KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KINOX 450 ppm mole/mole, gaz médicinal comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Monoxyde d'azote......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...450 ppm mole/mole

Monoxyde d'azote (NO) 0.450 ml dans azote (N2) 999.55 ml.

Une bouteille de 5 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 0,94 m3de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.

Une bouteille de 11 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 2,1 m3de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.

Une bouteille de 20 l remplie à 200 bar contient l'équivalent de 3,8 m3de gaz sous une pression de 1 bar à 15 °C.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gaz médicinal comprimé : incolore, inodore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

KINOX est indiqué :

• en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnelen traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ³ 34 semaines, présentantune détresse respiratoire hypoxémiante associée à des signes cliniques ouéchocardiograp­hiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le butd'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation parcirculation extracorporelle.

• pour le traitement des poussées d’hypertension artérielle pulmonairepéri et postopératoires dans le cadre de la chirurgie cardiaque, chezl’adulte et les nouveau-nés, nourrissons, enfants et adolescents âgés de0 à 17 ans, dans le but de diminuer la pression artérielle pulmonaire defaçon sélective pour améliorer la fonction ventriculaire droite etl’oxygénation tissulaire.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie est déterminée par l'état clinique du patient (sévérité del’hypertension artérielle pulmonaire) et l’âge du patient. Le principe dela plus faible dose efficace doit rester la règle afin de limiter les effetstoxiques liés à l'administration du monoxyde d'azote.

a) Hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né(HTAPPN) :

La prescription de monoxyde d'azote en néonatologie doit être superviséepar un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez lesnouveau-nés.

La prescription sera limitée aux services de néonatalogie dans lesquels uneformation adaptée à l’utilisation d’un système d’administration demonoxyde d’azote est assurée.

KINOX doit être administré uniquement sur prescription d’un spécialisteen néonatalogie.

Pour une action optimale du monoxyde d'azote par voie inhalée, il convientde s'assurer de l'optimisation de l’assistance respiratoire et du recrutemental­véolaire (réglage pressions/volume courant, utilisation de surfactant,ven­tilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en find'expiration).

La dose initiale recommandée de KINOX est de 20 ppm. Cette dose seradiminuée par paliers successifs pour atteindre 5 ppm dès que possible dansles 4 à 24 heures suivant le début du traitement si l'oxygénationar­térielle reste satisfaisante. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ceque la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurerune oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60.

La durée du traitement dans cette situation est variable, mais dans laplupart des cas elle n'excède pas 4 jours.

Une épreuve de sevrage doit être envisagée dès qu'elle paraîtraisonnable. Si le sevrage est impossible après 4 jours de traitement desinvestigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente­devront être envisagées.

Prématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines : la sécuritéet l’efficacité du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nésprématurés d’âge gestationnel inférieur à 34 semaines n’ont pas étéétablies.

Sevrage : L'administration de KINOX ne doit pas être interrompue brutalementen raison du risque d'effet rebond (voir rubrique 4.4 Mises en garde spécialeset précautions particulières d’emploi).

La dose sera diminuée progressivement de 1 ppm par intervalle de30 minutes à une heure. Lorsqu'une oxygénation satisfaisante peut êtremaintenue avec la faible dose de 1 ppm, la FiO2 sera augmentée de 10 %, etl'administration du monoxyde d'azote pourra être interrompue. Si l'oxygénationar­térielle se dégrade de plus de 20 %, le monoxyde d'azote sera alorsré-administré à la dose de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage nesera ré-envisagée qu'après 12 à 24 heures.

b) Hypertension artérielle pulmonaire dans le cadre de la chirurgiecardi­aque :

La prescription de monoxyde d’azote doit être supervisée par un médecinexpérimenté en anesthésie-réanimation et soins intensifs dans le domaine dela chirurgie cardio-thoracique. La prescription sera limitée aux services deréanimation et de soins intensifs dans lesquels la formation adaptée dupersonnel soignant pour l’utilisation d’un système d’administration dumonoxyde d’azote est assurée. KINOX doit être administré uniquement surprescription d’un médecin anesthésiste ou spécialiste en soinsintensifs.

KINOX sera envisagé après optimisation des moyens thérapeutiques­conventionnel­s. Le traitement par NO peut être instauré à tout moment enpéri-opératoire s’il est nécessaire de diminuer la pression vasculairepul­monaire. Dans les essais cliniques, le monoxyde d’azote inhalé a étéutilisé en complément des thérapeutiques conventionnelles utilisées enpéri-opératoire comprenant les médicaments inotropes et vasoactifs.

