LACOSAMIDE ZENTIVA 100 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LACOSAMIDE ZENTIVA 100 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lacosamide...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.100 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé oblong orange mesurant environ 12 × 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LACOSAMIDE ZENTIVA est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez les adultes, lesadolescents et les enfants à partir de 4 ans présentant une épilepsie.

LACOSAMIDE ZENTIVA est indiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ansprésentant une épilepsie.

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primaireschez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 4 ans présentantune épilepsie généralisée idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le lacosamide doit être administré en deux prises par jour (habituellementune le matin et une le soir).

Si une dose est oubliée, il convient d’indiquer au patient de prendreimmédi­atement la dose oubliée et ensuite de prendre la dose suivante delacosamide à l’heure habituelle prévue. Si le patient s’aperçoit del’oubli dans les 6 heures précédant la prochaine prise, il convient de luiindiquer d’attendre pour prendre la prochaine dose de lacosamide à l’heurehabitu­ellement prévue. Les patients ne doivent pas prendre unedouble dose.

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus, et adultes

Le tableau suivant résume la posologie recommandée pour les adolescents etles enfants pesant 50 kg ou plus, et pour les adultes. Le tableau ci-dessousprésente des informations supplémentaires.

Monothérapie (dans le traitement des crises partielles)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit êtreaugmentée jusqu’à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois parjour après une semaine.

Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg delacosamide deux fois par jour, en fonction de l’évaluation par le médecin dela nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirablespo­tentiels.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peutêtre augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour)jus­qu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour(600 mg/jour).

Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayantbesoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologierecom­mandée en association ci-dessous doit être suivie.

Traitement en association (dans le traitement des crises partielles ou descrises généralisées tonico-cloniques primaires)

La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit êtreaugmentée jusqu’à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois parjour après une semaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peutêtre augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour),jus­qu’à la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deuxfois par jour).

Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge(monothérapie initiale ou conversion à la monothérapie dans le traitement descrises partielles ou en association dans le traitement des crises partielles ouen association dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniquesprimaires)

Le traitement par lacosamide peut aussi être instauré par une dose decharge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d’une posologied’en­tretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements dedose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de latolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus. Une dose de charge peutêtre administrée lorsque le médecin souhaite obtenir rapidement, pour unpatient, la concentration plasmatique à l’état d’équilibre et l’effetthérape­utique. Elle doit être administrée sous surveillance médicale entenant compte d’une possible augmentation de l’incidence des arythmiescardiaques graves et des effets indésirables affectant le système nerveuxcentral (voir rubrique 4.8). L’administration d’une dose de charge n’a pasété étudiée en situation aiguë comme l’état de mal épileptique.

Arrêt du traitement

Conformément à la pratique clinique actuelle, si le lacosamide doit êtreinterrompu, il est recommandé d’arrêter le traitement progressivement (parexemple, en diminuant la dose quotidienne de 200 mg par semaine).

Chez des patients qui développent une arythmie cardiaque grave, uneévaluation clinique du rapport bénéfice/risque doit être réalisée et, sinécessaire, le lacosamide doit être interrompu.

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Aucune réduction posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé. Chezles sujets âgés, une diminution de la clairance rénale liée à l’âgeassociée à une augmentation des niveaux d’ASC doit être prise en compte(voir le paragraphe « Insuffisance rénale » ci-dessous et la rubrique 5.2).Les données cliniques chez le sujet âgé épileptique sont limitées, enparticulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubriques 4.4,4.8 et 5.1).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients adultes etpédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée(clairance de la créatinine [ClCR] > 30 mL/min). Chez les patientspédia­triques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes présentant uneinsuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peutêtre envisagée, mais la poursuite de l’augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.

Chez les patients pédiatriques pesant 50 kg ou plus et chez les patientsadultes atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCR ≤ 30 mL/min) ouprésentant une insuffisance rénale au stade terminal, une posologie maximalede 250 mg par jour est recommandée et l’augmentation posologique doit êtreeffectuée avec précaution. Si une dose de charge est envisagée, une doseinitiale de 100 mg devrait être utilisée, suivie par une posologie de 50 mgdeux fois par jour la première semaine. Chez les patients pédiatriques pesantmoins de 50 kg présentant une insuffisance rénale sévère (ClCR ≤30 mL/min) et chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal,une réduction de 25 % de la dose maximale est recommandée. Chez tous lespatients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d’ajouterjusqu’à 50 % de la dose quotidienne divisée après la fin del’hémodialyse. Le traitement des patients en insuffisance rénale terminaledoit être mené avec précaution en raison d’une faible expérience cliniqueet de l’accumulation d’un métabolite (sans activité pharmacologiqu­eidentifiée).

Insuffisance hépatique

La dose maximale recommandée est de 300 mg/jour chez les patientspédia­triques pesant 50 kg ou plus et chez les patients adultes atteintsd’insuf­fisance hépatique légère à modérée.

