, la constipation, la diarrhée, lesflatulences et les nausées/vomis­sements.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés ou suspectés au coursdes essais cliniques de l’omeprazole et depuis sa mise sur le marché. Aucundes effets n’a été dose-dépendant. Les effets indésirables sont classéspar fréquence et par classe de système d’organes. La fréquence est définiepar la convention suivante :

· Très fréquents (≥ 1/10)

· Fréquents (≥ 1/100, < 1/10)

· Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)

· Rares (≥ 1/10 000 < 1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des donnéesdisponi­bles).

· Rare : leucopénie, thrombocytopénie.

· Très rares : agranulocytose, pancytopénie.

· Rare : Réactions d’hypersensibilité telles que fièvre, angio-oedemeet réaction/choc anaphylactique.

· Rare : Hyponatrémie.

· Fréquence indéterminée : hypomagnésie (voir rubrique 4.4).

· Peu fréquent : Insomnie.

· Rare : Agitation, confusion, dépression.

· Très rare : Agressivité, hallucinations.

· Fréquent : Céphalées.

· Peu fréquent : Etourdissements, paresthésie, somnolence.

· Rare : Troubles du goût.

· Rare : Vision trouble.

· Peu fréquent : Vertiges.

· Rare : Bronchospasmes.

· Fréquent : Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulence,nau­sées/vomissemen­ts.

· Rare : Sécheresse buccale, stomatite, candidose gastro-intestinale,colite microscopique.

· Peu fréquents : Augmentation des enzymes hépatiques.

· Rare : Hépatite avec ou sans ictère.

· Très rare : Insuffisance hépatique, encéphalopathie chez les patientsayant une insuffisance hépatique pré-existante.

· Peu fréquent : Dermatite, prurit, rash, urticaire.

· Rare : Alopécie, photosensibilité.

· Très rare : Erythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyseépider­mique toxique.

· Indéterminée : Lupus érythémateux cutané subaigu (voirrubrique 4.4).

· Peu fréquents : fracture de la hanche, du poignet ou des vertèbres (voirrubrique 4.4).

· Rare : Arthralgies, myalgies.

· Très rare : Faiblesse musculaires.

· Rare : Néphrite interstitielle.

· Très rare : gynécomastie.

· Peu fréquents : Malaise, œdème périphérique.

· Rare : augmentation de la sudation.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés pour des doses allant jusqu'à2,5 g de kétoprofène.

Chez l'adulte, les principaux signes de surdosage sont des céphalées, desvertiges, une somnolence, une léthargie, des nausées, des vomissements, unediarrhée et des douleurs abdominales ou épigastriques. En cas d'intoxication­grave, hypotension, dépression respiratoire et hémorragie gastro-intestinaleont été observées.

Le patient doit être transféré immédiatement en milieu hospitalierspé­cialisé où un traitement symptomatique sera instauré pour compenser unedéshydratation, surveiller la fonction rénale et corriger une acidoseéventuelle. En raison du caractère de libération lente du produit,l'absor­ption du kétoprofène se poursuivra après son ingestion pendant16 heures.

Si une insuffisance rénale survient, l'hémodialyse pourra être utiliséeafin d'éliminer le médicament.

Un lavage gastrique ou l'administration de charbon actif peuvent êtrepratiqués afin de limiter l'absorption du kétoprofène.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Il y a peu d’information disponible relative aux effets d’un surdosaged’omé­prazole chez les humains. Dans la littérature, des doses allantjusqu’à 560 mg ont été décrites, et des administrations de doses uniquesorales d’oméprazole allant jusqu’à 2 400 mg (120 fois la dose cliniqueusuelle recommandée ont été rapportées de façon occasionnelle. Nausées,vomis­sements, étourdissements, douleurs abdominales, diarrhées et céphaléesont été rapportés. De même des cas d’apathie, de dépression et deconfusion ont été décrits dans des cas isolés.

Les symptômes liés à un surdosage d’oméprazole décrits sonttransitoires, et aucun effet grave n’a été rapporté. Le tauxd’élimination est resté inchangé (cinétique de premier ordre) avecl’augmentation des doses. Le traitement, s’il est nécessaire, estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anti-inflammatoire non stéroïdienassocié à un inhibiteur de la pompe à protons, (M: Muscle et Squelette).

