L-THYROXIN HENNING 100 microgrammes, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

L-THYROXIN HENNING 100 microgrammes, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévothyroxine­sodique......­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100 µg

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, rond, avec chanfrein, comportant une barre de cassure surune face et la mention « 4L » gravée sur les deux faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement hormonal substitutif de toutes les formesd’hypot­hyroïdie ;

· Prévention des récidives de goitre après traitement chirurgical d’ungoitre euthyroïdien, en fonction de l’état hormonal post-opératoire ;

· Traitement du goitre euthyroïdien bénin ;

· Traitement freinateur et substitutif en cas de tumeur maligne de lathyroïde, en particulier après une thyroïdectomie ;

· Traitement adjuvant au traitement antithyroïdien de l’hyperthyroïdieune fois qu’un état euthyroïdien a été obtenu ;

· Test de suppression thyroïdienne.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les recommandations posologiques ne sont données qu’à titreindicatif.

La dose journalière individuelle doit être déterminée sur la base desexamens biologiques et cliniques.

En cas de fonction thyroïdienne résiduelle, une dose de traitementsub­stitutif plus faible peut s’avérer suffisante.

Chez le sujet âgé, chez les patients qui présentent une coronaropathie etchez les patients ayant une hypothyroïdie sévère ou ancienne, une prudenceparti­culière s’impose lors de l’instauration d’un traitement hormonalthyroïdien. Dans ce cas, le traitement doit être débuté par l’utilisationd’une dose faible qui sera augmentée progressivement en respectant de longsintervalles et en procédant à une surveillance fréquente des hormonesthyroïdi­ennes. L'expérience montre que, chez les patients de faible poidscorporel ou qui présentent un goitre volumineux, de faibles doses sontsuffisantes.

Comme les concentrations de T4 ou de T4-L peuvent être élevées chezcertains patients, les concentrations sériques de thyréostimuline (TSH)constituent une base plus adaptée au suivi du traitement.

Population pédiatrique

La dose d’entretien est généralement de 100 à 150 microgrammes par m²de surface corporelle.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons présentant une hypothyroïdie­congénitale, pour qui il est important d’initier le traitement substitutifra­pidement, la posologie initiale recommandée est de 10 à 15 microgrammespar kg de poids corporel par jour pendant les trois premiers mois. La posologiedevra ensuite être adaptée individuellement, en fonction des résultatscliniques et des taux d’hormones thyroïdiennes et de TSH.

Chez l’enfant présentant une hypothyroïdie acquise, la posologie initialerecommandée est de 12,5 à 50 microgrammes par jour. La dose devra êtreaugmentée progressivement toutes les 2 à 4 semaines, en fonction desrésultats cliniques et des taux d’hormones thyroïdiennes et de TSHjusqu’à ce que la dose permettant une substitution complète soitatteinte.

La dose totale journalière doit être prise le matin, à jeun et au moinsune demi-heure avant le petit déjeuner. Les comprimés doivent être avalésentiers, de préférence avec un liquide.

Chez le nourrisson, la dose totale journalière doit être administrée aumoins une demi-heure avant le premier repas de la journée. Si nécessaire, lescomprimés peuvent être dissous dans un peu d’eau (10 à 15 ml), jusqu’àl’obtention d’une suspension (à préparer extemporanément en fonction desbesoins). La suspension obtenue sera ensuite à administrer avec une quantitésupplé­mentaire de liquide (5 à 10 ml).

Le traitement doit généralement être administré à vie dans le cas d'unesubstitution pour une hypothyroïdie, après strumectomie ou thyroïdectomie eten prévention d’une récidive après ablation d’un goitre euthyroïdien. Untraitement concomitant dans le traitement de l'hyperthyroïdie est indiquéaussi longtemps que le traitement antithyroïdien est administré.

Dans le goitre euthyroïdien bénin, un traitement de 6 mois à 2 ans estnécessaire. En cas d’échec du traitement par L-THYROXIN HENNING au terme decette période, d’autres alternatives thérapeutiques doivent êtreenvisagées.

