KYTRIL 2 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

KYTRIL 2 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Granisétron..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......2 mg

sous forme de chlorhydrate de granisétron.

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé contient 138,76 mg delactose monohydraté.

Contient également du carboxyméthylamidon sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés sont biconvexes triangulaires blancs à sensiblement blancs,marqué « K2 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les comprimés de KYTRIL sont indiqués chez l’adulte dans la préventionet le traitement des nausées et vomissements aigus induits par lachimiothérapie et la radiothérapie.

Les comprimés de KYTRIL sont indiqués chez l’adulte dans la préventiondes nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie et laradiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

1 mg deux fois par jour ou 2 mg une fois par jour jusqu’à une semaineaprès la radiothérapie ou la chimiothérapie. La première dose de KYTRIL doitêtre prise dans l’heure précédant le début du traitement. Ladexaméthasone a été utilisée concomitamment à des doses allant jusqu’à20 mg une fois par jour, par voie orale.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité des comprimés de granisétron chezl’enfant n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés et Insuffisants rénaux

Aucune précaution particulière n’est nécessaire chez les patientsâgés, ou en cas d’insuffisance rénale.

Insuffisants hépatiques

A ce jour, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation del’incidence des évènements indésirables chez les patients ayant destroubles hépatiques. En se basant sur sa cinétique, bien qu’aucun ajustementposo­logique ne soit nécessaire, le granisétron doit être utilisé avecprudence dans ce groupe de patients (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l’eau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le granisétron pouvant diminuer la motricité intestinale, les patientsprésentant des signes d’occlusion intestinale subaiguë doivent êtresurveillés après son administration.

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec legranisétron. Ces modifications peuvent avoir des conséquences cliniques chezles patients souffrant de troubles du rythme ou de la conduction cardiaqueprée­xistants. Il convient donc d’être prudent chez les patients atteints decomorbidités cardiaques, recevant une chimiothérapie cardiotoxique et/ouprésentant des troubles électrolytiques concomitants (voir rubrique 4.5).

Des cas de sensibilité croisée entre antagonistes des récepteurs 5-HT3(par exemple, dolasétron, ondansétron) ont été rapportés.

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors del’utilisation d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 utilisés seuls mais plusparticulière­ment en association à des médicaments sérotoninergiques (ycompris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) etles inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline(IR­SNa)). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin dedétecter les symptômes de type syndrome sérotoninergique.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) du par comprimé, c.-à-d.qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Les données cliniques sont insuffisantes pour recommander l’administrationde ces comprimés chez l’enfant.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec legranisétron. Cela peut avoir des conséquences cliniques chez les patientsrecevant de manière concomitante des médicaments connus pour allonger le QTet/ou arythmogènes (voir rubrique 4.4).

Les études réalisées sur sujets sains n’ont pas mis en évidenced’inte­raction entre le granisétron et les benzodiazépines (lorazépam), lesneuroleptiques (halopéridol) ou les anti-ulcéreux (cimétidine). De plus, iln’a pas été mis en évidence d’interaction entre le granisétron et leschimiothérapies anticancéreuses émétisantes.

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée chez despatients sous anesthésie.

Médicaments sérotoninergiques (par exemple ISRS et IRSNa) : des cas desyndrome sérotoninergique ont été rapportés suite à l’utilisation­concomitante d’antagonistes des récepteurs 5-HT3 et d’autres médicamentssé­rotoninergiqu­es (y compris les ISRS et les IRSNa) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données sur l’utilisation du granisétron chez la femme enceinte sontlimitées. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effetsdélétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Parmesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser legranisétron pendant la grossesse.

L’excrétion du granisétron ou de ses métabolites dans le lait materneln’est pas connue à ce jour. Par mesure de précaution, l’allaitementn’est pas conseillé au cours du traitement avec KYTRIL.

Chez le rat, le granisétron n’a pas eu d’effet délétère sur lareproduction ou sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

KYTRIL n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec KYTRIL sontles céphalées et la constipation pouvant être transitoires. Des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT, ont été rapportées avec KYTRIL (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Le tableau des effets indésirables suivants a été établi à partir desessais cliniques et des données post-commercialisation concernant KYTRIL etd’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3.

