KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Paracétamol..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........300,00 mg

Phosphate de codéine hémihydraté..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...25,00 mg

(ce qui équivaut à 18.4 mg de codéine base)

Pour un comprimé.

Excipients à effet notoire : 1.4mg de laque aluminique de jaune orangé S(E110), 0,023mg métabisulfite et moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Les comprimés sont de couleur orange clair.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg, comprimé est indiqué chez les patients âgésde plus de 15 ans pour le traitement des douleurs aigues d’intensitémodérée qui ne peuvent pas être soulagées par d’autres antalgiques commele paracétamol ou l’ibuprofène (seul).

4.2. Posologie et mode d'administration

Cette présentation est réservée à l’adulte et à l’adolescent àpartir de 15 ans.

La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur ; la plusfaible dose efficace doit généralement être utilisée, pour la durée la pluscourte possible. Cette dose peut être prise jusqu’à 4 fois par jour enrespectant un intervalle de 6 heures entre chaque prise.

La durée du traitement ne devra pas dépasser 3 jours et si la douleurn’est pas soulagée, il est recommandé aux patients / soignants de prendrel’avis d’un médecin.

Adultes

1 comprimé, à renouveler si nécessaire au bout de 6 heures, ouéventuellement 2 comprimés en cas de douleur intense.

Il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 6 comprimés parjour. Cependant, en cas de douleurs plus intenses, cette posologie peut êtreaugmentée jusqu’à 8 comprimés par jour (posologie maximale).

Population pédiatrique

Enfants âgés de moins de 12 ans

La codéine ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de 12 ansà cause du risque de toxicité opioïde lié à la métabolisation variable etnon prédictive de la codéine en morphine. (Voir rubriques 4.3 et 4.4).

Enfants âgés de 12 à 15 ans

KLIPAL CODEINE 300 mg/25 mg, comprimé ne doit pas être utilisé chez lesenfants de 12 à 15 ans (Voir rubrique 4.3).

Adolescents âgés de 15 à 18 ans

La dose quotidienne recommandée est :

· d'environ 60 mg/kg/jour de paracétamol à répartir en 4 prises, soitenviron 15 mg/kg toutes les 6 heures,

· d’environ 3 mg/kg/jour de codéine à répartir en 4 prises, soitenviron 0,5 à 1 mg/kg toutes les 6 heures.

Il est impératif de respecter les posologies définies en fonction du poidsde l’adolescent et donc de choisir une présentation adaptée :

· Entre 31 à 50 kg : 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin aubout de 6 heures minimum, sans dépasser 4 comprimés par jour.

· Plus de 50 kg: 1 comprimé par prise, à renouveler si besoin au bout de6 heures minimum, ou éventuellement 2 comprimés en cas de douleur sévère,sans dépasser 6 comprimés par jour.

Populations particulières

Sujet âgé

La posologie initiale doit être diminuée de moitié par rapport à laposologie conseillée chez l'adulte, et pourra éventuellement être augmentéeen fonction de la tolérance et des besoins.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation decodéine et de paracétamol. En conséquence :

· l'intervalle entre deux prises sera au minimum de 8 heures,

· une réduction de la dose doit être envisagée,

· chez l’adolescent à partir de 15 ans, une surveillance rapprochéedoit être mise en place.

Insuffisance hépatique :

· Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, une diminutionde la dose initiale et/ou une augmentation de l’intervalle entre deux dosesdevrait être envisagées. La dose peut ensuite être augmentée si nécessaireen fonction de la réponse clinique et de la tolérance.

· Autres

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder60 mg/kg/jour (sans dépasser 3 g/j) dans les situations suivantes:

· adultes de moins de 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· alcoolisme chronique,

· malnutrition chronique,

· déshydratation.

Doses maximales recommandées(voir rubrique 4.4)

Attention : prendre en compte l’ensemble des médicaments pour éviter unsurdosage, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription (voirrubrique 4.4).

La dose totale quotidienne maximale de codéine ne doit pas excéder240 mg.