Test de suppression thyroïdienne

Une dose journalière de 150–200 microgrammes de lévothyroxine sodiquesera administrée pendant 14 jours pour le test de suppressionthy­roïdienne.

Posologie chez les patients âgés

Chez le patient âgé, il est préférable dans certains cas, par exemples encas de troubles cardiaques, de procéder à une augmentation progressive de ladose de lévothyroxine sodique administrée, moyennant un contrôle régulier dutaux de TSH.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· Hyperthyroïdie non traitée ;

· Insuffisance surrénalienne non traitée ;

· Insuffisance hypophysaire non traitée (lorsqu’elle entraîne uneinsuffisance surrénalienne nécessitant un traitement) ;

· Infarctus du myocarde récent ;

· Myocardite aiguë ;

· Pancardite aiguë.

L’association de la lévothyroxine à un antithyroïdien n’est pasindiquée durant la grossesse.

Concernant l’utilisation du médicament au cours de la grossesse ou del’allaitement, se reporter à la rubrique 4.6.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Préalablement à l’instauration d’un traitement hormonal substitutifthy­roïdien, les maladies ou affections suivantes doivent être exclues outraitées :

· Coronaropathie ;

· Angine de poitrine ;

· Hypertension ;

· Insuffisance hypophysaire et/ou surrénalienne ;

· Autonomie thyroïdienne.

Ces maladies/affections doivent également être exclues ou traitées avantla réalisation d’un test de suppression thyroïdienne, sauf en casd’autonomie thyroïdienne pouvant motiver la réalisation du test.

Toute hyperthyroïdie d’origine médicamenteuse, même mineure, doitabsolument être évitée chez les patients présentant une coronaropathie, uneinsuffisance cardiaque, des tachyarythmies, une myocardite à évolution nonaiguë, une hypothyroïdie chronique ou encore des antécédents récentsd’infarctus du myocarde. Chez ces patients, des contrôles réguliers des tauxd’hormones thyroïdiennes sont indispensables pendant toute la durée dutraitement hormonal substitutif (voir rubrique 4.2).

En cas d’hypothyroïdie secondaire, la présence simultanée d’uneinsuffisance surrénalienne doit être exclue. Si une insuffisancesu­rrénalienne est diagnostiquée, il est nécessaire d’instaurer untraitement substitutif par hydrocortisone préalablement au traitement hormonalsubstitutif thyroïdien. En effet, ce dernier pourrait accélérer la survenued’une crise surrénale aiguë en cas d’insuffisance surrénalienne ouhypophysaire et en l’absence d’une corticothérapie adaptée.

Chez le nouveau-né prématuré dont le poids de naissance est faible, laplus grande prudence s’impose lors de l'instauration de la lévothyroxine enraison du risque de collapsus circulatoire associé à l’immaturité de lafonction surrénale (voir rubrique 4.8). Il convient de surveiller lesparamètres hémodynamiques lors de l’instauration du traitement par lalévothyroxine chez des nouveau-nés prématurés de très faible poids à lanaissance, car un collapsus circulatoire pourrait se produire en raison del’immaturité de la fonction surrénalienne.

En cas de suspicion d’autonomie thyroïdienne, il est recommandé depratiquer un test de stimulation à la TRH ou une scintigraphie desuppression.

Chez les patientes ménopausées présentant un risque accrud’ostéoporose, une titration de la dose de lévothyroxine sodique seraréalisée jusqu’à obtention de la dose minimale efficace et la fonctionthyroïdi­enne fera l’objet de contrôles plus fréquents afin d’éviter destaux de lévothyroxine supérieurs aux normes physiologiques (voirrubrique 4.8).

Les hormones thyroïdiennes ne doivent pas être utilisées en vue d’uneperte de poids. Les doses habituelles n’entraînent pas de perte de poids chezles patients euthyroïdiens. L’utilisation de doses plus élevées peutentraîner des effets indésirables graves, susceptibles d’engager lepronostic vital, particulièrement en cas d’association à certainessubstances favorisant la perte de poids, notamment les substancessym­pathomimétiqu­es.