KINOX doit être administré sous surveillance étroite de l’étathémodyna­mique, de la pression pulmonaire et de l’oxygénation sanguine dupatient.

Le traitement peut être initié avec la dose de 20 ppm qui sera ensuiteréduit en fonction de la réponse clinique pour rechercher la dose minimaleefficace se situant entre 2 et 20 ppm. Chez l’adulte, si l’effet cliniqueobtenu n’est pas suffisant, la dose peut être augmentée jusqu’à 40 ppmen essayant de la diminuer dès que les conditions hémodynamiques etl’oxygénation artérielle systémique le permettent.

Les effets du monoxyde d’azote inhalé sont rapides; la baisse de lapression artérielle pulmonaire et l’amélioration de l’oxygénation sontobservées dans les 5 à 20 minutes qui suivent le début del’administration.

Le traitement n’a pas lieu d’être poursuivi s’il n’est pas observéd’effet physiologique satisfaisant après une durée de traitement de30 minutes.

Sevrage : les tentatives de sevrage du traitement par NO inhalé doiventdébuter dès que l’état hémodynamique est stabilisé et de façon conjointeavec celui de l’assistance respiratoire et des traitements inotropes.

Le traitement par monoxyde d’azote inhalé doit être interrompu de façonprogressive et par étapes et sous étroite surveillance de la pressionartérielle pulmonaire. L’administration sera diminuée graduellementjus­qu’à la dose de 1 ppm qui sera maintenue pendant 30 minutes ensurveillant la pression artérielle pulmonaire, avant son interruption. Lesevrage doit être tenté au moins toutes les 12 heures lorsque l’étatclinique du patient est stable à une faible dose de KINOX. Un sevrage troprapide expose au risque d’augmentation brutale de la pression artériellepul­monaire et de déstabilisation de l’état hémodynamique (effet rebond). Encas d’effet rebond, KINOX doit être à nouveau administré à la doseinitiale de 5 ppm et une nouvelle tentative de sevrage ne sera ré-envisagéequ’après 12 à 24 heures.

Le monoxyde d'azote est administré par ventilation après dilution dans unmélange air/oxygène. L'administration intra-trachéale directe doit êtreproscrite du fait du risque de lésions locales au contact de la muqueuse.

Avant le début de l’administration du monoxyde d’azote au patient, ilest nécessaire de bien vérifier que le réglage du système d’administrati­oncorrespond à la concentration de la bouteille de gaz installée pourl’utilisation.

Le système d'administration du monoxyde d'azote doit permettre l'inhalationd'une concentration stable de monoxyde d'azote, quel que soit le respirateurutilisé. De plus, il convient de s'assurer d'un temps de contact minimum entrele monoxyde d'azote et l'oxygène dans le circuit inspiratoire afin de limiterle risque de formation de dérivés d'oxydation toxiques dans le gaz inspiré(voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières­d’emploi).

Avec les ventilateurs à débit continu (conventionnels ou à hautefréquence oscillatoire) qui sont préconisés en néonatologie, KINOX pourraêtre administré avec un débit continu au niveau de la branche inspiratoire,et dans tous les cas le plus près possible du patient.

Avec les ventilateurs à débit discontinu, le système d'administration duNO devra prévoir la survenue des pics de concentration du monoxyde d'azote.L'admi­nistration séquentielle synchronisée à la phase inspiratoire estrecommandée afin d'éviter les pics de concentrations de monoxyde d'azote et uneffet bolus induit par l'administration continue de monoxyde d'azote.

Au cours de l’aspiration, du transport du patient ou d’un massagecardiaque, le relais de l’administration du NO inhalé en ventilation manuelleest possible pour maintenir les objectifs du traitement en ventilationar­tificielle.

En cas de transfert de patients traités par monoxyde d’azote vers un autrecentre de soins, il conviendra de s’assurer du maintien d’une administration­continue du monoxyde d’azote inhalé durant le transport.

Le personnel hospitalier doit être formé avant l’administration de KINOXau fonctionnement du système d’administration et aux modalités de contrôledu traitement.