La dose totale quotidienne maximale de paracétamol ne doit pas excéder(voir rubrique 4.9) :

· 80 mg/kg/jour chez l’adolescent de moins de 37 kg,

· 3 g par jour chez l’adolescent de 38kg à 50 kg,

· 4 g par jour chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg.

Les prises systématiques permettent d'éviter les oscillations dedouleur :

chez l’adulte et l’adolescent, elles doivent être espacées d’au moins6 heures.

Voie orale.

Les comprimés sont à avaler tels quels avec un verre d'eau.

4.3. Contre-indications

· Enfant de moins de 15 ans,

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Liées au paracétamol :

· Insuffisance hépatocellulaire sévère.

Liées à la codéine :

· Chez les patients asthmatiques et insuffisants respiratoires quel que soitle degré de l'insuffisance respiratoire, en raison de l'effet dépresseur de lacodéine sur les centres respiratoires,

· Utilisation concomitante de la codéine avec l’oxybate de sodium (voirrubrique 4.5),

· Au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6),

· Chez tous les patients de moins de 18 ans après amygdalectomie et/ouadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeilen raison de l’augmentation du risque d’évènement indésirable gravepouvant mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.4),

· Chez les patients connus pour être des métaboliseurs CYP2D6ultra-rapides (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour éviter un risque de surdosage :

· vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la compositiond'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sansprescription,

· respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique 4.2).

L'usage prolongé de codéine peut conduire à un état de dépendance.

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pasà l'association codéine paracétamol.

Dans le cadre de la prise en charge de la douleur chez l'enfant,l'ad­ministration de codéine nécessite impérativement une prescriptionmé­dicale.

La surveillance doit porter notamment sur la vigilance de l'enfant : avant laprise de ce médicament, assurez-vous que l'enfant ne présente pas de tendanceexcessive ou anormale à la somnolence.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels quebenzodiazépines ou médicaments apparentés :

L’utilisation concomitante de Klipal et de médicaments sédatifs tels quebenzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner sédation,dépression respiratoire, coma et le décès. En raison de ces risques, laprescription concomitante avec ces médicaments sédatifs devrait êtreréservée aux patients pour lesquels il n’existe pas d’autres optionsthérape­utiques. Dans le cas d’une décision de prescrire Klipal en mêmetemps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée, et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter dessignes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. Parconséquent, il est fortement recommandé d’informer les patients et lesaidants d’être attentifs à ces symptômes (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient :

· du « sulfite » et peut provoquer des réactions allergiques sévères etun bronchospasme.

· un agent colorant azoïque (E110) et peut provoquer des réactionsaller­giques.

· Moins de 1mmol de sodium (23mg) par comprimé c’est-à-dire qu’il estessentiellement « sans sodium »

Sujet âgé : diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à laposologie recommandée, et l'augmenter éventuellement secondairement enfonction de la tolérance et des besoins (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale : chez le patient atteint d’insuffisance rénalesévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min),l’­intervalle entre deux doses devra être d’au moins 8 heures.

Insuffisance hépatique : une diminution de la dose initiale et/ou uneaugmentation de l’intervalle entre deux doses devrait être envisagées. Ladose peut ensuite être augmentée si nécessaire en fonction de la réponseclinique et de la tolérance.

Liées au paracétamol :

Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas de (voirrubrique 4.2):

· poids < 50 kg,

· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre15 et 29 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2)),

· alcoolisme chronique,

· malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),

· déshydratation (voir rubrique 4.2).

En cas de découverte d'une hépatite virale aigüe, il convient d'arrêterle traitement.

Liées à la codéine :

L'absorption d'alcool pendant le traitement est déconseillée en raison dela présence de codéine.

En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenterl'im­portance de cette hypertension.

En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndromedouloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souventassocié à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincterd'Oddi.

Métabolisme CYP2D6:

La codéine est métabolisée en morphine par l’enzyme hépatique CYP2D6,son métabolite actif. En cas de déficit ou d’absence de cette enzyme,l’effet analgésique attendu ne sera pas obtenu.