L’augmentation posologique dans cette population de patients doit êtreeffectuée avec précaution en prenant en compte une insuffisance rénalecoexistante. Chez les adolescents et adultes pesant 50 kg ou plus, une dose decharge de 200 mg peut être envisagée, mais la poursuite de l’augmentation­posologique (> 200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.Compte-tenu des données relatives à l’adulte, il convient d’appliquer uneréduction de dose de 25 % par rapport à la dose maximale chez les patientspédia­triques pesant moins de 50 kg atteints d’insuffisance hépatiquelégère à modérée. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamiden’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance­hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Le lacosamide ne doit être administréaux patients adultes et pédiatriques atteints d'insuffisance hépatiquesévère que si les bénéfices thérapeutiques attendus prévalent sur lesrisques potentiels. La dose pourrait nécessiter un ajustement en fonction del’observation attentive de l’activité de la maladie et des effetssecondaires potentiels chez le patient.

Le médecin doit prescrire la forme et le dosage les plus adaptés enfonction du poids et de la dose.

Adolescents et enfants pesant 50 kg ou plus

La posologie chez les adolescents et chez les enfants pesant 50 kg ou plusest identique à celle chez l’adulte (voir ci-dessus).

Enfants (à partir de 4 ans) et adolescents pesant moins de 50 kg

La dose est définie sur la base du poids corporel. Il est donc recommandéde débuter le traitement avec le sirop puis de passer aux comprimés, si celaest souhaité.

Monothérapie (dans le traitement des crises partielles) :

La dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentéejusqu’à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après unesemaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peutêtre augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour. La dose doit être augmentéeprogres­sivement jusqu’à obtention d’une réponse optimale. Chez les enfantspesant moins de 40 kg, une dose maximale pouvant atteindre 12 mg/kg/jour estrecommandée. Chez les enfants pesant de 40 à moins de 50 kg, une dosemaximale de 10 mg/kg/jour est recommandée.

Le tableau suivant résume la posologie recommandée en monothérapie pourles adolescents et les enfants pesant moins de 50 kg.

Traitement en association (dans le traitement des crises partielles ou descrises généralisées tonico-cloniques primaires) :

La dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentéejusqu’à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après unesemaine.

En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d’entretien peutêtre augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour. La dose doit être augmentéeprogres­sivement jusqu’à obtention d’une réponse optimale. Chez les enfantspesant moins de 20 kg, compte tenu d’une clairance accrue comparée auxadultes, une dose maximale pouvant atteindre 12 mg/kg/jour est recommandée.Chez les enfants pesant de 20 kg à moins de 30 kg une dose maximale de10 mg/kg/jour est recommandée et chez les enfants pesant de 30 kg à moins de50 kg une dose maximale de 8 mg/kg/jour est recommandée. Cependant, dans lesétudes en ouvert (voir rubriques 4.8 et 5.2) une dose allant jusqu’à12 mg/kg/jour a été utilisée chez un nombre restreint de ces enfants.

Le tableau suivant résume la posologie recommandée en traitement enassociation pour les enfants et les adolescents pesant moins de 50 kg.

Dose de charge

L’administration d’une dose de charge n’a pas été étudiée chez lesenfants. L’utilisation d’une dose de charge n’est pas recommandée chezles adolescents et les enfants pesant moins de 50 kg.

Enfants de moins de 4 ans

La sécurité et l’efficacité du lacosamide chez les enfants âgés demoins de 4 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’estdisponible.

Le lacosamide sous forme de comprimé pelliculé est à usage oral. Il peutêtre pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Bloc auriculo-ventriculaire connu (AV) du 2ème ou du 3ème degré.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des cas d'idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des médicaments antiépileptiques dans plusieursindi­cations. Une méta-analyse des études randomisés, contrôlés versusplacebo, portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré unelégère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Lemécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluentpas la possibilité d'une augmentation de ce risque avec le lacosamide. Parconséquent, les patients devront être surveillés pour détecter des signesd'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié devra êtreenvisagé. Il devra être recommandé aux patients (et à leurs soignants) deconsulter un médecin si des signes d'idées ou comportements suicidairesap­paraissent (voir rubrique 4.8).

Des allongements de l’espace PR liés à la dose ont été observés aucours des études cliniques avec le lacosamide. Le lacosamide doit êtreutilisé avec précaution chez les patients présentant des arythmiessous-jacentes, comme des patients présentant des troubles connus de laconduction cardiaque ou une cardiopathie sévère (par exemple, ischémiemyocar­dique/infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, cardiopathies­tructurelle ou canalopathies sodiques cardiaques) ou des patients traités pardes médicaments qui affectent la conduction cardiaque, notamment lesmédicaments antiarythmiques et antiépileptiques bloquant les canaux sodiques(voir rubrique 4.5), ainsi que chez les patients âgés.

Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieureà 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l'étatd'équilibre, un ECG devra être envisagé.

Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients présentantune épilepsie, aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n’a étérapporté ; cependant, des cas ont été rapportés lors des études cliniquesen ouvert et depuis la commercialisation.

Depuis la commercialisation, des cas de blocs AV (notamment des blocs AV dusecond degré ou supérieur) ont été rapportés. Chez des patients atteintsd’arythmie, des cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés. Dansde rares cas, ces événements ont entraîné une asystole, un arrêt cardiaqueet le décès de patients présentant une arythmie sous-jacente.

Les patients doivent être informés des symptômes d’arythmie cardiaque(par ex. pouls lent, rapide ou irrégulier, palpitations, essoufflement,sen­sation d’étourdissement et évanouissement). Il doit être recommandé auxpatients de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de cessymptômes.

