LAMICTAL 200 mg, comprimé dispersible ou à croquer - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMICTAL 200 mg, comprimé dispersible ou à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lamotrigine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........200,00 mg

Pour un comprimé dispersible ou à croquer.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible ou à croquer.

Comprimés de 10,4 mm super-elliptiques, multi-facettes, blancs àblanchâtres avec une odeur de cassis, marqués « GSEC5 » sur une face et «200 » sur l’autre. Les comprimés peuvent être légèrement marbrés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus

– Traitement en monothérapie ou en association des épilepsies partielleset généralisées, incluant les crises tonico-cloniques.

– Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. LAMICTAL est administréen association à un autre traitement mais peut être l'anti-épileptique (AE)de première intention dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Enfants et adolescents de 2 à 12 ans

– Traitement en association des épilepsies partielles et généralisées,in­cluant les crises tonico-cloniques et les crises associées à un syndrome deLennox-Gastaut.

– Traitement en monothérapie des absences typiques.

Adultes âgés de 18 ans et plus

– Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant untrouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodesdépres­sifs (voir rubrique 5.1).

LAMICTAL n'est pas indiqué dans le traitement aigu des épisodes maniaquesou dépressifs

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Les comprimés dispersibles ou à croquer de LAMICTAL peuvent être croquésou dissous dans un petit volume d'eau (assez pour recouvrir tout le comprimé)ou avalés en entier avec un peu d'eau. N’essayez pas d'administrer desquantités partielles de comprimés dispersibles ou à croquer.

Si la posologie calculée de lamotrigine (par exemple pour le traitementd'enfants atteints d'épilepsie ou des patients ayant une insuffisancehé­patique) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), la dosedevant être administrée est égale à l'unité inférieure du nombre decomprimé(s) entier(s).

Les prescripteurs doivent évaluer le besoin d'augmenter la dose jusqu’àla posologie d'entretien en cas de réintroduction du traitement chez lespatients ayant arrêté de prendre LAMICTAL quelle qu'en soit la raison, étantdonné le risque d'éruption cutanée sévère associé à des posologiesinitiales élevées et excédant le schéma d'escalade de dose recommandée pourla lamotrigine (voir rubrique 4.4). Plus le temps écoulé depuis la dernièreprise est grand, plus il faut considérer l'augmentation de la dose jusqu’àla posologie d'entretien. Quand le temps d'arrêt de la prise de lamotrigineexcède 5 demi-vies (voir rubrique 5.2), LAMICTAL doit généralement êtreaugmenté jusqu'à la posologie d'entretien selon le schéma approprié.

Il est recommandé de ne pas réintroduire le traitement par LAMICTAL chezles patients ayant arrêté en raison d'une éruption cutanée associée à untraitement antérieur par la lamotrigine tant que le bénéfice potentieln'excède pas clairement le risque.

L'augmentation posologique recommandée et les posologies d'entretien pourles adultes et les adolescents à partir de 13 ans (Tableau 1) et pour lesenfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans (Tableau 2) sont donnéesci-dessous. En raison du risque d'éruption cutanée, la posologie initiale etles augmentations posologiques suivantes ne doivent pas être dépassées (voirrubrique 4.4).

Lorsque des AEs concomitants sont arrêtés ou d'autres AEs/médicaments sontajoutés au protocole thérapeutique contenant de la lamotrigine, il fautprendre en considération l'effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétiquede la lamotrigine (voir rubrique 4.5).

Tableau 1 : Adultes et adolescents à partir de 13 ans – recommandation­sposologiques dans l'épilepsie

Tableau 2 : Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans –recommandations posologiques dans l'épilepsie (dose quotidienne totale en mg/kgde poids corporel/jour)

** Si la dose calculée de lamotrigine ne peut être obtenue en utilisant descomprimés entiers, la dose doit être arrondie à l’unité inférieure dunombre de comprimé entier la plus proche.

Afin de s'assurer que la dose thérapeutique est maintenue, le poids del'enfant doit être contrôlé et la dose doit être revue en cas demodification du poids. Il est probable que les patients âgés de deux à sixans nécessitent une posologie d'entretien se situant vers la limite supérieurede l'intervalle recommandé.

Si le contrôle de l'épilepsie est atteint avec un traitement enassociation, les AEs associés peuvent être arrêtés et les patients maintenussous monothérapie par LAMICTAL.

Enfants de moins de 2 ans

Les données concernant la tolérance et l'efficacité de la lamotrigine enassociation à un autre traitement dans les crises partielles des enfants âgésde 1 mois à 2 ans sont limitées (voir rubrique 4.4). Il n'y a aucune donnéechez les enfants de moins d'un mois. Par conséquent, l'utilisation de LAMICTALn'est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans. Néanmoins sicliniquement en fonction du besoin, la décision de traiter a été prise, voirles rubriques 4.4, 5.1 et 5.2.