Il est estimé que jusqu’à 7% de la population caucasienne peut présenterce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a unrisque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effetsindésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment lacodéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans lesérum est plus élevé qu’attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent uneconfusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, desnausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans lescas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépressionres­piratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et êtredans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans lesdifférentes populations sont résumées ci-dessous :

Population pédiatrique

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utiliséeen post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou uneadénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive dusommeil, entraine des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu lepronostic vital voire entrainer le décès (voir rubrique 4.3). Tous ces enfantsavaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des élémentspermet­taient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseursra­pides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n’est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter unefonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculai­res,d’affecti­ons cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voiesrespiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou deprocédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômesde la toxicité de la morphine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LIEES AU PARACETAMOL

+ Antivitamines K

Risque d'augmentation de l'effet de l'antivitamine K et du risquehémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j)pendant au moins 4 jours.

Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie del’antivitamine K pendant le traitement par le paracétamol et aprèsson arrêt.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par laméthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalementé­levées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin parla méthode à l'acide phosphotungstique.

LIEES A LA CODEINE

Médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que lesbenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du baclofène et du thalidomide.

Associations contre-indiquées

+ Oxybate de sodium

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage (voir rubrique 4.3).

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la codéine.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

Eviter la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant del'alcool.

+ Morphiniques agonistes-antagonistes : buprénorphine, nalbuphine,

Diminution de l'effet antalgique ou antitussif de la codéine par blocagecompétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome desevrage.

+ Morphiniques antagonistes partiels : naltrexone, nalméfène

Risque de diminution de l'effet antalgique.

+ Autres analgésiques morphiniques agonistes, antitussifs morphine like(dextromét­horphane, noscapine, pholcodine), antitussifs morphiniques vrais(éthylmor­phine, codéine), méthadone

Risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas desurdosage.

+ Barbituriques, benzodiazépines et apparentés

Risque majoré de sédation et dépression respiratoire pouvant entraînercoma et décès, notamment chez le sujet âgé. Il convient de limiter autantque possible les doses et la durée de l’association.

L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite devéhicules et l'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peutrendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines (voirrubrique 4.7).

+ Médicaments atropiniques

Risque important d’akinésie colique, avec constipation sévère.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours dela grossesse, si cela s’avère nécessaire d’un point de vue clinique.Cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendantla durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible.Son utilisation chronique doit être évitée.

En cas d'administration en fin de grossesse, tenir compte des propriétésmorphino-mimétiques de ce médicament (risque théorique de dépressionres­piratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchemen­t,risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin degrossesse).

Lié au paracétamol :

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrentl’absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale / néonatale.Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfantsexposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la codéine :

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence uneaugmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart desétudes épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effettératogène.

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique4.3) :

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l’allaitement est conditionnée par laprésence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actifpeuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et ilest peu probable qu’elle entraîne des effets indésirables chez l’enfantallaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide,une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présentedans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas,ces taux élevés peuvent entrainer des symptômes de toxicité opioïde chezl’enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressionsres­piratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Il n’existe pas d’étude chez les animaux menée dans le but d’évaluerl’effet de l’association du paracétamol et de la codéine sur la fertilitémasculine ou féminine.

Lié au paracétamol :

En raison du mécanisme d’action potentiel sur les cyclo-oxygénases et lasynthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilitéchez la femme, par un effet sur l’ovulation réversible à l’arrêt dutraitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étudechez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine :

Des effets sur la fertilité mâle ont été observés lors d'études chezl'animal. La pertinence de ces effets chez l’homme n’est pas connue.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

KLIPAL CODEINE a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et lesutilisateurs de machines, sur les risques de somnolence dus à la présence decodéine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par système-organe. Leurs fréquencessont définies de la façon suivante :

Très fréquent (³ 1/10)

Fréquent (³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

LIES AU PARACETAMOL

Affections hématologiques et du système lymphatique

· Très rares : thrombopénie, leucopénie et neutropénie.