Le traitement par lacosamide a été associé à des sensations vertigineusesqui peuvent augmenter le risque de survenue de blessure accidentelle ou dechutes. Par conséquent, il faut demander aux patients d’être prudents tantqu’ils ne sont pas familiarisés avec les effets potentiels du médicament(voir rubrique 4.8).

De nouvelles survenues ou aggravations de crises myocloniques ont étérapportées chez l’adulte et les patients pédiatriques présentant des crisesgénéralisées tonico-cloniques primaires (GTCP), en particulier pendant lapériode de titration. Chez les patients présentant plus d’un type de crises,le bénéfice observé pour le contrôle d’un type de crise doit êtrepondéré par toute aggravation observée d’un autre type de crise.

La sécurité et l’efficacité du lacosamide chez les patientspédia­triques présentant des syndromes épileptiques dans lesquels des crisespartielles et généralisées peuvent coexister n’ont pas étédéterminées.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le lacosamide doit être utilisé avec précaution chez les patients traitéspar des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’espacePR (notamment les médicaments antiépileptiques bloquant les canaux sodiques)et chez ceux traités par des antiarythmiques. Toutefois, les analyses desous-groupes au cours des études cliniques n’ont pas identifiéd’au­gmentation de l’importance de l’allongement de l'espace PR chez lespatients en cas d’administration concomitante de carbamazépine ou delamotrigine.

Les données suggèrent généralement que le lacosamide entraîne assez peud’interactions médicamenteuses. Les études in vitro montrent que les enzymesCYP1A2, CYP2B6 et CYP2C9 ne sont pas induits et que CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP2E1 ne sont pas inhibés par le lacosamideaux concentrations plasmatiques observées dans les études cliniques. Uneétude in vitro montre que le lacosamide n’est pas transporté par laglycoprotéine P dans l’intestin. Les données in vitro montrent que lesCYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuvent catalyser la formation du métaboliteO-desméthyl.

Le lacosamide n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur des CYP2C19 et CYP3A4cliniquement pertinent. Le lacosamide ne modifie pas l'ASC du midazolam(méta­bolisé par le CYP3A4, lacosamide 200 mg 2 fois par jour) mais la Cmaxdu midazolam a été légèrement augmentée (30 %). Le lacosamide ne modifiepas la pharmacocinétique de l'oméprazole (métabolisé par les CYP2C19 etCYP3A4, lacosamide 300 mg 2 fois par jour).

L'oméprazole (40 mg une fois par jour), inhibiteur du CYP2C19, n'a pasentraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition aulacosamide. Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs modérésdu CYP2C19 modifient de façon cliniquement pertinente l'exposition systémiqueau lacosamide.

La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec depuissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex., fluconazole) et du CYP3A4 (par ex.,itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquerune augmentation de l’exposition systémique au lacosamide. De tellesinteractions n’ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la basedes données in vitro.

Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis(Hy­pericum perforatum) peuvent réduire modérément l’exposition systémiquedu lacosamide. Par conséquent, la mise en œuvre ou l’interruption d’untraitement par ces inducteurs enzymatiques doit être effectuée avecprécaution.

Dans les études d’interactions médicamenteuses, le lacosamide n’a pasaffecté de manière significative les concentrations plasmatiques de lacarbamazépine et de l’acide valproïque. Les concentrations plasmatiques enlacosamide n’ont pas été affectées par la carbamazépine et l’acidevalproïque. Les analyses pharmacocinétiques de population dans différentsgroupes d’âge ont montré qu’un traitement concomitant avec d’autresmédicaments antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques(car­bamazépine, phénytoïne, phénobarbital, à différentes doses) diminuel’exposition systémique globale du lacosamide de 25 % chez les adultes et de17 % chez les patients pédiatriques.

Dans une étude d’interactions, il n’a été observé aucune interactioncli­niquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux,éthinyles­tradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestéronen’ont pas été affectées lorsque les médicaments ont étéco-administrés.

Les études d’interactions médicamenteuses ont montré que le lacosamiden’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n’y a pasd’interaction cliniquement significative entre le lacosamide et lametformine.

La co-administration de warfarine avec le lacosamide n'a pas entraîné demodification cliniquement significative de la pharmacocinétique et de lapharmacodynamie de la warfarine.

Bien qu’aucune donnée pharmacocinétique sur l’interaction entre lelacosamide et l’alcool ne soit disponible, un effet pharmacodynamique ne peutêtre exclu.

Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15 %.Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d’autresmédicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sontconsidérées comme peu probables.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques engénéral

Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que laprévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitéesétait deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans lapopulation générale. Dans la population traitée, une augmentation desmalformations a été notée en cas de polythérapie ; cependant, il n’a pasété déterminé quel était le rôle respectif du traitement et/ou de lamaladie.

En outre, un traitement antiépileptique efficace ne doit pas êtreinterrompu, dans la mesure où l’aggravation de la maladie seraitpréjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.

Risque lié au lacosamide

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du lacosamidechez la femme enceinte. Des études chez l’animal n’ont pas indiquéd’effets tératogènes chez le rat ou le lapin, mais une embryotoxicité aété observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour la mère(voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme est inconnu.

Le lacosamide ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf encas de nécessité manifeste (c’est-à-dire lorsque le bénéfice pour lamère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). Si une femmeprévoit une grossesse, l’utilisation de ce produit doit être soigneusementré­évaluée.