Des réactions d'hypersensibilité (y compris un angioedème), parfoisgraves, ont été rapportées lors de l'utilisation de L-THYROXIN HENNING. Sides signes et symptômes de réactions allergiques apparaissent, le traitementpar L-THYROXIN HENNING doit être arrêté et un traitement symptomatique­approprié doit être mis en place (voir les rubriques 4.3 et 4.8).

Suite à l’instauration d’un traitement par lévothyroxine, tout passageà un autre médicament contenant des hormones thyroïdiennes impose uneétroite surveillance biologique et clinique pendant la période de transitionen raison du risque potentiel d’un déséquilibre de la glande thyroïde. Chezcertains patients, un ajustement de la posologie pourrait être nécessaire.

Une surveillance est nécessaire en cas de traitement concomitant avec desmédicaments susceptibles d’altérer la fonction thyroïdienne tels quel’amiodarone, les inhibiteurs de la tyrosine kinase, les salicylés et lefurosémide à des doses élevées (voir également la rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lorsque la lévothyroxine est administrée auxpatients ayant des antécédents connus d'épilepsie car le risque deconvulsions est augmenté chez ces patients.

Concernant l’utilisation du médicament chez les patients diabétiques outraités par anticoagulant, se reporter à la rubrique 4.5.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments antidiabétiques :

La lévothyroxine peut réduire les effets hypoglycémiants desantidiabétiques (tels que la metformine, le glimépiride, le glibenclamide etl’insuline). La glycémie doit donc être régulièrement contrôlée chez lespatients sous antidiabétiques, en particulier au début du traitementsub­stitutif par hormones thyroïdiennes, et la dose des antidiabétiques doitêtre adaptée dès que nécessaire.

Dérivés de la coumarine :

La lévothyroxine peut potentialiser l’action des dérivés de la coumarineen les déplaçant de leur site de liaison aux protéines plasmatiques. Uncontrôle régulier des paramètres de la coagulation est donc nécessaire encas de traitement concomitant et la posologie du médicament anticoagulant seraadaptée si nécessaire (diminution de la dose).

Résines échangeuses d’ions :

Les résines échangeuses d’ions telles que la colestyramine, lecolestipol, le sévélamer et les sels de calcium ou de sodium de l’acidepolystyrène sulfonique inhibent l’absorption de la lévothyroxine par liaisonaux hormones thyroïdiennes dans le tube digestif. Ce type de médicament nedoit donc pas être administré moins de 4 à 5 heures aprèsl’adminis­tration de L-THYROXIN HENNING.

Chélateurs des acides biliaires :

Le colésévélam se lie à la lévothyroxine et diminue son absorption dansle tube digestif. Aucune interaction n’ayant été observée lorsque lalévothyroxine est administrée au moins 4 heures avant le colésévélam, lalévothyroxine doit être administrée au moins 4 heures avant lecolésévélam.

Antiacides contenant de l’aluminium, médicaments à base de fer,carbonate de calcium, inhibiteurs de la pompe à protons :

L’absorption de la lévothyroxine peut être diminuée lors del’administration concomitante d’agents contenant de l’aluminium et seliant à l’acide gastrique (antiacides, sucralfate), de médicaments à basede fer ou de carbonate de calcium. Dans ce cas, L-THYROXIN HENNING doit êtreadministré au moins 2 heures avant ces médicaments.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) peuvent réduire l’absorptionde la lévothyroxine par le tractus gastro-intestinal. Pour les patients prenantde la lévothyroxine avec des IPP, les taux de TSH doivent être surveillésrégu­lièrement et la dose de lévothyroxine doit être ajustée sinécessaire.

Propylthiouracil, glucocorticoïdes et bêta-bloquants (notamment lepropranolol) :

Ces substances inhibent la conversion périphérique de T4 en T3 et peuventinduire une diminution de la concentration sérique de T3.