Affections du système immunitaire

· Rares : réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactiqu­e,œdème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané. Leur survenue imposel'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Très rares : réactions cutanées graves.

LIES A LA CODEINE

Aux doses thérapeutiques, les effets indésirables de la codéine sont demême type que ceux des autres opiacés mais ils sont plus rares etmodérés.

Affections du système immunitaire

· Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité (prurit,urticaire et rash).

Affections psychiatriques

· Fréquence indéterminée : euphorie, dysphorie, dépendance, syndrome desevrage.

Affections du système nerveux

· Fréquence indéterminée : somnolence, états vertigineux, sédation.

Affections oculaires

· Fréquence indéterminée : myosis.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· Fréquence indéterminée : bronchospasme, dépression respiratoire (voirrubrique 4.3).

Affections gastro-intestinales

· Fréquence indéterminée : constipation, nausées, vomissements,pan­créatite.

Affections hépatobiliaires

· Fréquence indéterminée : syndrome douloureux abdominal aigu de typebiliaire ou pancréatique, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi, survenantparti­culièrement chez les patients cholécystectomisés.

Affections du rein et des voies urinaires

· Fréquence indéterminée : Rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

· Fréquence indéterminée : Il existe un risque de dépendance et desyndrome de sevrage à l'arrêt brutal, qui peut être observé chez lenouveau-né de mère intoxiquée à la codéine (voir rubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

SURDOSAGE AU PARACETAMOL

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxicationac­cidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chezles jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en casd'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique.Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissentgé­néralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chezl'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l’enfant,provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complèteet irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, uneacidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et àla mort.

Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, dela lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux deprothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés dans un contextede surdosage au paracétamol.

Conduite d’urgence

· Arrêter le traitement.

· Transfert immédiat en milieu hospitalier.

· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial deparacétamol.

· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.

· Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussiprécoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voieorale si possible avant la dixième heure.

· Traitement symptomatique.

SURDOSAGE EN CODEINE:

Signes chez l'adulte:

· Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissemen­trespiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdèmepulmonaire (plus rare), convulsions, troubles de la conscience allantjusqu’au­ coma.

Signes chez l'enfant: (seuil toxique: 2 mg/kg en prise unique):

· Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires,my­osis, convulsions, signes d'histaminoli­bération: „bouffissure duvisage“, éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence:

· Arrêter le traitement.

· Assistance respiratoire.

· Administration de naloxone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Opioïdes en association avec desanalgésiques non opioïdes, code ATC : N02AJ06.

Association de deux principes actifs :

· paracétamol : antalgique, antipyrétique. Le paracétamol a un mécanismed’action central et périphérique.

· codéine phosphate hémihydraté: antalgique opioïde.

L'association de paracétamol et de phosphate de codéine possède uneactivité antalgique significativement supérieure à celle de ses composantspris isolément, avec un effet plus prolongé dans le temps.

La codéine est un antalgique à faible action centrale. Elle exerce soneffet grâce à son action sur les récepteurs opioïdes μ bien que sonaffinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à saconversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associéeà d’autres antalgiques comme le paracétamol a montré son efficacité dansle traitement des douleurs aigues nociceptives.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le paracétamol, la codéine et ses sels ont une absorption et une cinétiquesuper­posables qui ne sont pas modifiées lorsqu'ils sont associés.

PARACETAMOL

L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Lesconcentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes aprèsingestion.

Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Lesconcentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaisonaux protéines plasmatiques est faible.

Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et lasulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologiessupé­rieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par lecytochrome P450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétylbenzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, estrapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urinesaprès conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche,lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique estaugmentée.

L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée estéliminée par le rein en 24 heures, principalement sous formeglycurocon­juguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %).

Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.

Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine comprise entre 15 et 29 ml/min ), l'élimination du paracétamolet de ses métabolites est retardée.

Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.