Le passage du lacosamide dans le lait maternel n’est pas établi. Un risquepour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études chezl’animal ont montré l’existence d’une excrétion de lacosamide dans lelait maternel. Par précaution, l’allaitement devra être interrompu durant letraitement par lacosamide.

Aucun effet indésirable n’a été observé sur la fertilité ou lareproduction des rats mâles ou femelles aux doses produisant une expositionplas­matique (ASC) jusqu’à environ 2 fois celle observée chez l’Homme àla dose maximale recommandée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lacosamide a une influence mineure à modérée sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Le traitement parlacosamide a été associé à des sensations vertigineuses ou à une visiontrouble.

Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire, nid’utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d’êtrefamiliarisés avec les effets du lacosamide sur la capacité à effectuer cetype d’activités.

4.8. Effets indésirables

En se basant sur l’analyse poolée des études cliniques contrôléesversus placebo, en association, ayant porté sur 1 308 patients atteintsd’épilepsie partielle, un total de 61,9 % des patients du groupe lacosamideet 35,2 % des patients du groupe placebo ont rapporté au moins un effetindésirable. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥10 %) pendant le traitement par lacosamide ont été les suivants : sensationsver­tigineuses, céphalées, nausées et diplopie. Ils ont été généralementd’in­tensité légère à modérée. Certains d’entre eux ont étédépendants de la dose et ont pu être soulagés en réduisant la posologie.L’in­cidence et la sévérité des effets indésirables affectant le systèmenerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal (GI) ont généralementdiminué avec le temps.

Dans toutes ces études contrôlées, le taux d’arrêts de traitement dusà des effets indésirables a été de 12,2 % pour les patients du groupelacosamide et de 1,6 % chez les patients du groupe placebo. L’effetindésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption dutraitement a été la survenue de sensations vertigineuses.

L’incidence des effets indésirables affectant le SNC, comme les sensationsver­tigineuses, peut être supérieure après administration d’une dose decharge.

Sur la base de l'analyse des données d'un essai clinique denon-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépineà libération prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemmentrap­portés (≥ 10 %) avec le lacosamide ont été des céphalées et dessensations vertigineuses. Le taux d’arrêt de traitement en raison d'effetsindési­rables a été de 10,6 % pour les patients traités par lacosamide et de15,6 % pour les patients traités par carbamazépine LP.

Le profil de sécurité du lacosamide rapporté dans une étude menéeauprès de patients âgés de 4 ans et plus atteints d’épilepsiegé­néralisée idiopathique présentant des crises généraliséestonico-cloniques primaires (GTCP) était cohérent avec le profil de sécuritérapporté dans les études cliniques poolées contrôlées versus placebo dansles crises partielles. Chez les patients présentant des crises GTCP, les effetsindésirables supplémentaires rapportés étaient des crises myocloniques(2,5 % dans le groupe lacosamide et 0 % dans le groupe placebo) et une ataxie(3,3 % dans le groupe lacosamide et 0 % dans le groupe placebo).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient lessensations vertigineuses et la somnolence. Les effets indésirables les plusfréquents ayant conduit à l’arrêt du traitement par le lacosamide étaientles sensations vertigineuses et les idées suicidaires. Le taux d’arrêt detraitement en raison d’effets indésirables était de 9,1 % dans le groupelacosamide et de 4,1 % dans le groupe placebo.

Le tableau ci-dessous montre les fréquences des effets indésirables qui ontété rapportés lors des études cliniques et depuis la commercialisation. Lesfréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effetsindésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

(1) Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation.

(2) Voir description d’effets indésirables sélectionnés.

(3) Rapportées dans les études chez les patients présentant descrises GTCP.

L’utilisation du lacosamide est associée à une augmentationdose-dépendante de l’intervalle PR. Des effets indésirables associés à unallongement de l’espace PR (bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie)peuvent survenir. Lors des études cliniques en association chez les patientsépilep­tiques, le taux d’incidence des blocs AV du 1er degré rapportés estpeu fréquent : respectivement 0,7 %, 0 %, 0,5 % et 0 % pour le lacosamide200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV du deuxième degré ouplus élevé n’a été observé lors de ces études. Cependant, des cas deblocs AV du deuxième et du troisième degré associés au traitement parlacosamide ont été rapportés depuis la commercialisation. Dans l'essaiclinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP,l’amplitude de l'augmentation de l'intervalle PR a été comparable entre lelacosamide et la carbamazépine.

Le taux d’incidence des syncopes rapporté dans des études cliniquespoolés en association est peu fréquent et n’a montré aucune différenceentre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n = 944 ; 0,1 %)et les patients épileptiques recevant le placebo (n = 364 ; 0,3 %). Dansl’essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépineLP, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6 %) patients traités parlacosamide et chez 1/442 (0,2 %) patients traités par carbamazépine LP.

Aucun cas de fibrillation ou de flutter auriculaires n’a été rapportélors des études cliniques à court terme ; cependant, des cas ont étérapportés lors des études cliniques en ouvert et depuis lacommerciali­sation.

Anomalies biologiques

Des anomalies des tests de la fonction hépatique ont été observées lorsdes études contrôlées versus placebo avec le lacosamide chez les patientsadultes présentant des crises partielles et qui prenaient 1 à 3 médicamentsan­tiépileptiques associés. Une augmentation des ALAT ≥ 3 x LSN est apparuechez 0,7 % (7/935) des patients traités par lacosamide et 0 % (0/356) despatients sous placebo.