Amiodarone et produits de contraste iodés : en raison de leur teneurélevée en iode, ces produits peuvent provoquer une hyperthyroïdie ou unehypothyroïdie. Une prudence particulière s’impose en cas de goitre nodulairepour lequel une autonomie thyroïdienne n’est pas exclue. L’amiodaroneinhibe la conversion périphérique de T4 (lévothyroxine) en T3, entraînantune diminution de la concentration sérique de T3 et une augmentation de laconcentration sérique de TSH. Cet effet de l’amiodarone sur la fonctionthyroïdi­enne peut imposer une adaptation posologique du traitement parL-THYROXIN HENNING.

Salicylés, dicoumarol, furosémide, clofibrate :

Les salicylés (notamment à des doses supérieures à 2,0 g/jour), ledicoumarol, le furosémide utilisé à des doses élevées (250 mg), leclofibrate et d’autres substances sont susceptibles de déplacer lalévothyroxine de son site de liaison aux protéines plasmatiques, donnant lieuà une élévation transitoire des hormones thyroïdiennes libres, suivie parune diminution générale des concentrations totales d’hormonesthy­roïdiennes.

Contraceptifs à base d'œstrogènes et traitements hormonaux substitutifsde la ménopause :

Les besoins en lévothyroxine peuvent être majorés durantl’adminis­tration de contraceptifs à base d'œstrogènes ou lors d’untraitement hormonal substitutif de la ménopause. Les œstrogènes augmentent laliaison de la thyroxine, ce qui peut entraîner des erreurs de diagnostic et detraitement.

Sertraline, chloroquine/pro­guanil :

Ces substances diminuent l’efficacité de la lévothyroxine et augmententles taux sériques de TSH.

Effet des médicaments inducteurs du cytochrome P-450 :

Les inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la carbamazépine, laphénytoïne, les barbituriques et les produits contenant du millepertuis(Hy­pericum Perforatum) peuvent majorer la clairance hépatique de lalévothyroxine et ainsi diminuer les concentrations sériques d’hormonesthy­roïdiennes. Par conséquent, les patients recevant un traitement substitutifpar des hormones thyroïdiennes peuvent avoir besoin d’une augmentation deleur dose d’hormone thyroïdienne si ces produits sont administrés enmême temps.

Inhibiteurs de la protéase :

Une perte d’efficacité de la lévothyroxine a été rapportée lors del’utilisation concomitante de lopinavir/rito­navir. Par conséquent, unesurveillance attentive des symptômes cliniques éventuels et de la fonctionthyroïdi­enne s'impose en cas de traitement concomitant par la lévothyroxine etdes inhibiteurs de la protéase.

Inhibiteurs de la tyrosine kinase (par ex. l’imatinib, le sunitinib, lesorafénib ou le motésanib) : ces agents peuvent diminuer l’efficacité de lalévothyroxine. Par conséquent, une surveillance attentive des symptômescliniques éventuels et de la fonction thyroïdienne s'impose en cas detraitement concomitant par la lévothyroxine et des inhibiteurs de la tyrosinekinase. Une adaptation de la posologie de lévothyroxine peut s’avérernécessaire.

Produits à base de soja : ces produits peuvent diminuer l’absorptionin­testinale de la lévothyroxine. Chez des enfants recevant un régimealimentaire à base de soja et traités par lévothyroxine en raison d’unehypothyroïdie d’origine congénitale, une augmentation des taux sériques deTSH a été rapportée. L’utilisation de doses de lévothyroxine supérieuresaux doses habituelles peut s’avérer nécessaire pour obtenir desconcentrations sériques normales de T4 et TSH. Durant et après unesupplémentation en soja, il est nécessaire d’assurer une surveillanceétroite des taux sériques de T4 et de TSH et de procéder éventuellement àune adaptation de la posologie de la lévothyroxine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Le traitement par hormones thyroïdiennes doit être administré de manièrerégulière, notamment lors de la grossesse et de l’allaitement.

Aucun test de suppression thyroïdienne ne doit être effectué durant lagrossesse et l’allaitement.

Il est essentiel de maintenir les concentrations des hormones thyroïdiennesdans les valeurs de référence chez la femme enceinte afin d’assurer un étatde santé optimal pour la mère et le fœtus.