Le kétoprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien dérivé del'acide arylcarboxylique, du groupe des propioniques.

Il possède les propriétés suivantes :

· activité antalgique,

· activité antipyrétique,

· activité anti-inflammatoire,

· inhibition des fonctions plaquettaires.

L'ensemble de ces propriétés est lié à une diminution de la synthèse desprostaglandines par inhibition de l'activité de la cyclo-oxygénase.

L’oméprazole est un mélange racémique de deux énantiomères réduisantla sécrétion acide gastrique par un mécanisme d’action spécifiquemen­tciblé. C’est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons dans la cellulepariétale. Il agit rapidement et entraîne un contrôle de la sécrétion acidegastrique par une inhibition réversible, avec une prise journalière.

L’oméprazole est une base faible. Il est concentré et converti en formeactive dans l’environnement hautement acide des canalicules intracellulairesdes cellules pariétales, où il inhibe l’enzyme H+K±ATPase (la pompe àprotons). Cette étape finale du processus de formation de l’aciditégastrique est dépendante de la dose et entraîne une inhibition importante àla fois de la sécrétion acide basale et de la sécrétion acide stimulée,quel que soit le stimulus.

Tous les effets pharmacodynamiques observés peuvent être expliqués parl’effet de l’oméprazole sur la sécrétion acide.

Effet sur la sécrétion acide gastrique

Une prise orale d’oméprazole une fois par jour entraîne une inhibitionrapide et efficace de la sécrétion acide gastrique sur 24 heures avec unmaximum d’effet obtenu après 4 jours de traitement. Avec l’oméprazole20 mg, une diminution moyenne d’au moins 80% de l’acidité intragastriquesur 24 heures est alors maintenue chez les patients ayant un ulcère duodénal,avec une diminution moyenne de 70% environ du pic de débit acide aprèsstimulation par la pentagastrine 24 heures après la prise.

Une prise orale d’oméprazole 20 mg maintient un pH intragastrique ≥3 pendant en moyenne 17 heures sur une période de 24 heures chez lespatients ayant un ulcère duodénal.

La réduction de la sécrétion acide et de l’acidité intragastrique apour conséquence la réduction/la normalisation de manière dose dépendante del’exposition acide de l’oesophage chez les patients ayant du refluxgastro-oesophagien. L’inhibition de la sécrétion acide est liée à l’airesous la courbe des concentrations plasmatiques de l’oméprazole (ASC), et nonà la concentration plasmatique réelle à un temps donné.

Il n’a pas été observé de tachyphylaxie lors du traitement paroméprazole.

Autres effets liés à l’inhibition acide

Lors d’un traitement à long terme, des kystes glandulaires gastriques ontété observés avec une fréquence légèrement augmentée. Ces modificationssont une conséquence physiologique d’une inhibition prononcée de lasécrétion acide : elles sont bénignes et réversibles.

La diminution de l'acidité gastrique, quelle qu’en soit l’origine ycompris l’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons, favorise ledéveloppement de bactéries intra-gastriques normalement présentes dans letractus gastro-intestinal. Un traitement entraînant la diminution del’acidité peut conduire à un risque légèrement augmenté d’infectionsgastro-intestinales, telles que les infections par Salmonella et parCampylobacter.

La diminution de l’acidité gastrique augmente également le taux deChromogranine A (CgA). Cette modification du taux de CgA n’est plus observéeaprès cinq jours d’arrêt du traitement par IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les profils pharmacocinétiques du kétoprofène et de l'oméprazole dans leKETOPROFENE/O­MEPRAZOLE LABORATOIRE X.O, gélule à libération modifiée, sontcomparables aux profils du kétoprofène et de l'oméprazole administréssé­parément.

La formulation de kétoprofène utilisée dans KETOPROFENE/O­MEPRAZOLELABO­RATOIRE X.O, 100mg/20mg, gélule à libération modifiée est une forme dekétoprofène à libération prolongée pH indépendante destinée àl'administration de la dose thérapeutique quotidienne en une prise unique.