Le schéma d'escalade de dose et la posologie d'entretien recommandés chezles adultes de 18 ans et plus sont fournis dans les tableaux ci-dessous. Leschéma de transition implique une augmentation posologique de la lamotriginejusqu'à une posologie d'entretien à stabilisation sur six semaines (Tableau 3)après lesquelles les autres médicaments psychotropes et/ou AEs peuvent êtrearrêtés, si cela est indiqué cliniquement (Tableau 4). Les ajustementspo­sologiques suite à l'ajout d'autres médicaments psychotropes et/ou AEs sontégalement fournis ci-dessous (Tableau 5). En raison du risque de rash, la doseinitiale et les augmentations de doses suivantes ne doivent pas êtredépassées (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 : Adultes de 18 ans et plus – augmentation posologiquere­commandée jusqu'à la posologie quotidienne totale d'entretien destabilisation dans le traitement des troubles bipolaires

*La posologie cible de stabilisation variera selon la réponse clinique.

Tableau 4 : Adultes de 18 ans et plus – posologie totale quotidienned'en­tretien de stabilisation suite à l'arrêt de médicaments associés dans letraitement des troubles bipolaires

Une fois que la posologie quotidienne d'entretien de stabilisation estatteinte, les autres médicaments peuvent être arrêtés comme indiquéci-dessous.

*Les posologies peuvent être augmentées jusqu'à 400 mg/jour sibesoin.

Tableau 5 : Adultes de 18 ans et plus – ajustement de posologiequoti­dienne de la lamotrigine suite à l'ajout de médicaments associés dans letraitement des troubles bipolaires

Il n'y a aucune expérience clinique dans l'ajustement de posologiequoti­dienne de la lamotrigine suite à l'ajout d'autres médicaments dans letraitement des troubles bipolaires.

Cependant, sur la base des études d'interactions avec d'autres médicaments,les recommandations suivantes peuvent être faites :

Arrêt du traitement par LAMICTAL chez les patients atteints de troublesbipolaires

Dans les essais cliniques, il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence, dela sévérité ou du type d'effets indésirables suite à un arrêt brutal de lalamotrigine par comparaison avec le placebo. Par conséquent, les patientspeuvent arrêter de prendre LAMICTAL sans étape préalable de réduction de laposologie.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation de LAMICTAL n'est pas recommandée chez les enfants de moins de18 ans suite aux résultats d’une étude comportant une phase en ouvert puisune phase randomisée en double aveugle versus placebo qui n’a démontréaucune efficacité significative et a montré une augmentation des cas detendances suicidaires (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Recommandations posologiques générales pour LAMICTAL chez les populationsspé­ciales de patients

Femmes sous contraception hormonale

L'utilisation de l'association éthinylestradi­ol/lévonorges­trel(30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine,en­traînant une diminution des taux de lamotrigine. Après titration, uneaugmentation de la posologie d'entretien de la lamotrigine (jusqu'à 2 fois ladose initiale) peut être nécessaire pour atteindre la réponse thérapeutique­maximale. Durant la semaine sans prise de pilule, un doublement des taux delamotrigine a été observé. Des effets indésirables dose-dépendants nepeuvent être exclus. Il faut prendre en considération l'utilisation d'unecontraception sans semaine sans prise de pilule, comme traitement de premièreintention (par exemple, contraceptifs hormonaux continus ou méthodesnon-hormonales ; voir rubriques 4.4 et 4.5).

Instauration d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjàune posologie d'entretien de la lamotrigine et NE prenant PAS d'inducteurs de laglucuronisation de la lamotrigine

La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des casêtre doublée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé qu'à partir del'instauration d'une contraception hormonale, la posologie de lamotrigine soitaugmentée par paliers de 50 à 100 mg/jour toutes les semaines, selon laréponse clinique individuelle. Les posologies ne doivent pas dépasser ceseuil, à moins qu'en fonction de la réponse clinique des doses supérieuressoient nécessaires. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avantet après l'instauration du contraceptif hormonal peut être envisagée pourconfirmer que la concentration basale en lamotrigine a été maintenue. Sinécessaire, la posologie doit être adaptée. Chez les femmes prenant uncontraceptif hormonal incluant une semaine de traitement inactif (« semainesans prise de pilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit êtreeffectué durant la 3ème semaine de traitement actif, c'est-à-dire du jour15 à 21 du cycle de la pilule. C'est pourquoi il est préférable d'utiliserune contraception exempte de semaine sans prise de pilule, comme traitement depremière intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou desméthodes non-hormonales ; voir rubriques 4.4 et 4.5)

Arrêt d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjà uneposologie d'entretien de la lamotrigine et NE prenant PAS d'inducteurs de laglucuronisation de la lamotrigine

La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des casêtre diminuée de 50 % (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé dediminuer progressivement la dose quotidienne de lamotrigine par paliers de50 à 100 mg chaque semaine (à un taux n'excédant pas 25 % de la dosequotidienne totale par semaine) durant une période de 3 semaines, à moins quela réponse clinique indique le contraire. La mesure des concentration­ssériques de lamotrigine avant et après l'arrêt du contraceptif hormonal peutêtre envisagée, pour confirmer que la concentration basale en lamotrigine aété maintenue. Chez les femmes souhaitant arrêter la prise d'un contraceptifhor­monal incluant une semaine de traitement inactif (« semaine sans prise depilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit être effectué durantla 3ème semaine active de traitement, c'est-à-dire du jour 15 à 21 du cyclede la pilule. Des échantillons destinés à l'évaluation des taux delamotrigine après l'arrêt permanent de la pilule contraceptive ne doivent pasêtre collectés durant la 1ère semaine suivant l'arrêt de la pilule.