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer uneréaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. Lesconcentrations inspirées de monoxyde d'azote et de dioxyde d'azote devrontêtre mesurées en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patientà l'aide d'un équipement agréé (dispositif médical marqué CE). Laconcentration de NO2 dans l'air inspiré devra rester aussi basse que possible.Pour la sécurité du patient; des seuils d'alerte durant le traitement doiventêtre réglés : monoxyde d'azote ± 2 ppm de la dose à utiliser, NO2 :1 ppm.

Si la concentration en NO2 dépasse 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote doitêtre immédiatement réduite.

Immédiatement avant le début du traitement, si la concentration en NO2dépasse 0,5 ppm, la dose de monoxyde d'azote et/ou la Fi02 devront êtreréduits autant que possible, après avoir éliminé un éventueldysfon­ctionnement du système d'administration.

Avec les ventilateurs volumétriques à débit discontinu, la surveillance dela spirométrie permet de détecter une augmentation importante du débit deKINOX s’il apparaît une différence entre le volume insufflé et le volumeexpiré.

La pression dans la bouteille de KINOX doit être affichée afin de prévoirle remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruptionbrutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues àdisposition à proximité.

Limite d'exposition du personnel soignant sur les lieux de travail :Conformément à la législation du travail, la valeur limite de moyenned'exposition (VME) au monoxyde d’azote sur les lieux de travail est fixée à25 ppm (soit 30 mg/m3) pour 8 heures d’exposition. La valeur limited’exposition (VLE) au dioxyde d'azote (NO2) est de 2 ppm (4 mg/m3). Ilconviendra de mesurer régulièrement la teneur atmosphérique en monoxyded'azote sur les lieux d'utilisation.

4.3. Contre-indications

• Nouveau-nés dépendants d'un shunt droit-gauche ou chez qui il a étémis en évidence un canal artériel «malin» gauche-droit.

• Déficit en G6PD chez les nouveau-nés.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de monoxyde d’azote inhalé n’est pas recommandée encas de défaillance ventriculaire gauche.

En cas de communication interventriculaire ou interauriculaire, l'inhalationde KINOX entraîne une accentuation du shunt gauche-droit du fait de l'effetvasodi­latateur pulmonaire du monoxyde d'azote. L'augmentation du débit sanguinpulmonaire qui en résulte peut entraîner une défaillance ventriculaire gauchechez l'insuffisant cardiaque et le nourrisson. Par conséquent, il estrecommandé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou uneéchographie cardiaque avant l'administration de monoxyde d'azote.

Les hypertensions artérielles pulmonaires dues à un hyper-débit pulmonairene sont pas une indication au traitement par le monoxyde d’azote inhalé.

Chez les nouveau-nés traités pour hypoxémie réfractaire, si l'étatclinique se dégrade sans réponse à l'administration de monoxyde d'azote ou sila réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début dutraitement, il conviendra d'envisager, en fonction de la situation et lorsquec'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle.

Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas étédémontrée chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatiqu­econgénitale.

Après inhalation, les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvésdans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et lenitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent êtresurveillées chez tous les patients.

Bien qu’une augmentation significative de la méthémoglobine soit peufréquente si son taux initial est faible, un dosage de la méthémoglobiné­miedevra être effectué avant le traitement, puis régulièrement au cours del’administration. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5%, ladose de monoxyde d'azote devra être réduite. S'il dépasse 5% l'administrati­ondevra être arrêtée. L'administration d'un agent réducteur tel que le bleu deméthylène peut être envisagée.

Une surveillance régulière de l'hémostase avec mesure du temps desaignement est recommandée au cours de l'administration de KINOX pendant plusde 24 heures chez les patients présentant des anomalies fonctionnelles ounumériques des plaquettes, un déficit en facteur de la coagulation ou untraitement anticoagulant. Les modèles animaux ont montré que le NO estsusceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation dutemps de saignement. Les données disponibles chez les sujets humains adultessont contradictoires et ne permettent pas de conclusions formelles.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pourformer des dérivés nitrés de degré d'oxydation supérieure toxiques pourl'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. Le dioxyde d'azote(NO2) est le principal composé formé. La vitesse d'oxydation du NO en NO2 estproportionnelle à la concentration initiale de monoxyde d'azote et d'oxygènedans l'air inhalé, ainsi qu'à la durée de contact entre NO et O2. Saconcentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voieinhalée de monoxyde d'azote à des doses inférieures à 20 ppm et si lesmodalités visant à diminuer le temps de contact de l'oxygène et du monoxyded'azote sont respectées. Si la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose demonoxyde d'azote et/ou la FiO2 devront être immédiatement réduites. Voirrubrique 4.2 pour les recommandations concernant la surveillance de NO2.

Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que lenitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque dedévelopper une méthémoglobinémie.

Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi quele dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou lesprotéines du surfactant sans que les conséquences cliniques en soitdéterminées.

Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors del'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicamentsmét­hémoglobinisan­ts (ex : nitrates alkylés, sulfamides et prilocaïne)sus­ceptibles d’entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine.

Les données disponibles semblent indiquer des effets additifs du monoxyded’azote inhalé et d’autres vasodilatateurs agissant sur les systèmes GMPcet AMPc (inhibiteurs de phosphodiestérases, prostacycline, PGI2, etc…) sur lapression artérielle pulmonaire et la fonction ventriculaire droite. Cesproduits doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement parle monoxyde d'azote inhalé. De plus, une possible synergie entre les effetsantiagrégants plaquettaires de KINOX et la prostacycline et ses analogues estsuggérée par des données expérimentales.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le retentissement de l'administration de KINOX chez la femme enceinte n'estpas connu. Les données expérimentales disponibles chez l’animal sontinsuffisantes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains n’estpas connu.

Le passage de KINOX dans le lait maternel n'est pas connu, il n’a pas étéétudié chez l’animal.

L’exposition passive au monoxyde d’azote doit être évitée chez lafemme durant la grossesse et l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Sans objet.

4.8. Effets indésirables

· Troubles hématologiques et du système lymphatique

o Méthémoglobinémie :

Les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase etsont ainsi exposés à un risque plus important de développer uneméthémoglo­binémie. L'apparition d'une méthémoglobinémie > 5% a étéobservée malgré l'administration de concentrations appropriées de monoxyded’azote. Le risque de méthémoglobinémie est majoré en cas de déficit enG6PD et de déficit en méthémoglobine réductase.

o Inhibition de l’agrégation plaquettaire :

Possibilité d'augmentation du temps de saignement par inhibition del'agrégation plaquettaire.

· Troubles cardiovasculaires

o Effet rebond :

Des phénomènes de rebond, avec majoration de la vasoconstriction pulmonaireet hypoxémie, ont été observés après interruption brutale d'un traitementpar le monoxyde d'azote inhalé, entraînant rapidement un collapsuscardi­ovasculaire. Une augmentation de FiO2 et/ou la reprise du traitement par lemonoxyde d'azote inhalé doivent alors être envisagées.

· Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

o Réaction inflammatoire et atteintes lésionnelles des voiesrespirato­ires :

o

Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeuxcontenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2) et peut ainsi provoquer uneréaction inflammatoire et des lésions dans les voies respiratoires. Desdonnées chez l'animal suggèrent une sensibilité accrue des voiesrespiratoires à l'infection lors de l'exposition à de faibles tauxde NO2.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Le surdosage en KINOX entraîne des augmentations des taux deméthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer deslésions pulmonaires aiguës et des cas d'œdème pulmonaire ont été décritsaprès l'administration de concentrations élevées de monoxyde d'azote par voieinhalée.

· traitement symptomatique des troubles respiratoires,

· en cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction oul'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de bleu de méthylèneou de vitamine C ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction del'état clinique.

· surveillance médicale pendant au moins 24 heures,

· en cas de troubles respiratoires, traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Autres médicaments du sytèmerespiratoire, code ATC : R07AX01.

Le monoxyde d'azote est produit de façon endogène par de nombreusescellules de l'organisme, dont les cellules endothéliale vasculaires. Il induitla relaxation des muscles lisses vasculaires entraînant une vasodilatation ense liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant laguanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires deguanosine 3',5'-monophosphate cyclique (GMPc). Une augmentation du GMPcintraplaqu­ettaire peut être responsable d'une inhibition de l'agrégationpla­quettaire.

Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote exerce une actionsélective sur la circulation artérielle pulmonaire du fait de sa durée de vietrès courte liée à sa rapide inactivation par l'hémoglobine circulante auvoisinage de son point de diffusion à travers la barrièrealvéolo-capillaire.