À ce jour et malgré le recul important chez la femme enceinte, aucun effetindésirable de la lévothyroxine sur la grossesse ou la santé dufœtus/nouveau-né n’a été observé.

Au cours de la grossesse, les œstrogènes peuvent induire une augmentationdes besoins en lévothyroxine. Un suivi de la fonction thyroïdienne doit doncêtre assuré durant et après la grossesse afin d’adapter la dose deshormones thyroïdiennes dès que nécessaire.

Étant donné que des élévations de la TSH sérique peuvent survenir dèsla 4ème semaine de gestation, les femmes enceintes prenant de la lévothyroxine­devraient faire mesurer leur TSH à chaque trimestre, afin de confirmer que lesvaleurs sériques de TSH maternelles se situent dans l’intervalle deréférence spécifique au trimestre concerné de la grossesse.

Une élévation du taux sérique de TSH devrait être corrigée par uneaugmentation de la posologie de lévothyroxine. Les taux de TSH en post-partumétant similaires aux valeurs préconception­nelles, la posologie delévothyroxine utilisée immédiatement après l’accouchement devrait êtrecelle utilisée avant la grossesse. Le taux sérique de TSH devrait êtremesuré 6 à 8 semaines après l’accouchement.

Pendant la grossesse, la lévothyroxine sodique est contre-indiquée entraitement adjuvant de l’hyperthyroïdie traitée par des médicamentsan­tithyroïdiens. L’administration supplémentaire de lévothyroxine peutconduire à une augmentation de la posologie nécessaire des médicamentsan­tithyroïdiens.

Contrairement à la lévothyroxine, les médicaments antithyroïdiens passentla barrière placentaire à des doses suffisamment efficaces pour induire unehypothyroïdie chez le fœtus. De ce fait, l’hyperthyroïdie pendant lagrossesse doit être traitée par l’administration d’un seul agentantithyroïdien à faible dose.

La lévothyroxine est sécrétée dans le lait maternel pendantl’alla­itement, mais les concentrations obtenues à la dose thérapeutique­recommandée ne sont pas suffisantes pour entraîner le développement d’unehyperthyroïdie ou une suppression de la sécrétion de TSH chez lenourrisson.

Fertilité

L'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie sont susceptibles d'avoir un effet surla fertilité. Le traitement de l'hypothyroïdie par L-THYROXIN HENNING doitêtre ajusté en fonction du contrôle des paramètres de laboratoire, car unedose insuffisante n'améliorera probablement pas l'hypothyroïdie et unsurdosage peut conduire à une hyperthyroïdie.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables

En cas d’intolérance à la posologie utilisée ou de surdosage, lessymptômes caractéristiques de l’hyperthyroïdie peuvent apparaître,no­tamment en cas de titration trop rapide de la dose en début de traitement.Ceci doit conduire à une réduction de la posologie journalière ou à uneinterruption du traitement pendant plusieurs jours. Le traitement peut reprendreaprès la disparation des effets indésirables, sous réserve d’une adaptationprudente de la dose.

En cas d’hypersensibilité à la lévothyroxine ou à l’un des autrescomposants de L-THYROXIN HENNING des réactions allergiques cutanées (par ex.,angiœdème, éruption cutanée ou urticaire) ou respiratoires peuventsurvenir.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la conventionsui­vante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Fréquence indéterminée : hypersensibilité

Fréquent : hyperthyroïdie

Très fréquent : palpitations

Fréquent : tachycardie

Fréquence indéterminée : arythmies cardiaques, douleur angineuse

Fréquence indéterminée : angiœdème, rash, urticaire, transpiration

Très fréquent : insomnie

Fréquent : nervosité

Fréquence indéterminée : agitation

Fréquence indéterminée : faiblesse musculaire et crampes musculaires,os­téoporose aux doses de lévothyroxine suppressives de la fonctionthyroïdi­enne, en particulier chez la femme ménopausée et essentiellement dansles traitements au long cours

Fréquence indéterminée : bouffée congestive, collapsus circulatoire chezle nouveau-né prématuré de faible poids de naissance (voirrubrique 4.4.)