CODEINE

Absorption

Après ingestion orale, la codéine est rapidement absorbée par le tractusgastro-intestinal. Les concentrations plasmatiques atteignent leur pic en60 minutes .

La codéine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le laitmaternel.

La codéine est métabolisée dans le foie par glucurono-conjuguaison et O-etN-déméthylation pour donner respectivement la codéine-6-glucuronide, lamorphine et la norcodéine.

L’élimination de la codéine et de ses métabolites se produitquasi-intégralement par voie rénale, essentiellement sous forme de conjuguésglucu­roniques. La demi vie d’élimination plasmatique est d’environ3 heures. Près de 25–30% de la codéine administrée se lie aux protéinesplas­matiques.

Sujet âgé : Considérant les modifications pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques liées à l’âge, la posologie initiale doit êtrediminuée de moitié par rapport à la posologie conseillée chez l’adulte, etpourra éventuellement être augmentée en fonction de la tolérance et desbesoins (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale : Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale,la codéine peut s’accumuler (voir rubriques 4.2 et 4.4).Insuffisan­cehépatique : Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique,l’ac­tivité des enzymes CYP2D6 est réduite. Chez ces patients, la clairancedes opioïdes est diminuée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les effets des études non cliniques ont été observés uniquement à desexpositions jugées suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale,ce qui indique peu de pertinence pour l'utilisation clinique.

Relatives au paracétamol:

À des doses élevées de paracétamol, des effets toxiques sur le foie etles reins ont été observés chez les animaux.

Les études conventionnelles utilisant les standards actuellement en vigueurpour l'évaluation de la toxicité sur la reproduction et le développement nesont pas disponibles.

Le paracétamol n'était pas mutagène pour les systèmes bactériens, maispouvait avoir une activité génotoxique chez les mammifères. Les études degénotoxicité in vivo ont montré des résultats négatifs et positifscontra­dictoires pour les deux voies.

Il y avait des preuves ambiguës d'activité cancérogène du paracétamolchez les rats femelles basée sur une incidence accrue de leucémie à cellulesmononu­cléées. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène duparacétamol chez les souris mâles et femelles ayant reçu 600, 3 000 ou6 000 ppm.

Relatives à la codéine:

Les études non cliniques de génotoxicité, de toxicité à dosesrépétées et de cancérogénicité n'ont pas montré de risque pour l'hommeaux doses thérapeutiques.

Une toxicité sur les fœtus et les embryons a été observée aux dosestoxiques de codéine pour la mère lors d'études chez l'animal.

Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats et les lapins ayantreçu de la codéine au cours de l'organogenèse. Une seule dose sous-cutanéede 100 mg / kg de codéine administrée à des souris gravides a entraîné uneossification retardée de la progéniture. Chez les hamsters gravides,l'ad­ministration sous-cutanée de 73 à 360 mg / kg de codéine a produit6 à 8% de cranioschisis chez la progéniture, tandis que laméningo-encéphalocèle a été observée chez 3% des fœtus et 19% desportées à la dose orale de toxicité maternelle.

Des effets sur la fertilité consistant en une dégénérescence testiculaireet une réduction de la testostérone sérique ont été observés chezle rat.

Aucune activité cancérogène de la codéine chez les rats mâles oufemelles exposés à 400, 800 ou 1 600 ppm de codéine pendant 2 ans n'aété mise en évidence. Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène dela codéine chez des souris mâles ou femelles exposées à 750, 1 500 ou3 000 ppm de codéine pendant 2 ans.

.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Gélatine officinale, carmellose calcique, cellulose microcristalline, laquealuminique de jaune orangé S (E110), talc, stéarate de magnésium,méta­bisulfite de sodium (E223).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

6, 12 ou 16 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 356 156–1 ou 34009 356 156 1 9: 6 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium).

· 336 104–6 ou 34009 336 104 6 3: 12 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium).

· 357 486–5 ou 34009 357 486 5 2: 16 comprimés sous plaquettether­moformée (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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