Instauration de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà unecontraception hormonale

Les augmentations posologiques doivent suivre les recommandation­sposologiques normales décrites dans les tableaux.

Instauration et arrêt d'une contraception hormonale chez les patientesprenant déjà une posologie d'entretien de la lamotrigine et PRENANT desinducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine

Un ajustement à la posologie recommandée d'entretien de lamotrigine peut nepas être nécessaire.

Utilisation avec l’association atazanavir/ri­tonavir

Aucun ajustement du schéma recommandé d’augmentation de dose de lalamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée àun traitement en cours par l’association atazanavir/ri­tonavir.

Chez les patients recevant déjà une posologie d’entretien de lamotrigineet ne prenant pas d’inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, ilpourra être nécessaire d’augmenter la posologie de lamotrigine si untraitement par l’association atazanavir/ri­tonavir est ajouté ou diminuer laposologie de lamotrigine si atazanavir/ri­tonavir est arrêté. La surveillancedes concentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant etpendant les 2 semaines suivant l’instauration ou l'arrêt d’un traitementpar l’association atazanavir/ri­tonavir, afin de voir si un ajustementposo­logique de la lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec l’association lopinavir/ritonavir

Aucun ajustement du schéma recommandé d’augmentation de dose de lalamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée àun traitement en cours par l’association lopinavir/rito­navir.

Chez les patients recevant déjà une posologie d’entretien de lamotrigineet ne prenant pas d’inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, ilpourra être nécessaire d’augmenter la posologie de lamotrigine si untraitement par l’association lopinavir/ritonavir est ajouté ou diminuer laposologie de lamotrigine si lopinavir/ritonavir est arrêté. La surveillancedes concentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant etpendant les 2 semaines suivant l’instauration ou l'arrêt d’un traitementpar l’association lopinavir/rito­navir, afin de voir si un ajustementposo­logique de la lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Aucune adaptation posologique à partir du schéma recommandé n'est requise.La pharmacocinétique de la lamotrigine dans cette population ne diffère passignificati­vement de la population adulte non-âgée (voir rubrique 5.2).

Insuffisant rénal

Des précautions doivent être prises lorsque LAMICTAL est administré à despatients insuffisants rénaux. Pour les patients en stade terminald'insuf­fisance rénale, les posologies initiales de lamotrigine doivent se basersur celles des traitements concomitants de ces patients ; des posologiesd'en­tretien plus faibles peuvent être efficaces pour les patients ayant uneinsuffisance rénale fonctionnelle significative (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisant hépatique

Les posologies initiales, d'augmentation et d'entretien doiventgénéralement être réduites d'approximativement 50 % chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de grade B) et de 75 % chezles insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh de grade C). Lesaugmentations posologiques et les posologies d'entretien doivent être ajustéesen fonction de la réponse clinique (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Utilisation par voie orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cutanés ont été signalés, ils sontgénéralement survenus dans les 8 premières semaines après l'instauration dutraitement par la lamotrigine.

Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des éruptionscutanées graves nécessitant une hospitalisation et un arrêt de la lamotrigineont également été rapportées. Cela inclut des éruptions pouvant mettre enjeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndromede Lyell (nécrolyse épidermique toxique (NET)) et le syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) ; aussi appelé syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse (voir rubrique 4.8).

Chez les adultes recrutés dans les essais utilisant les recommandation­sposologiques actuelles de la lamotrigine, l'incidence des éruptions cutanéesgraves est d’environ 1 pour 500 patients épileptiques. Environ la moitiéde ces cas a été rapportée comme étant des syndromes de Stevens-Johnson(1 pour 1000). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de troublesbipolaires, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ1 pour 1000.

Ce risque d'éruptions cutanées graves est plus élevé chez l'enfant quechez l'adulte. Les données disponibles issues de nombreux essais cliniquessuggèrent que l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisationchez des enfants soit de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100.

Chez les enfants, l'aspect initial d'une éruption cutanée peut faire penserà une infection, les médecins doivent envisager l'éventualité d'uneréaction au traitement par la lamotrigine chez les enfants développant dessymptômes d'éruptions cutanées et de fièvre durant les huit premièressemaines de traitement.