Conventions MedDRA en matière de fréquence :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1 /1000 à < 1 /100

Rare : ≥ 1 /10 000 à < 1 /1000

Très rare : < 1/10 000

* fréquence similaire chez les patients recevant le traitementcom­parateur

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des modificationsde l’ECG, dont l’allongement du QT ont été rapportées avec legranisétron (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Comme avec d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, des cas de syndromeséroto­ninergique (avec troubles de la conscience, dysautonomie et troublesneuro­musculaires) ont été rapportés suite à l'utilisation concomitante deKYTRIL et d’autres médicaments sérotoninergiques (voir rubriques4.4 et 4­.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique au KYTRIL. En cas de surdosageavec les comprimés, un traitement symptomatique doit être administré. Desdoses allant jusqu’à 38,5 mg de KYTRIL en une injection unique ont étérapportées, provoquant une légère céphalée sans autres séquelles.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiémétiques et Anti-nauséeux,Anta­gonistes de la Sérotonine (5HT3), code ATC : A04AA02.

La sérotonine est le principal neurotransmetteur responsable de vomissementsse­condaires à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les récepteurs 5-HT3sont localisés dans 3 zones : les terminaisons nerveuses vagales du tractusgastro-intestinal et les chémorécepteurs de la trigger zone (zone gâchette)situés dans l’area postrema et le noyau du tractus solitaire du centre duvomissement dans le tronc cérébral. La zone gâchette est située dans leplancher du 4ème ventricule (area postrema). Cette structure est dépourvue debarrière hémato-encéphalique et détectera les agents émétisants dans lacirculation sanguine et le liquide céphalo-rachidien. Le centre du vomissementest situé dans les structures médullaires du tronc cérébral. Il reçoitessenti­ellement les stimuli de la zone gâchette et un stimulus vagal etsympathique de l’intestin.

Après une exposition à des radiations ou à des substances cytotoxiques, lasérotonine (5-HT) est libérée par les cellules entérochromaffines de lamuqueuse de l’intestin grêle qui sont adjacentes aux afférences vagales surlesquelles les récepteurs 5-HT3 sont situés. La sérotonine libérée activeles neurones vagaux par l’intermédiaire des récepteurs 5-HT3 aboutissant àune réponse émétisante médiée par les récepteurs de la zone gâchette del’area postrema.

Le granisétron est un anti-émétique puissant et un antagoniste hautementsélectif des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT3). Les études avecdes ligands radio-marqués ont montré que le granisétron avait une affiniténégligeable avec d’autres types de récepteurs, dont les sites de liaison dela 5-HT et de la dopamine D2.

Le granisétron administré par voie orale a montré qu’il prévenait lesnausées et les vomissements associés à la chimiothérapie chezl’adulte.

Le granisétron administré par voie orale s’est montré efficace dans laprévention et le traitement des nausées et vomissements post-opératoires del’adulte.

Une interaction avec les agents neurotropes et d’autres substances actives,en rapport avec leur activité sur le cytochrome P450, a été rapportée (voirrubrique 4.5).

Des études in vitro ont révélé que la sous-famille 3A4 du cytochrome P450(impliquée dans le métabolisme de quelques-uns des principaux agentsnarcotiques) n’est pas affectée par le granisétron. Bien qu’il ait étémontré que le kétoconazole inhibe le cycle d’oxydation du granisétron invitro, cet effet n’est pas jugé cliniquement significatif.

Bien qu’un allongement du QT ait été observé avec des antagonistes desrécepteurs 5-HT3 (voir rubrique 4.4), cet effet est d’une si faible incidenceet amplitude qu’il n’y a pas de traduction clinique chez le sujet normal.Cependant, il est conseillé de surveiller à la fois l’ECG et les anomaliescliniques lorsque les patients sont traités simultanément avec des agentsconnus pour prolonger l’espace QT (voir rubrique 4.5).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique du granisétron administré oralement est linéairejusqu’à 2,5 fois la dose recommandée chez l’adulte. D’après lesétudes de recherche de doses, il est à noter cependant que l’efficacitéan­tiémétique du granisétron n’est pas explicitement corrélée aux dosesadministrées ou aux concentrations plasmatiques du granisétron.