KINOX a pour effet une diminution des résistances vasculaires pulmonaires etne peut être efficace qu'en présence d'une vasoconstriction préalable dans lazone ventilée du poumon. Il améliore l'oxygénation artérielle en induisantune redistribution du débit sanguin pulmonaire des zones non ventilées dupoumon présentant un rapport ventilation/per­fusion (V/Q) faible dans leszones ventilées et diminuant en conséquence l'effet shunt. L'effet du monoxyded'azote est dépendant du recrutement alvéolaire.

Le bénéfice de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote chezles nouveau-nés à terme et les prématurés proche du terme (³ 34 semainesd'âge gestationnel) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante estétabli par les essais cliniques randomisés contrôlés. L'administration demonoxyde d'azote inhalé n’a pas fait la preuve de son bénéfice chez lesnouveau-nés prématurés d'âge gestationnel inférieur à 34 semaines, peutêtre du fait des complications propres à la prématurité.

Les différentes études cliniques effectuées dans le syndrome de détresserespi­ratoire aiguë montrent un effet transitoire du monoxyde d’azote inhalésur l’oxygénation artérielle sans conséquence clinique sur la durée deventilation mécanique, la durée de séjour en réanimation ou lamortalité.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voiesystémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire etse combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60%et 100%. A cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixeprincipalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et ennitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peutse fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, lanitrosylhémo­globine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobineau contact de l'oxygène. Le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène etl'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avecl'oxyhémo­globine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi,les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulationsys­témique sont la méthémoglobine et les nitrates.

Les nitrates sont éliminés en majorité par voie urinaire et laméthémoglobine est métabolisée en plusieurs heures en hémoglobine par lesréductases endogènes. Les nitrates excrétés dans l'urine, représentent plusde 70% de la dose de monoxyde d'azote inhalée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration unique ont montré quel’inhalation de 1000 ppm chez le rat pendant 30 minutes et de 320 ppm chezla souris pendant 8 heures entraîne une mortalité de 50% des animaux.

Les études de toxicité après administration répétée de NO ont montrédes anomalies fonctionnelles pulmonaires associées à une méthémoglobiné­miequi constitue un marqueur biologique de toxicité pour le NO. Par ailleurs,l’in­halation de 10 ppm de NO, 2 heures par jour, 5 jours sur 7, pendant5 à 30 semaines est responsable de l’apparition de lésions d’emphysèmechez la souris.

Aucune mortalité n’a été rapportée chez des souris après uneexposition de 10 ppm durant 6,5 mois ou 2,4 ppm durant toute leur vie.

La dose sans effets nocifs (NOAEL) chez le rat après exposition de 6 heurespar jour pendant une période de 27 jours (du 2ème jour après la naissancejusqu’à l’arrêt) a été de 100 ppm. Dans cette étude, l’exposition derats nouveau-nés/jeunes et adultes à 100 ppm de NO n’a pas démontré detoxicité sur le développement postnatal ni sur les performances dereproduction.

Il n’a pas été mené d’étude des fonctions de reproduction.

Différentes études du potentiel mutagène du monoxyde d’azote ont étémenées, un effet mutagène a été retrouvé avec certains tests in vitro maispas d’effets clastogéniques in vivo.

Les propriétés mutagènes de ce gaz, semblent liées en partie auxperoxynitrites et à la désamination oxydative de l’acidedésoxy­ribonucléique causée par le monoxyde d’azote sur lacellule cible.

Le monoxyde d’azote est génotoxique sur certains types de tests. Unefaible incidence d’adénocarcinomes utérins observés chez les rats aprèsune exposition quotidienne à la dose indiquée chez l’homme pendant deux ans,a été envisagée comme pouvant être liée au traitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Azote.

6.2. Incompati­bilités

Utiliser du matériel compatible avec le monoxyde d’azote.

Tout l’équipement, y compris les raccords, les tubulures et les circuits,utilisé pour administrer le monoxyde d’azote doit être à base de matériauxcompa­tibles avec le gaz.

Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l’acier inoxydablepeut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dansles systèmes d’administration de monoxyde d’azote incluent lepolyéthylène (PE) et le polypropylène (PP).

6.3. Durée de conservation

36 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

La réalisation de circuit d'adduction de monoxyde d'azote à l'aide decentrales de bouteilles, de canalisations fixes et prises au lit du patient estinterdite.