De plus, le risque global d'éruptions semble être fortement lié à :

· des posologies initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schémad'escalade de dose recommandée du traitement par la lamotrigine (voirrubrique 4.2),

· l'utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

Des précautions sont également exigées lors du traitement de patientsayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions avec d'autres AEs étantdonné que la fréquence d'éruptions cutanées non sévères après untraitement par la lamotrigine a été environ trois fois plus élevée chez cespatients que chez ceux n'ayant pas de tels antécédents.

Tous les patients (adultes et enfants) qui développent une éruption doiventêtre rapidement évalués et LAMICTAL doit être arrêté immédiatement àmoins que l'éruption ne soit clairement pas liée à la lamotrigine. Il estrecommandé de ne pas réintroduire LAMICTAL chez les patients l'ayantinterrompu en raison d'une éruption associée à un traitement antérieur parla lamotrigine, à moins que le bénéfice potentiel ne dépasse clairement lerisque. Si le patient a développé un SSJ, une NET ou un DRESS souslamotrigine, le traitement avec de la lamotrigine ne devra jamais être reprischez ce patient.

L'éruption cutanée a également été rapportée dans le cadre d'un DRESS ;aussi connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie estassociée à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre,adénopat­hies, œdèmes de la face, anomalies hématologiques, hépatiques,rénales et méningite aseptique (voir rubrique 4.8). Le syndrome d'expressioncli­nique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra-vasculairedis­séminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale.

Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibi­lité(par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'uneéruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennentle patient doit alors être immédiatement examiné et LAMICTAL interrompu siune autre étiologie ne peut être établie.

La méningite aseptique était réversible à l’arrêt du traitement dansla majorité des cas, mais était récurrente dans un certain nombre de cas lorsd’une ré-exposition à la lamotrigine. La ré-exposition entrainait laréapparition rapide des symptômes qui étaient fréquemment plus sévères. Lalamotrigine ne doit pas être réintroduite chez des patients l’ayantinterrompue en raison d’une méningite aseptique due au traitement par lalamotrigine.

Des réactions de photosensibilité associées à l’utilisation delamotrigine ont également été signalées (voir rubrique 4.8). Dans plusieurscas, la réaction s’est produite avec une dose élevée (400 mg ou plus), encas d’augmentation de la dose ou d’une augmentation rapide du titrage. Sil’on soupçonne une photosensibilité associée à la lamotrigine chez unpatient présentant des signes de photosensibilité (tels qu’un coup de soleilexagéré), il convient d’envisager l’arrêt du traitement. Si la poursuitedu traitement par lamotrigine est jugée cliniquement justifiée, il convient deconseiller au patient d’éviter de s’exposer au soleil et à la lumière UVartificielle et de prendre des mesures de protection (par ex. utilisation devêtements de protection et d’écrans solaires).

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités parlamotrigine (voir rubrique 4.8). La LHH est caractérisée par des signes et dessymptômes tels que de la fièvre, une éruption cutanée, des symptômesneuro­logiques, une hépatosplénomé­galie, une lymphadénopathie, unecytopénie, une élévation du taux sérique de ferritine, unehypertrigly­céridémie ainsi que des anomalies de la fonction hépatique et dela coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les 4 semainessuivant le début du traitement. La LHH peut menacer le pronostic vital.

Les patients doivent être informés des symptômes associés à la LHH etdoivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent ces symptômeslors d’un traitement par lamotrigine.

Les signes et symptômes apparaissant chez les patients doivent êtreimmédiatement évalués et le diagnostic d’une LHH doit être envisagé. Letraitement par lamotrigine doit être immédiatement interrompu à moinsqu’une étiologie différente puisse être établie.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analysed'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs aégalement montré une légère augmentation du risque d'idées et decomportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et lesdonnées disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de cerisque pour la lamotrigine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Les patients atteints de troubles bipolaires peuvent avoir une aggravation deleurs symptômes dépressifs et/ou l'émergence d'idées ou comportementssu­icidaires qu'ils prennent ou non des médicaments pour les troublesbipolaires, y compris LAMICTAL. De ce fait, les patients sous LAMICTAL pour destroubles bipolaires doivent être étroitement surveillés pour touteaggravation clinique (incluant le développement de nouveaux symptômes) et pourdes idées et comportements suicidaires, particulièrement à l'instauration dutraitement, ou lors de modifications posologiques.

Certains patients, tels que ceux ayant des antécédents d'idées ou decomportements suicidaires, les jeunes adultes, et ceux exprimant un degrésignificatif d'idées suicidaires avant le début du traitement, peuvent êtreplus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et doiventfaire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement.

Il faut envisager un changement du schéma posologique voire un éventuelarrêt du médicament, chez les patients ayant une aggravation clinique(incluant le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'émergenced'i­dées/comporte­ments suicidaires, particulièrement si ces symptômes sontsévères, surviennent brutalement ou ne faisaient pas partie des symptômesprésentés par le patient.