Une quadruple augmentation de la dose prophylactique initiale de granisétronne présente pas de différence en termes de proportion de patients répondantau traitement ou de durée de contrôle des symptômes.

L’absorption du granisétron est rapide et complète, bien que labiodisponibilité orale soit réduite à environ 60 % à la suite du premierpassage hépatique. La biodisponibilité orale n’est généralement pasmodifiée par la prise d’aliments.

La distribution du granisétron est importante, avec un volume dedistribution moyen d’environ 3l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques estd’environ 65 %.

Le granisétron est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydationsuivie d’une conjugaison. Les composés principaux sont le 7-OH-granisétronet ses conjugués sulfates et glucuronides. Bien que des propriétésanti-émétiques aient été observées pour le 7-OH-granisétron et legranisétron N-dimethyl indazoline, il est peu probable qu’ils contribuent demanière significative à l’activité pharmacologique du granisétron chezl’adulte. Des études in vitro sur microsomes hépatiques ont montré que laprincipale voie métabolique du granisétron était inhibée par lekétoconazole, suggérant ainsi que son métabolisme est médié par lasous-famille 3A du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5).

Le granisétron est essentiellement éliminé par métabolisation hépatique.En moyenne 12 % d’une dose administrée se retrouvent sous forme degranisétron inchangé dans les urines, tandis que la proportion de sesmétabolites atteint 47 % de la dose. Le reste est excrété dans les fècessous forme de métabolites. La demi-vie plasmatique moyenne, par voies orale etintraveineuse, est d’environ 9 heures, avec une large variabilitéinter-sujets.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, les donnéesmontrent que les paramètres pharmacocinétiques enregistrés après une doseintraveineuse unique sont généralement comparables à ceux observés chez lessujets sains.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique secondaire à unenvahissement tumoral, la clairance plasmatique totale d’une doseintraveineuse a été quasiment 50% inférieure à celle de patients neprésentant pas d’atteinte hépatique. Néanmoins, aucun ajustementposo­logique n’est nécessaire (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Ces comprimés ne sont pas recommandés chez l’enfant.

Patients âgés

Chez les patients âgés ayant reçu une dose intraveineuse unique, lesparamètres pharmacocinétiques se sont situés dans les limites de ceuxobservés chez des patients plus jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pourl’homme, sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie, detoxicité à doses répétées, de toxicité sur la reproduction et degénotoxicité. Les études de carcinogénicité n’ont révélé aucun risqueparticulier pour l’homme lorsque la dose recommandée chez l’homme estutilisée. Cependant, en cas d’administration de doses supérieures et sur unepériode prolongée, le risque de carcinogénicité ne peut être exclu.

Une étude sur des canaux ioniques de clones cardiaques humains a montré quele granisétron avait le potentiel d’affecter la repolarisation cardiaque enbloquant les canaux potassiques HERG. Il a été montré que le granisétronbloquait à la fois les canaux sodiques et potassiques, ce qui potentiellemen­taffecte la dépolarisation et repolarisation par allongement des intervalles PR,QRS et QT. Cette donnée permet de mieux appréhender les mécanismesmolé­culaires associés à cette classe pharmacologique entraînantl’ap­parition de modifications de l’ECG (en particulier allongement du QT etdu QRS). Cependant, il n’y a pas de modification de la fréquence cardiaque,de la pression sanguine ou du tracé de l’ECG. Si des modificationsap­paraissent, elles sont en général sans retentissement clinique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau : lactose monohydraté, hypromellose, carboxyméthylamidon sodique,cellulose microcristalline, stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose dioxyde de titane (E171), macrogol 400,polysorbate 80

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1 ou 5 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ATNAHS PHARMA NETHERLANDS B.V.

STRAWINSKYLAAN 3127

1077 ZX AMSTERDAM

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400934301551 : 1 comprimé sous plaquette (PVC/Aluminium).

· 3400934301612 : 5 comprimés sous plaquette (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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