Les microgranules de kétoprofène sont dispersés progressivement dans letractus intestinal.

La concentration plasmatique maximale est obtenue vers la 6ème heure aprèsl'adminis­tration; un plateau persiste jusqu'à la 18ème heure; des tauxsignificatifs sont retrouvés à la 24ème heure. La répétition des doses aucours du traitement n'est pas suivie d'une accumulation du produit.

Lorsque le kétoprofène est administré avec de la nourriture, le tauxd'absorption est ralenti, provoquant un retard et une diminution du picplasmatique (Cmax). Cependant, sa biodisponibilité totale n'est pasmodifiée.

Le kétoprofène est lié à 99% aux protéines plasmatiques.

Le kétoprofène passe dans le liquide synovial et y persiste à des tauxsupérieurs aux concentrations sériques après la 4ème heure suivant uneprise orale.

Il traverse la barrière placentaire et la barrière hémato-encéphalique.Le volume de distribution est d'environ 7l.

La biotransformation du kétoprofène s'effectue selon deux processus: l'untrès mineur (hydroxylation), l'autre largement prédominant (conjugaison àl'acide glucuronique).

Moins de 1% de la dose de kétoprofène administrée est retrouvée sousforme inchangée dans les urines, alors que le glucuroconjugué représenteenviron 65 à 75%.

L'excrétion, essentiellement urinaire, est rapide, puisque 50% de la doseadministrée sont éliminés au cours des 6 heures suivant la prise, quelle quesoit la voie d'administration. La forme à libération prolongée ne modifie pasles processus d'excrétion rénale du kétoprofène.

Dans les 5 jours suivant l'administration orale, 75 à 90% de la dose sontexcrétés par le rein et 1 à 8% dans les fèces.

Sujets âgés : chez le sujet âgé, l'absorption du kétoprofène n'est pasmodifiée, par contre la demi-vie d'élimination est allongée.

Insuffisants rénaux : chez ces patients, la clairance totale est allongéepropor­tionnellement au degré d'insuffisance rénale.

L’oméprazole et le magnésium d’oméprazole sont instables en milieuacide, et de ce fait l’administration orale se fait sous forme de granulésgastro-résistants en gélules ou comprimés. L’absorption de l’oméprazoleest rapide, avec un pic plasmatique survenant environ 1 à 2 heures après laprise. L'absorption de l’oméprazole se situe au niveau de l'intestin grêleet est habituellement totale en 3 à 6 heures. La prise concomitanted’a­liments n’influence pas la biodisponibilité. La disponibilité­systémique (biodisponibilité) d'une dose orale unique d'oméprazole estd'environ 40 %. Après l’administration répétée de doses quotidiennesu­niques, la biodisponibilité s'élève jusqu'à environ 60 %.

Le volume de distribution apparent chez le sujet sain est d’environ0,3 l/kg de poids corporel. La liaison de l’oméprazole aux protéinesplas­matiques est de 97 %.

L’oméprazole est totalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Lamajeure partie de son métabolisme est dépendante du polymorphisme del’enzyme CYP2C19, responsable de la formation de l’hydroxy-oméprazole,prin­cipal métabolite plasmatique. La partie restante est dépendante d’uneautre isoforme spécifique, le CYP3A4, responsable de la formation de sulfoned’omépra­zole. Du fait de la forte affinité de l’oméprazole pour leCYP2C19, il existe potentiellement une inhibition compétitive et desinteractions médicamenteuses métaboliques avec d’autres substrats duCYP2C19. En revanche, l’oméprazole n’a pas le potentiel d’inhiber lemétabolisme d’autres substrats du CYP3A4 du fait de sa faible affinité pourle CYP3A4. De plus, l’oméprazole n’a pas d’effet inhibiteur sur lesprincipales enzymes CYP.