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine

L'utilisation de l'association éthinylestradi­ol/lévonorges­trel(30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine,en­traînant une diminution des taux de lamotrigine (voir rubrique 4.5). Unediminution des taux de lamotrigine a été associée à une perte de contrôledes crises. Après titration, une augmentation de la posologie d'entretien de lalamotrigine (jusqu'à 2 fois la dose initiale) sera nécessaire dans la plupartdes cas pour atteindre la réponse thérapeutique maximale. Lors de l'arrêtd'un contraceptif hormonal, la clairance de la lamotrigine peut être réduitede moitié. Des augmentations de taux de la lamotrigine peuvent être associéesà des effets indésirables dose dépendants. Les patients doivent être suivisen conséquence.

Chez les femmes ne prenant pas encore d'inducteurs de la glucuronisation dela lamotrigine et prenant un contraceptif hormonal qui inclut une semaine detraitement inactif (par exemple « une semaine sans prise de pilule ») desaugmentations progressives et transitoires des taux de lamotrigine surviendrontdurant la semaine de traitement inactif (voir rubrique 4.2). Ce type devariations des taux de lamotrigine peut être associé à des effetsindésirables. Dans ce cas, il faut envisager, en première intention,l'u­tilisation d'une contraception n'incluant pas une semaine sans prise depilule (par exemple, contraceptif hormonal continu ou méthodes nonhormonales).

Les interactions entre la lamotrigine et d'autres contraceptifs oraux outraitements hormonaux substitutifs n'ont pas été étudiées, bien qu'ilspuissent affecter de la même façon les paramètres pharmacocinétiques de lalamotrigine.

Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux

Une étude d'interaction chez 16 volontaires sains a montré une faibleaugmentation de la clairance du lévonorgestrel et des changements des taux deFSH et LH sériques (voir rubrique 4.5) lorsque la lamotrigine étaitadministrée de façon concomitante à un contraceptif hormonal (associationét­hinylestradiol/lé­vonorgestrel). L'impact de ces changements surl'activité ovulatoire ovarienne est inconnu. Cependant on ne peut exclure lapossibilité que ces changements conduisent à une diminution de l'efficacitédu contraceptif chez certaines patientes prenant des spécialités à based'hormones avec un traitement par lamotrigine. Aussi les patientes doivent êtreinformées de la nécessité de rapporter rapidement tout changement de leurcycle menstruel tel qu'un saignement imprévu.

La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase etpourrait donc interférer avec le métabolisme des folates lors d'un traitementà long terme (voir rubrique 4.6). Toutefois, dans le cadre d'une utilisationpro­longée, la lamotrigine n'a pas induit de changements significatifs de laconcentration en hémoglobine, du volume globulaire moyen, ou des concentrationsen folates du sérum ou des hématies pendant un an, ni de changementssig­nificatifs de la concentration en folates des hématies pendant 5 ans.

Chez les insuffisants rénaux en stade terminal, des études enadministration unique n'ont pas révélé de modifications significatives desconcentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant une accumulation dumétabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploidoivent donc être prises pour le traitement de ces patients.

LAMICTAL ne doit pas être administré aux patients déjà traités par touteautre préparation contenant de la lamotrigine sans consultation médicale.

Des anomalies arythmogènes du segment ST-T et un tracé d’ECG typique dusyndrome de Brugada ont été rapportés chez des patients traités parlamotrigine. Sur la base de résultats in vitro, la lamotrigine pourraitpoten­tiellement ralentir la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) etinduire une proarythmie à des concentrations thérapeutiques pertinentes chezles patients atteints de maladie cardiaque. La lamotrigine se comporte comme unagent antiarythmique faible de classe IB avec des risques potentiels associésd'évé­nements cardiaques graves ou mortels. L'utilisation concomitante d'autresbloqueurs des canaux sodiques peut encore augmenter les risques (voir rubrique5.3). Aux doses thérapeutiques allant jusqu'à 400 mg/jour, la lamotrigine n'apas ralenti la conduction ventriculaire (élargissement du QRS) ni provoquéd'allon­gement de l'intervalle QT dans une étude approfondie sur l'intervalle QTmenée chez des individus sains. L'utilisation de la lamotrigine doit êtresoigneusement évaluée chez les patients présentant une maladie cardiaquestruc­turelle ou fonctionnelle cliniquement importante telle que le syndrome deBrugada ou d'autres canalopathies cardiaques, une insuffisance cardiaque, unecardiopathie ischémique, un bloc cardiaque ou des arythmies ventriculaires. Sila lamotrigine est cliniquement justifiée chez ces patients, la consultationd'un cardiologue doit être envisagée avant d'initier la lamotrigine.

LAMICTAL contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement ‘’sans sodium’’.

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de la lamotrigine sur la croissance,la maturation sexuelle et les développements cognitifs, émotionnels etcomportementaux des enfants.

Comme avec d'autres AEs, l'arrêt brutal de LAMICTAL peut provoquer descrises par un effet rebond. La posologie de LAMICTAL doit être progressivemen­tréduite sur une période de deux semaines, sauf s'il s'agit de problèmes detolérance (par exemple éruption cutanée) nécessitant un arrêt brutal dutraitement.