Réactions d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale

Des réactions d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (connueségalement sous le nom de réaction médicamenteuse avec éosinophilie etsymptômes systémiques [syndrome DRESS]) ont été rapportées chez despatients traités par certains médicaments antiépileptiques. Ces réactionssont d’expression variable mais avec un tableau typique associant fièvre etrash, et peuvent impliquer différents organes. En cas de suspicion d’uneréaction d’hypersensibilité avec atteinte multiviscérale, le lacosamidedoit être arrêté.

Le profil de tolérance du lacosamide dans les études contrôlées versusplacebo (voir les détails de l’étude dans la rubrique 5.1) en ouvert (n =408) et en association, chez les enfants à partir de l’âge de 4 ansprésentant des crises partielles a été comparable au profil de toléranceobservé chez les adultes, bien que la fréquence de certains effetsindésirables (somnolence, vomissements et convulsions) ait augmenté et qued’autres effets indésirables (rhinopharyngite, fièvre, pharyngite,di­minution de l’appétit, léthargie et comportement anormal) aient étéobservés chez les patients pédiatriques : rhinopharyngite (15,7 %),vomis­sements (14,7 %), somnolence (14,0 %), sensations vertigineuses(13,5 %), fièvre (13,0 %), convulsions (7,8 %), diminution de l’appétit(5,9 %), pharyngite (4,7 %), léthargie (2,7 %) et comportement anormal(1,7 %).

Au total, 67,8 % des patients du groupe lacosamide et 58,1 % des patientsdu groupe placebo ont signalé au moins un effet indésirable.

Le comportement, la fonction cognitive et le fonctionnement émotionnelétaient mesurés à l’aide des questionnaires Achenbach CBCL et BRIEF qui ontété utilisés en début d’étude avant l’administration du produit et toutau long de celle-ci. Les résultats obtenus par ces questionnaires étaient leplus souvent stables au cours des études.

Dans l'étude en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépineLP, les types d’effets indésirables liés au lacosamide chez les patientsâgés (≥ 65 ans) semblent être similaires à ceux observés chez lespatients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée(différence ≥ 5 %) de chute, diarrhée et tremblements a été rapportéechez les patients âgés par rapport aux patients adultes plus jeunes. L’effetindésirable cardiaque le plus fréquemment rapporté chez les personnes âgéespar rapport à la population adulte plus jeune a été un bloc AV du premierdegré. Cela a été rapporté avec le lacosamide chez 4,8 % (3/62) despatients âgés versus 1,6 % (6/382) des patients adultes plus jeunes. Le tauxd’arrêt de traitement en raison d’effets indésirables observés avec lelacosamide a été de 21,0 % (13/62) chez les patients âgés versus 9,2 %(35/382) chez les patients adultes plus jeunes. Ces différences entre lespatients âgés et les patients adultes plus jeunes étaient similaires àcelles observées dans le groupe du comparateur actif.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes observés après un surdosage accidentel ou intentionnel enlacosamide sont principalement associés au SNC et au systèmegastro-intestinal.

· La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés àdes doses supérieures à 400 mg et jusqu’à 800 mg n’est pas cliniquementdif­férente de celle observée chez les patients recevant les dosesrecommandées de lacosamide.

· Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont :sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crisesgénéralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de laconduction cardiaque, choc et coma ont également été observés. Des issuesfatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une dose unique deplusieurs grammes de lacosamide.

Il n’existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par lelacosamide. Le traitement du surdosage par le lacosamide doit comprendre desmesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse (voirrubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptiques, autresantiépi­leptiques, Code ATC : N03AX18.

La substance active, le lacosamide(R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropio­namide) est un acide aminéfonction­nalisé.

Le mécanisme d’action précis grâce auquel le lacosamide exerce seseffets antiépileptiques chez l’Homme n'est pas complètement élucidé. Desétudes électrophysio­logiques in vitro ont montré que le lacosamide favorisede manière sélective l’inactivation lente des canaux sodiquesvoltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranesneuronales hyperexcitables.

Le lacosamide a induit dans une large variété de modèles animaux uneprotection contre les crises partielles et les crises généralisées primaires,et a retardé le développement d’une épilepsie par stimulation électrique(kin­dling).

Dans les essais non cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, àla carbamazépine, à la phénytoïne, au valproate, à la lamotrigine, autopiramate ou à la gabapentine présente des effets anticonvulsivan­tssynergiques ou additifs.

Population adulte

Monothérapie

L’efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans uneétude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité àla carbamazépine LP chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentantune épilepsie nouvellement ou récemment diagnostiquée. Les patients devaientprésenter des crises partielles non provoquées, avec ou sans généralisation­secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LPou lacosamide, sous forme de comprimé, selon un rapport de 1/1. La dose, baséesur la dose-réponse, a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépineLP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement aété de 121 semaines maximum en fonction de la réponse

Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de89,8 % pour les patients traités par lacosamide et de 91,1 % pour lespatients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse desurvie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitementsétait de –1,3 % (IC à 95 % : –5,5, 2,8). Les estimations deKaplan-Meier du taux de liberté de crises à 12 mois ont été de 77,8 % pourles patients traités par lacosamide et de 82,7 % pour les patients traitéspar carbamazépine LP.

Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés de65 ans et plus (62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépineLP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaientégalement similaires à ceux observés dans la population générale. Dans lapopulation âgée, la dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jourchez 55 patients (88,7 %), 400 mg/jour chez 6 patients (9,7 %) et la dose aété augmentée au-delà de 400 mg/jour chez 1 patient (1,6 %).

Conversion à la monothérapie

L'efficacité et la sécurité du lacosamide ont été évaluées dans uneétude de conversion à la monothérapie, multicentrique, en double aveugle,randomisée et contrôlée avec un groupe témoin historique. Dans cette étude,425 patients âgés de 16 à 70 ans, présentant des crises partielles noncontrôlées et traitées à doses stables par 1 ou 2 antiépilepti­quescommercia­lisés, ont été randomisés pour la conversion au lacosamide enmonothérapie (soit 400 mg/jour soit 300 mg/jour selon un rapport de 3/1).Chez les patients traités ayant terminé la période de titration et débutéla période de sevrage des autres antiépileptiques (284 et99 respectivement), la monothérapie a été maintenue chez respectivemen­t71,5 % et 70,7 % des patients, durant 57–105 jours (médiane : 71 jours),pour une période d'observation ciblée à 70 jours.

Traitement en association

L’efficacité du lacosamide comme traitement en association aux dosesrecommandées (200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de troisétudes cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées versus placebosur une période d’entretien de 12 semaines. Lors des études contrôlés, ila été démontré que la dose de 600 mg/jour de lacosamide était égalementefficace, bien que l’efficacité ait été similaire à celle de la dose de400 mg/jour, et que les patients étaient moins susceptibles de tolérer cettedose en raison d’effets indésirables au niveau du SNC et gastro-intestinaux.Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n’est pas recommandée. La dosemaximale recommandée est de 400 mg/jour. Ces études, ayant porté sur1 308 patients présentant une épilepsie partielle d’une durée moyenne de23 ans, ont été conçues pour évaluer l’efficacité et la sécurité dulacosamide administré en association avec 1–3 médicaments antiépileptiqu­eschez des patients présentant des crises partielles, avec ou sansgénéralisation secondaire, non contrôlées. Dans l’ensemble, la proportionde sujets présentant une réduction de 50 % de la fréquence des crises étaitde 23 %, 34 % et 40 % pour le placebo et le lacosamide aux doses de200 mg/jour et 400 mg/jour.

La pharmacocinétique et la sécurité d’emploi d’une dose de chargeunique de lacosamide en intraveineuse ont été déterminées au cours d’uneétude multicentrique en ouvert, conçue pour évaluer la sécurité d’emploiet la tolérance d’une instauration rapide du lacosamide en administrant parvoie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d’uneadministration orale biquotidienne (équivalant à la dose en intraveineuse),dans le traitement, en association, des crises partielles chez l’adulte de16 à 60 ans.

Les crises partielles présentent une expression clinique similaire chez lesenfants à partir de 4 ans et chez les adultes. L’efficacité du lacosamidechez les enfants âgés de 4 ans et plus a été extrapolée à partir desdonnées relatives aux adolescents et aux adultes présentant des crisespartielles, chez qui une réponse similaire était attendue à condition que lesadaptations de dose à la population pédiatrique soient établies (voirrubrique 4.2) et que la tolérance ait été démontrée (voirrubrique 4.8).

L’efficacité, étayée par le principe d’extrapolation mentionnéci-dessus, a été confirmée par une étude randomisée en double aveuglecontrôlée versus placebo. L’étude se composait d’une période initialeavant traitement de 8 semaines, suivie d’une période d’ajustementpo­sologique de 6 semaines. Les patients qui ont été randomisés pour recevoirle lacosamide (n = 171) ou le placebo (n = 172) devaient remplir les critèresd’inclusion suivants : être traités à dose stable par 1 voire jusqu’à3 médicaments antiépileptiques au plus, avoir continué à présenter aumoins 2 crises partielles au cours des 4 semaines précédant la périodeinitiale avant traitement, avec un intervalle sans crise n’excédant pas plusde 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l’admission àla période initiale avant traitement.

La posologie a été initiée à une dose de 2 mg/kg/jour en 2 prises chezles sujets pesant moins de 50 kg, ou de 100 mg/jour en 2 prises chez lessujets pesant 50 kg ou plus. Au cours de la période d’ajustementpo­sologique, les doses de lacosamide ont été ajustées par paliers de 1 ou2 mg/kg/jour chez les sujets pesant moins de 50 kg, ou de 50 ou 100 mg/jourchez les sujets pesant 50 kg ou plus, par intervalles d’une semainepermettant d’atteindre l’intervalle de dose cible pour la périoded’entretien.

Les sujets devaient avoir atteint la dose cible minimale, pour leurcatégorie de poids, lors des 3 derniers jours de la période d’ajustementpo­sologique afin d’être éligibles pour participer à la périoded’entretien de 10 semaines. Les sujets devaient rester à une dose stable delacosamide pendant toute la période d’entretien ou sortaient de l’étude etintégraient la phase de diminution de la posologie en aveugle.