Les bouteilles de gaz ne nécessitent pas de précautions particulières detempérature de conservation.

Les bouteilles devront être stockées dans un local aéré, propre,réservé au stockage des gaz à usage médical et fermant à clef.A l'intérieur de ce local, un lieu distinct, type panier grillagé fermant àclef, sera réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.

Elles devront être protégées des risques de chocs et de chute, desmatières comburantes et/ou combustibles, de l'humidité.

La bouteille, stockée dans la chambre du patient pendant la durée dutraitement, sera retournée au service de pharmacie dès l'arrêt dutraitement.

La bouteille sera positionnée dans un emplacement approprié (type chariot,…) pour la maintenir en position verticale. La bouteille devra êtreprotégée des risques de chocs et de chute, des sources de chaleur oud'ignition, des matières comburantes et/ou combustibles et de l'humidité.

Les bouteilles devront être transportées à l'aide de matériel approprié(type chariot muni de chaînes, de barrières ou d'anneaux) pour les protégerdes risques de chocs et de chute.

Lors du transfert inter ou intra hospitalier des malades traités par lemonoxyde d'azote, les bouteilles devront être arrimées fixement de manière àles maintenir en position verticale et à éviter le risque de chute. Uneattention toute particulière devra également être portée à la fixation dumanomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les bouteilles ont une contenance de 5 l, 11 l et de 20 l.

Les bouteilles sont en aluminium, munies d'un robinet à pression résiduelleen acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.

Identification des bouteilles par couleur conventionnellement utilisée :corps peint en blanc, ogive peinte en bleu turquoise.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pour éviter tout incident, respecter impérativement les consignessuivan­tes :

· vérifier le bon état du matériel avant utilisation,

· arrimer fixement les bouteilles au moyen de chaînes, crochets, dans lechariot prévu à cet effet afin d'éviter toute chute intempestive,

· ne jamais ouvrir brutalement le robinet : l’ouvrir dans le sens inversedes aiguilles d’une montre, lentement et complètement, puis tourner cerobinet d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre,

· ne pas manipuler une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par unchapeau et une enveloppe protectrice,

· utiliser un raccord spécifique de type ISO 5145 (2004) : n°29spécifique NO/N2 (100 ppm < NO < 1000 ppm) W30×2 15,2–20,8 DR,

· utiliser un manodétendeur pouvant admettre une pression au moins égaleà 1,5 fois la pression maximale de service (200 bar) de la bouteille,

· utiliser un matériel de détente débitmétrie compatible avec lemélange de monoxyde d’azote-azote,

· à chaque nouvelle utilisation purger le manodétendeur-débitmètre parle mélange monoxyde d'azote-azote,

· ne pas tenter de réparer un robinet défectueux,

· ne pas serrer à la pince le manodétendeur-débitmètre sous peine derisque d'écrasement du joint et de détérioration du fonctionnement dumatériel d’administration,

· évacuer les gaz expirés à l'extérieur (en évitant les lieux où ilspourraient s'accumuler). Il conviendra, avant toute utilisation, de s'assurer dela possibilité d'une ventilation suffisante de l'unité de soins pourl'évacuation des gaz en cas d'accident ou de fuites intempestives,

· le monoxyde d'azote étant incolore et inodore, la présence d'un systèmepermettant de détecter sa présence dans l'air ambiant est préconisé dans leslieux d'utilisation et de stockage,

· Limite du taux d'exposition du personnel (voir rubrique 4.2 Posologie etmode d’administration).

· L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote parune centrale de bouteilles, de canalisations fixes et de prises murales au litdu patient est interdite.

Une fois la bouteille vide, ne pas la jeter, les bouteilles vides serontcollectées par le fournisseur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AIR LIQUIDE SANTE INTERNATIONAL

75 QUAI D’ORSAY

75007 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 572 223 5 2 : bouteille de 5 l en aluminium (corps peint enblanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pressionrésiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.

· 34009 300 110 7 2 : bouteille de 11 l en aluminium (corps peint enblanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pressionrésiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.

· 34009 572 224 1 3 : bouteille de 20 l en aluminium (corps peint enblanc, ogive peinte en bleu turquoise), munie d'un robinet à pressionrésiduelle en acier inoxydable avec raccord de sortie spécifique.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

Date de première autorisation:30 juillet 2004

Date de dernier renouvellement:30 juillet 2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

01/2018

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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