D'après des données issues de la littérature, des crises convulsivessévères incluant l'état de mal peuvent conduire à une rhabdomyolyse, unedéfaillance multiviscérale et une coagulation intra-vasculaire disséminéepouvant parfois conduire au décès. Des cas similaires sont survenus enassociation avec l'utilisation de lamotrigine.

Une aggravation clinique significative de la fréquence des crises peut êtreobservée au lieu d'une amélioration de celle-ci. Chez les patients présentantplusieurs types de crises, le bénéfice observé sur le contrôle d'un type decrise doit être pondéré face à une aggravation d'un autre typede crise.

Les crises myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine.

Les données suggèrent que les réponses au traitement lors d'uneassociation à des inducteurs enzymatiques sont moindres comparées à uneassociation à des médicaments anti-épileptiques non inducteurs enzymatiques.La cause en est mal connue.

Chez les enfants prenant de la lamotrigine pour le traitement d'absencestypiques, l'efficacité peut ne pas se maintenir chez tous les patients.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Le traitement par anti-dépresseur est associé à une augmentation desidées et comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteintsde troubles dépressifs majeurs et d'autres troubles psychiatriques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les Uridines 5’-diphospho (UDP)- glucuronyltran­sférases (UGT) ont étéidentifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronisation peuvent, parconséquent, affecter la clairance apparente de la lamotrigine.

Des inducteurs puissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 3A4(CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent égalementrenforcer le métabolisme de la lamotrigine. Il n’existe aucune preuve que lalamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significativedes enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propremétabolisme mais l’effet est modeste et il est peu probable qu’il y ait desconséquences cliniquement significatives.

Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont un impact cliniquementper­tinent sur la concentration de la lamotrigine sont décrits dans le tableau6. Les recommandations posologiques spécifiques à ces médicaments sontfournies à la section 4.2. De plus, ce tableau liste les médicaments qui ontmontré avoir peu ou pas d’effets sur la concentration de lamotrigine.L’ad­ministration simultanée de ces médicaments ne devrait généralement pasavoir d’incidence clinique. Cependant, une attention particulière doit êtreprise pour les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible auxfluctuations des concentrations de lamotrigine.

Tableau 6 : Effets des médicaments sur la concentration de lalamotrigine

Pour le schéma posologique (voir rubrique 4.2) et pour les femmes prenantdes contraceptifs hormonaux, voir également Contraceptifs hormonaux dans larubrique 4.4

Le valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamotrigine, réduit lemétabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie de la lamotrigined'ap­proximativement 2 fois. Chez les patients recevant un traitementcon­comitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit êtreappliqué (voir rubrique 4.2).

Certains AEs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbitalet la primidone) qui induisent les enzymes du cytochrome P450 induisentégalement les UGT et donc renforcent le métabolisme de la lamotrigine. Chezles patients recevant un traitement concomitant avec la phénytoïne, lacarbamazépine, le phénobarbital ou la primidone, le schéma posologiqueap­proprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Des évènements affectant le système nerveux central ont été rapportésincluant sensations vertigineuses, ataxie, diplopie, vision floue et nauséesuite à l'introduction de la lamotrigine chez des patients prenant de lacarbamazépine. Ces évènements se résolvent habituellement quand la dose decarbamazépine est réduite. Un effet similaire a été observé pendant uneétude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des volontaires sainsadultes, mais la réduction de doses n'a pas été testée.

Des cas de diminution des taux de lamotrigine ont été rapportés dans lalittérature lorsque la lamotrigine était donnée en association avec del'oxcarbazépine. Cependant, dans une étude prospective chez des volontairessains adultes prenant des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mgd'oxcar­bazépine, l'oxcarbazépine n'a pas modifié le métabolisme de lalamotrigine et la lamotrigine n'a pas modifié le métabolisme del'oxcarbazépine. Par conséquent, chez les patients recevant un traitementcon­comitant contenant de l'oxcarbazépine, il faut utiliser le schémaposologique de la lamotrigine en association sans le valproate et sans inducteurde la glucuronisation de la lamotrigine (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains, la coadministration de felbamate(1200 mg 2 fois par jour) avec de la lamotrigine (100 mg 2 fois par jourpendant 10 jours) n'a pas semblé avoir d'effets cliniquement significatifs surla pharmacocinétique de la lamotrigine.

Sur la base d'analyse rétrospective des taux plasmatiques de patients ayantreçu de la lamotrigine à la fois avec et sans gabapentine, la gabapentine n'apas semblé modifier la clairance apparente de la lamotrigine.

Les interactions potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ontété évaluées par l'examen des concentrations sériques des deux agentsdurant des essais cliniques contre placebo. Ces données indiquent que lalamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que lelévétiracétam n'influence pas la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine à l’état d’équilibren’ont pas été affectées par l'administration concomitante de prégabaline(200 mg, 3 fois par jour). Il n'y a aucune interaction pharmacocinéti­queentre la lamotrigine et la prégabaline.