Fréquence indéterminée : irrégularités menstruelles

Fréquence indéterminée : diarrhée, vomissements et nausées

Fréquence indéterminée : perte de poids

Très fréquent : céphalée

Rare : pseudotumeur cérébrale, notamment chez l’enfant

Fréquence indéterminée : tremblements

Fréquence indéterminée : intolérance à la chaleur, fièvre

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Une élévation du taux de T3 représente un indicateur de surdosage plusfiable que l’augmentation des taux de T4 ou T4-L.

En cas de surdosage ou d’intoxication, le patient présente des symptômesd’au­gmentation du métabolisme d’intensité modérée à sévère (voirrubrique 4.8).

Selon l’importance du surdosage, il est recommandé d’interrompre letraitement et de procéder à des examens.

Lors d’intoxications (tentatives de suicide) chez l’Homme, des doses de10 mg de lévothyroxine ont été tolérées sans complications. Aucunecomplication sévère engageant les fonctions vitales (respiratoires etcirculatoires) n’est attendue, excepté en cas de coronaropathie. Cependant,des cas de crise thyrotoxique, de crampes, d’insuffisance cardiaque et de comaont été rapportés. Des cas isolés de mort subite d’origine cardiaque ontété rapportés chez des patients ayant utilisé la lévothyroxine de manièreabusive pendant de nombreuses années.

En cas de surdosage aigu, l’absorption digestive peut être diminuée parl’administration de charbon médicinal. La prise en charge comprendgénéra­lement un traitement symptomatique et des mesures de maintien desfonctions vitales. Des bêta-bloquants peuvent être administrés en cas desurvenue de symptômes bêta sympathomimétiques sévères à type detachycardie, anxiété, agitation et hyperkinésie. L’utilisation demédicaments antithyroïdiens n’est pas appropriée en raison del’inactivation complète de la thyroïde.

En cas d’intoxication par de très fortes doses (tentative de suicide), uneplasmaphérèse peut s’avérer utile.

Un surdosage en lévothyroxine impose une surveillance au long cours dupatient. En raison de la transformation progressive de la lévothyroxine enliothyronine, les symptômes peuvent survenir dans un délai allant jusqu’à6 jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : hormones thyroïdiennes, code ATC :H03AA01.

La lévothyroxine de synthèse contenue dans L-THYROXIN HENNING exerce uneffet identique à celui de la principale hormone sécrétée par la thyroïde.L’or­ganisme est incapable de distinguer la lévothyroxine exogène de sonhomologue endogène.

Suite à sa conversion partielle en liothyronine (T3), essentiellement dansle foie et les reins, et à son passage dans les cellules de l'organisme, lalévothyroxine exerce les effets caractéristiques des hormones thyroïdiennessur le développement, la croissance et le métabolisme via l’activation desrécepteurs de la T3.

Le traitement hormonal substitutif thyroïdien entraîne une normalisationdes processus métaboliques. Par exemple, une augmentation de lacholestérolémie induite par une hypothyroïdie sera significativement réduitepar l’administration de lévothyroxine.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Administrée à jeun par voie orale, la lévothyroxine est absorbée dans lapartie proximale de l’intestin grêle. En fonction de la formulationuti­lisée, le taux d’absorption peut aller jusqu’à 80 %. En casd’administration au cours d’un repas, l’absorption est significative­mentréduite.

La concentration plasmatique maximale est atteinte en 2 à 3 heures environaprès administration o­rale.

Les effets de la lévothyroxine apparaissent 3 à 5 jours aprèsinstauration du traitement oral.

Le volume de distribution est d’environ 10 à 12 l. La liaison auxprotéines de transport spécifiques est très forte, de l’ordre de 99,97 %.Cette liaison de l'hormone aux protéines n’étant pas covalente, l’hormoneliée présente dans le plasma subit un processus constant et très rapided’échange avec la fraction libre.