Une diminution de la fréquence des crises partielles statistiquemen­tsignificative (p = 0,0003) et cliniquement significative a été observée surune période de 28 jours, entre la période initiale avant traitement et lapériode d’entretien, entre les groupes lacosamide et placebo. Le pourcentagede réduction par rapport au placebo, d’après l’analyse de covariance,était de 31,72 % (IC à 95 % : 16,342 ; 44,277).

Dans l’ensemble, la proportion de sujets ayant présenté une réductiond’au moins 50 % de la fréquence des crises partielles sur 28 jours, entrela période initiale avant traitement et la période d’entretien, était de52,9 % dans le groupe lacosamide contre 33,3 % dans le groupe placebo.

Sur l’ensemble de la période de traitement, les sujets avaient unequalité de vie liée à la santé, évaluée par l’Inventaire de la qualitéde vie pédiatrique, similaire et stable dans les groupes lacosamide etplacebo.

L’efficacité du lacosamide en association chez les patients de 4 ans etplus atteints d’épilepsie généralisée idiopathique présentant des crisesgénéralisées tonico-cloniques primaires (GTCP) a été établie lors d’uneétude multicentrique randomisée en double aveugle sur 24 semaines,con­trôlée versus placebo en groupes parallèles. Cette étude comportait unepériode de référence historique de 12 semaines, une période de référencepros­pective de 4 semaines et une période de traitement de 24 semaines (quicomprenait une période de titration de 6 semaines et une période de maintiende 18 semaines). Les patients éligibles traités par 1 à 3 médicamentsan­tiépileptiques à dose stable présentant au moins 3 crises GTCPdocumentées pendant la période de référence combinée de 16 semaines ontété randomisés selon un ratio de 1 contre 1 pour recevoir le lacosamide oule placebo (population de la cohorte analysée : lacosamide n = 118, placebo n =121, dont 8 patients dans le groupe d’âges ≥ 4 à <12 ans et16 patients dans le groupe d’âge ≥ 12 à <18 ans ont été traitéspar le lacosamide et 9 et 16 patients respectivement par le placebo).

La dose administrée aux patients a été augmentée jusqu’à atteindre ladose d’entretien cible de 12 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de30 kg, 8 mg/kg/jour chez les patients pesant de 30 à moins de 50 kg ou400 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus.

Remarque : pour le groupe lacosamide, le délai médian jusqu’à ladeuxième crise GTCP n’a pas pu être estimé par la méthode de Kaplan-Meiercar >50 % des patients n’avaient pas présenté de deuxième crise GTCP auJour 166.

Les observations dans le sous-groupe pédiatrique étaient cohérentes avecles résultats de la population globale pour les critères d’efficacitéprin­cipaux, secondaires et autres.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après administratio­norale. La biodisponibilité orale des comprimés de lacosamide estapproximati­vement de 100 %. Après administration orale, la concentration­plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement et la Cmaxest atteinte environ 0,5 à 4 heures après l’administration. Les alimentsn’affectent pas le taux et l’importance de l’absorption.

Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 L/kg. Lelacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à15 %.

95 % de la dose sont excrétés dans l’urine sous forme de lacosamide etsous forme de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n’a pas étécomplètement identifié.

Les principaux composés excrétés dans l’urine sont le lacosamide sousforme inchangée (approximativement 40 % de la dose) et son métaboliteO-desméthyl (moins de 30 %).

Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérinereprésente approximativement 20 % dans l’urine, mais a été détectéeseulement en faible quantité (entre 0 et 2 %) dans le plasma de quelquessujets. De faibles quantités (0,5 à 2 %) de métabolites additionnels sontretrouvées dans l’urine.

Les données in vitro montrent que les CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 peuventcatalyser la formation du métabolite O-desméthyl mais le principal isoenzyme ycontribuant n’a pas été confirmé in vivo. Aucune différence cliniquementsig­nificative de l’exposition au lacosamide n’a été observée en comparantsa pharmacocinétique chez les métaboliseurs importants (MI ou métaboliseursra­pides ayant un CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs faibles (MF oumétaboliseurs lents manquant de CYP2C19 fonctionnel). De plus, une étuded’interactions avec l’oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré demodification cliniquement significative des concentrations plasmatiques delacosamide indiquant que l’importance de cette voie est mineure. Laconcentration plasmatique en O-desméthyl-lacosamide est approximativement de15 % de la concentration plasmatique de lacosamide. Ce métabolite principaln’a pas d’activité pharmacologique connue.

Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation systémique parexcrétion rénale et biotransformation. Après administration orale etintraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95 % de la radioactivité­administrée est retrouvée dans l’urine, et moins de 0,5 % dans les fèces.La demi-vie d’élimination du lacosamide est approximativement de 13 heures.La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps,avec de faibles variations intra et inter-individuelles. Après uneadministration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’étatd’équilibre sont obtenues au bout de 3 jours. La concentration plasmatiqueaugmente avec un facteur d’accumulation de 2 environ.

Les concentrations à l’état d’équilibre après une dose de chargeunique de 200 mg sont comparables aux concentrations obtenues aprèsadministration orale de 100 mg deux fois par jour.

Sexe

Les études cliniques indiquent que le sexe n’a pas d’influencecli­niquement significative sur les concentrations plasmatiques dulacosamide.