Le topiramate n'a conduit à aucune modification des concentration­splasmatiques de lamotrigine. L'administration de la lamotrigine a conduit à uneaugmentation de 15 % des concentrations en topiramate.

Dans un essai chez des patients épileptiques, la coadministration dezonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour)pendant 35 jours n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique dela lamotrigine.

Dans un essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients souffrantde crises partielles, les concentrations plasmatiques de lamotrigine n’ont pasété affectées après administration concomitante de lacosamide (200, 400, ou600 mg/jour).

L’analyse groupée de données de 3 essais contrôlés contre placeboayant évalué le traitement en association avec pérampanel chez des patientssouffrant de crises partielles et de crises généralisées tonico-cloniques, ladose la plus élevée de pérampanel qui a été évaluée (12 mg/jour) aaugmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%.

Bien que des modifications des concentrations plasmatiques d'autres AEs aientété rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune preuve que lalamotrigine affecte les concentrations plasmatiques des AEs concomitants. Despreuves issues d'études in vitro indiquent que la lamotrigine ne déplace pasles autres AEs de leurs sites de liaison aux protéines.

La pharmacocinétique du lithium après la prise de 2 g de gluconate delithium anhydre deux fois par jour pendant six jours chez 20 sujets sains n'apas été modifiée par la co-administration de 100 mg/jour de lamotrigine.

Des doses orales multiples de bupropion n'ont eu aucun effet statistiquemen­tsignificatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine chez12 sujets et ont donné qu'une légère augmentation de l'ASC duglucuronoconjugué de la lamotrigine.

Dans une étude chez des volontaires adultes sains, 15 mg d'olanzapine aréduit l'ASC et la Cmax de la lamotrigine de valeurs moyennes respectives de24 % et 20 %. La lamotrigine à 200 mg n'a pas affecté la pharmacocinétiquede l'olanzapine.

Des doses orales multiples de lamotrigine de 400 mg par jour n'ont eu aucuneffet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de2 mg de rispéridone chez 14 adultes volontaires sains. Suite à laco-administration de 2 mg de rispéridone avec de la lamotrigine, 12 des14 volontaires ont rapporté une somnolence contre 1 sur 20 quand larispéridone a été donnée seule et aucun quand la lamotrigine a étéadministré­e seule.

Dans une étude de 18 patients adultes atteints de trouble bipolaire de typeI, recevant un traitement d’entretien de lamotrigine (100 – 400 mg /jour), des doses d'aripiprazole ont été augmentées de 10 mg/jour pouratteindre 30 mg/jour sur une période de 7 jours. Cette posologie a étépoursuivie pendant les 7 jours suivants à raison d’une prise quotidienne.Une réduction moyenne d'environ 10 % de la Cmax et de l'ASC de la lamotriginea été observée.

Des expériences in vitro ont indiqué que la formation du métaboliteprimaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, a été inhibée de façonminimale par la co-incubation avec de l'amitriptyline, du bupropion, duclonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam. Ces expériences ont égalementsuggéré qu'il est peu probable que le métabolisme de la lamotrigine ait étéinhibé par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la rispéridone, lasertraline ou la trazodone. De plus, une étude du métabolisme du bufuralolutilisant des préparations de microsomes hépatiques humains a suggéré que lalamotrigine ne réduirait pas la clairance des médicaments majoritairemen­tmétabolisés par le cytochrome CYP2D6.

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de lalamotrigine

Dans une étude chez 16 femmes volontaires, l'administration de 30 µgd'éthiny­lestradiol et 150 µg de lévonorgestrel associés dans une pilulecontraceptive orale a provoqué approximativement un doublement de la clairanceorale de la lamotrigine, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et dela Cmax respectivement de 52 % et 39 %. Les concentrations sériques de lalamotrigine ont augmenté au cours de la semaine de traitement inactif (incluant« la semaine sans prise de pilule »), avec des concentrations avant la priseà la fin de la semaine de traitement inactif, en moyenne, environ 2 fois plusélevées que pendant le traitement associé (voir rubrique 4.4). Aucunajustement selon les lignes directrices sur l'escalade de dose recommandée dela lamotrigine ne devrait être nécessaire pour la seule raison del'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais la dose d'entretien de lalamotrigine devra être augmentée ou diminuée dans la plupart des cas lors del'instauration ou de l'arrêt de contraceptifs hormonaux (voirrubrique 4.2).

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifshor­monaux

Dans une étude chez 16 femmes volontaires, une dose de maintien de 300 mgde lamotrigine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la composanteéthi­nylestradiol dans l'association d'une pilule contraceptive orale. Il aété observé une légère augmentation de la clairance orale de la composantelévo­norgestrel, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmaxrespectivement de 19 % et 12 %. Les mesures des taux sériques de FSH, LH etd'œstradiol pendant l'étude ont indiqué quelques pertes de suppression del'activité hormonale ovarienne chez quelques femmes, bien que la mesure de laprogestérone sérique ait indiqué qu'il n'y a eu aucune preuve hormonale del'ovulation chez aucun des 16 sujets. L'impact de la légère augmentation dela clairance du lévonorgestrel, et des modifications des taux sériques de FSHet de LH, sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu (voir rubrique 4.4).Les effets des doses de lamotrigine autres que 300 mg/jour n'ont pas étéétudiés et il n'y a pas eu d'études avec d'autres spécialités à based'hormones féminines.