La clairance métabolique de la lévothyroxine est d’environ 1,2 l deplasma/jour. Sa métabolisation intervient essentiellement dans le foie, lesreins, le cerveau et les muscles. Les métabolites sont excrétés dansl’urine et les fèces.

La demi-vie de la lévothyroxine est d’environ 7 jours ; elle est pluscourte (3 à 4 jours) en cas d’hyperthyroïdie et prolongée en casd’hypothyroïdie (env. 9 à 10 jours).

Seules de faibles quantités de lévothyroxine passent la barrièreplacen­taire. Aux posologies habituelles, seules de faibles quantités delévothyroxine passent dans le lait maternel.

En raison de sa forte liaison aux protéines, la lévothyroxine résisteaussi bien à l’hémodialyse qu’à l’hémoperfusion.

Une étude de biodisponibilité menée en 1998/1999 comparants différentsdosages de la forme à une solution buvable de référence a mis en évidenceune biodisponibilité comparable pour chacun des huit dosages étudiés.

Doses étudiées :

La dose totale contenue dans chaque étui était de 600 microgrammes delévothyroxine sodique pour les comprimés dosés à : 25, 50, 75, 100, 150 et200 microgrammes. La dose totale pour les comprimés à 125 microgrammes et175 microgrammes était respectivement de 625 microgrammes et700 microgrammes.

Ces variations de la dose totale sont dues aux différents multiples desdosages respectifs de chaque comprimé. La dose totale de solution buvable deréférence a été ajustée en fonction de chacune des doses étudiées.

Plan expérimental :

Étude prospective randomisée ouverte à dose unique avec comparaisoncroisée intra-individuelle du produit à l’étude et d’une solution buvablede référence.

Durée de l’étude :

Administration d’une dose unique suivie par une phase de wash-out d’aumoins 6 semaines avant administration du deuxième médicament.

Biodisponibilité des différents dosages de L-THYROXIN HENNINGcompara­tivement à une solution buvable de référence :

Valeurs exprimées sous forme de moyennes et d’écarts. N* = nombre desujets.

5.3. Données de sécurité préclinique

La toxicité aiguë de la lévothyroxine est très faible.

La toxicité chronique de la lévothyroxine a été étudiée chez diversesespèces animales (rat, chien). Aux doses élevées, des signes d'hépatopathie,une élévation de l'incidence des néphropathies spontanées et des variationsde poids des organes ont été observés chez le rat.

Aucun effet indésirable notable n’a été observé chez le chien.

Aucune donnée n’est disponible à ce sujet. À l’heure actuelle, aucunélément suggérant un effet nocif sur la descendance qui serait lié à desmodifications du génome induites par les hormones thyroïdiennes n’a étéobservé.

Aucune étude à long terme du potentiel tumorigène de la lévothyroxinen’a été réalisée chez l’animal.

Seules de faibles quantités d’hormones thyroïdiennes passent la barrièreplacen­taire. Il n’existe aucune donnée concernant d’éventuels effetsdélétères sur la fertilité de l’homme ou de la femme. Aucun élémentindiquant ce type d’effet n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, amidon (de maïs) prégélatinisé, cellulosemicro­cristalline, carbonate de sodium anhydre, thiosulfate de sodium, silicecolloïdale anhydre, huile de ricin hydrogénée.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes PVC/Aluminium (transparentes).

Boîte de 50 ou 100 comprimés sécables.

Boîte de 28, 84 ou 98 comprimés sécables sous plaquettes-calendrier.

Boîte échantillon de 25 comprimés sécables.

Conditionnement hospitalier de 500 (10×50) comprimés sécables (ne peutêtre vendu séparément).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANOFI AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL

94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 312 6 8 : 50 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)

· 34009 301 336 4 4 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)-calendrier

· 34009 301 336 5 1 : 84 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)-calendrier

· 34009 301 336 6 8 : 98 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)-calendrier

· 34009 301 198 0 8 : 100 comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)

· 34009 550 497 0 8 : 500 (10×50) comprimés sécables sous plaquettes(PVC-Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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