Environ 3% de la population caucasienne et 15–20% de la populationasiatique possèdent une enzyme CYP2C19 peu fonctionnelle et sont appelésmétabo­liseurs lents. Chez ces individus, le métabolisme de l’oméprazole estprobablement principalement réalisé par le CYP3A4. Après des administration­srépétées de doses journalières de 20 mg d’oméprazole, l’aire sous lacourbe (ASC) moyenne a été de 5 à 10 fois supérieure chez lesmétaboliseurs lents que chez les sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle(mé­taboliseurs rapides). Les pics de concentrations plasmatiques moyensétaient également de 3 à 5 fois plus élevés. Ceci n’a pasd’implication sur la posologie quotidienne de l’oméprazole.

La demi-vie d’élimination plasmatique de l’oméprazole esthabituellement inférieure à 1 heure après une administration quotidienneunique et répétée. L’oméprazole est éliminé complètement du plasmaentre 2 administrations sans tendance à l’accumulation pour uneadministration quotidienne. Près de 80% de l’administration d’une doseorale d’oméprazole est excrété sous forme de métabolites dans les urines,le reste dans les fèces, provenant principalement de la sécrétionbiliaire.

L’aire sous la courbe d’oméprazole (ASC) augmente avec desadministrations répétées. Cette augmentation est dose-dépendante et résulteen une relation non linéaire dose – ASC après administrations répétées.Cet effet temps- et dose-dépendant est dû à une diminution du premier passagehépatique et de la clairance systémique, probablement lié à une inhibitionde l’enzyme CYP2C19 par l’oméprazole et/ou ses métabolites (ex :sulfone).

Il n’a pas été mis en évidence d’effet sur la sécrétion acidegastrique par les métabolites de l’oméprazole.

Insuffisants hépatiques : Le métabolisme de l’oméprazole des patientsprésentant une insuffisance hépatique est altéré, entraînant uneaugmentation de l’aire sous la courbe. L’oméprazole ne montre pas detendance à l’accumulation avec une seule prise par jour.

Insuffisants rénaux : La pharmacocinétique de l’oméprazole, incluant labiodisponibilité systémique et le taux d’élimination n’est pas modifiéechez les patients présentant une insuffisance rénale.

Sujets âgés : Le métabolisme de l’oméprazole est légèrement réduitchez le sujet âgé (75–79 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique

L'administration expérimentale sub-chronique et chronique de kétoprofène aentraîné des lésions et une ulcération du tractus gastro-intestinal et deslésions rénales chez plusieurs espèces animales.

Les différents tests de mutagénicité pratiqués in vitro et in vivo n'ontmontré aucun effet positif significatif du kétoprofène. Des études à longterme réalisées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence de pouvoircancérogène du kétoprofène.

Aucun effet tératogène du kétoprofène n'a été mis en évidence lorsd'études réalisées chez plusieurs espèces animales.

A partir de la dose de 6 mg/kg/jour, le kétoprofène a diminué le tauxd'implantation et la fertilité chez la rate.

Les études chez le rat traité à long terme avec de l’oméprazole ontmontré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes.Ces modifications sont le résultat d’une hypergastrinémie prolongée,secon­daire à l’inhibition acide. Des observations similaires ont été faitesaprès traitement avec des antagonistes du récepteur H2, des inhibiteurs de lapompe à protons, et après fundectomie partielle. De ce fait, ces changementsne résultent pas d’un effet direct d’une quelconque substance activeindividuelle.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre, hypromellose, diméticone, polysorbate 80, mannitol,mono­glycérides diacétylés, talc, dispersion de copolymère d'acideméthacry­lique et d'acrylate d'éthyle (1:1) à 30 pour cent, dispersion depolyacrylate à 30 pour cent, copolymère d'ammoniométha­crylate (Type B),copolymère d'ammoniométha­crylate (Type A), citrate de triéthyle,macro­golglycérides stéariques, silice colloïdale anhydre.

Enveloppe de la gélule : Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de ferjaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abride la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14 et 30 gélules en flacon (PEHD) muni d'une capsule (Polypropylène) avecdessiccant (gel de silice) et comportant une bague d'inviolabilité.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT CLOUD CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 395 734–2 ou 34009 395 734 2 7: 14 gélules en flacon (PEHD).

· 395 735–9 ou 34009 395 735 9 5: 30 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation : 15 septembre 2009

Date de dernier renouvellement : 15 septembre 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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