Insuffisance rénale

L’aire sous la courbe (ASC) du lacosamide est augmentée d’environ 30 %chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, etde 60 % chez les insuffisants rénaux sévères et les patients ayant uneaffection rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse par rapport àdes sujets sains, tandis que la Cmax n’est pas modifiée.

Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Aprèsune hémodialyse de quatre heures, l’ASC du lacosamide est réduited’appro­ximativement 50 %. Par conséquent, une dose supplémentaire estrecommandée après une hémodialyse (voir rubrique 4.2). L’exposition aumétabolite O-desméthyl est augmentée de plusieurs fois chez les patientsinsuf­fisants rénaux modérés et sévères. En l’absence d’hémodialysechez les patients présentant une affection rénale au stade terminal, les tauxsont augmentés et continuent à augmenter pendant l’échantillonnage de24 heures. On ne sait pas si une augmentation de l'exposition au métabolitechez les sujets au stade terminal pourrait augmenter les effets indésirablesmais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n’a étéidentifiée.

Insuffisance hépatique

Les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (score Child-PughB) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures(environ 50 % plus élevées que l’aire sous la courbe normale). Cetteexposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduitechez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez lespatients de l’essai était responsable de l’augmentation de 20 % de l’ASCdu lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n’ont pasété évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatiquesévère (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé (plus de 65 ans)

Dans une étude chez des hommes et des femmes âgés, incluant 4 patients deplus de 75 ans, l’ASC était augmentée d’environ 30 et 50 %respectivement, comparativement aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à unpoids corporel plus faible. La différence normalisée de poids corporel est de26 % et 23 % respectivement. Une augmentation de la variabilité en termesd’exposition a également été observée. La clairance rénale du lacosamiden’était que légèrement diminuée chez le sujet âgé danscette étude.

Une réduction systématique de la posologie n’est pas considérée commenécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du lacosamide dans la population pédiatrique aété déterminé dans une analyse pharmacocinétique de population, enutilisant des données éparses de concentrations plasmatiques, obtenues dansune étude randomisée, contrôlée versus placebo et dans trois études enouvert réalisées chez 414 enfants âgés de 6 mois à 17 ans atteintsd’épi­lepsie. Les doses de lacosamide administrées variaient de 2 à17,8 mg/kg/jour en deux prises par jour, avec un maximum de 600 mg/jour chezles enfants pesant 50 kg ou plus.

La clairance plasmatique habituelle a été estimée à 1,04 L/h, 1,32 L/het 1,86 L/h chez les enfants pesant respectivement 20 kg, 30 kg et 50 kg. Àtitre comparatif, la clairance plasmatique a été estimée à 1,92 L/h chezles adultes (70 kg de poids corporel).

L’analyse pharmacocinétique de la population à l’aide d’échantillon­spharmacociné­tiques épars provenant de l’étude portant sur les crises GTCP amontré une exposition similaire chez les patients présentant des crises GTCPet chez les patients présentant des crises partielles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques en lacosamideobtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que cellesobservées chez les patients, ce qui laisse de faibles marges ou pas de margepour une exposition chez l’Homme.

Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse delacosamide chez des chiens anesthésiés a montré des augmentationstran­sitoires de l’intervalle PR et de la durée du complexe QRS et desdiminutions de la pression sanguine plus probablement dues à une actioncardiodé­pressive. Ces modifications transitoires commençaient dans le mêmeintervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Unralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un blocauriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont étéobservés à des doses intraveineuses de 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiensanesthésiés et des singes Cynomolgus.

Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changementshé­patiques réversibles ont été observés chez le rat, démarrant à environ3 fois l’exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation dupoids de l’organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations desconcentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations ducholestérol total et des triglycérides. Mis à part l’hypertrophie deshépatocytes, aucune autre modification histopathologique n’a étéobservée.

Les études de toxicité de la reproduction et du développement chez lesrongeurs et les lapins n’ont révélé aucun effet tératogène mais uneaugmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période dupéripartum, une diminution légère de la taille de portée vivante et du poidsdes petits, à des doses maternelles toxiques chez le rat correspondant à desniveaux d’exposition systémique similaires à l’exposition cliniqueattendue. Étant donné que des niveaux d’exposition plus élevés n’ont paspu être étudiés chez l’animal en raison d’une toxicité maternelle, iln’y a pas de données suffisantes pour caractériser complètement lepotentiel embryofœtotoxique et tératogène du lacosamide.

Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou sesmétabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.

Chez des rats et des chiens juvéniles, les types de toxicité ne sont pasdifférents qualitativement de ceux observés chez les animaux adultes. Chez lesrats juvéniles, une diminution du poids corporel a été observée à des tauxd’exposition systémique similaires à l’exposition clinique attendue. Chezles chiens juvéniles, des signes cliniques transitoires et proportionnels à ladose, touchant le SNC, ont été observés à des taux d’expositionsys­témique inférieurs à l’exposition clinique attendue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, hydroxypropyl­cellulose (faiblementsub­stituée), crospovidone, hydroxypropyl­cellulose, silice colloïdaleanhydre, stéarate de magnésium.

Hypromellose, hydroxypropyl­cellulose, macrogol, talc, dioxyde de titane(E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer brun (E172), oxyde de fer rouge(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en (PVC/PVDC/Alu­minium).

Présentations : 14, 56 et 168 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 302 136 8 1 : 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 302 136 9 8 : 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 759 6 7 : 168 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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