Dans une étude chez 10 hommes volontaires, la rifampicine a augmenté laclairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine parinduction des enzymes hépatiques responsables de la glucuronisation. Chez lespatients recevant un traitement concomitant avec la rifampicine, le schémaposologique approprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains, l'association lopinavir/rito­navira diminué environ de moitié les concentrations plasmatiques de la lamotrigine,pro­bablement par induction de la glucuronisation. Chez les patients recevant untraitement concomitant avec l'association lopinavir/rito­navir, le schémaposologique approprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains adultes, l’associationa­tazanavir/rito­navir (300 mg/100 mg) administrée pendant 9 jours, a réduitl’ASC et la Cmax plasmatiques de la lamotrigine (dose unique de 100 mg) enmoyenne de 32% et 6%, respectivement. Chez les patients recevant un traitementcon­comitant avec l'association atazanavir/ri­tonavir, le schéma posologiqueap­proprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains adultes, 1 g de paracétamol(quatre fois par jour) a réduit l’ASC et la Cmin plasmatiques de lalamotrigine en moyenne de 20 et 25%, respectivement.

Des données in vitro montrent que la lamotrigine, mais pas le métabolite2-N-glucuronide, est un inhibiteur du transporteur des cations organiques 2(TCO2) à des concentrations potentiellement cliniquement significatives. Cesdonnées démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur du TCO2 avec unevaleur de CI50 de 53,8 µM. La co-administration de la lamotrigine avec desmédicaments excrétés par les reins qui sont des substrats du TCO2 (parexemple, la metformine, la gabapentine et la varénicline) peut entraîner uneaugmentation des taux plasmatiques de ces médicaments.

La signification clinique n'a pas été clairement définie, toutefois uneattention particulière devra être portée aux patients recevant de tellesassociations.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes épileptiques en âge deprocréer. Le traitement antiépileptique doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, unarrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peutentraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et lefœtus peuvent être graves.

La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est possible carune polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plusélevé de malformations congénitales qu’une monothérapie. Le risque demalformations congénitales lié à la polythérapie varie en fonction desantiépileptiques co-administrés.

Grossesse

L’analyse d’un nombre élevé de données chez les femmes exposées à lalamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de8700) n’a pas mis en évidence d’augmentation substantielle du risque demalformations congénitales majeures y compris les fentes labio-palatines. Lesétudes chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement (voirrubrique 5.3).

Si un traitement par LAMICTAL est considéré comme nécessaire durant lagrossesse, la dose thérapeutique la plus faible est recommandée.

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l'acide dihydrofoliqu­eréductase et pourrait par conséquent théoriquement conduire à un risqueaccru de préjudices embryofœtaux par diminution des taux d'acide folique. Laprise d'acide folique doit être envisagée lorsqu'une grossesse est prévue etdurant le début de la grossesse.

Les changements physiologiques durant la grossesse peuvent modifier lesconcentrations de lamotrigine et/ou son effet thérapeutique. Des cas dediminution des taux plasmatiques de lamotrigine durant la grossesse ont étérapportés avec un risque potentiel de perte de contrôle des crises. Après lanaissance, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement avec un risqued'effets indésirables dose-dépendants. Par conséquent les concentration­ssériques de lamotrigine doivent être surveillées avant, pendant et après lagrossesse, tout comme rapidement après la naissance. Si nécessaire, la dosedoit être adaptée pour maintenir la concentration sérique de la lamotrigineau même niveau qu’avant la grossesse ou adaptée à la réponse clinique. Deplus, les effets indésirables dose-dépendants doivent être surveillés aprèsla naissance.

Allaitement

Il a été rapporté que la lamotrigine passe dans le lait maternel à desconcentrations fortement variables entraînant chez les nourrissons des taux enlamotrigine totaux allant jusqu’à environ 50 % de ceux de la mère. Parconséquent, chez les nourrissons allaités, les concentrations sériques delamotrigine peuvent atteindre des taux auxquels des effets pharmacologiqu­espeuvent survenir.

Les bénéfices potentiels de l'allaitement doivent être évalués face aurisque potentiel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson. Si unefemme décide d'allaiter son enfant pendant qu'elle est traitée parlamotrigine, il faudra surveiller les effets indésirables chez le nourrisson,tels que la somnolence, une éruption cutanée ou une prise de poidsinsuffisante.

Fertilité

Des études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune altération dela fertilité par la lamotrigine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la variabilité de la réponse individuelle à tous lestraitements par AE, les patients prenant LAMICTAL pour traiter leur épilepsiedoivent consulter leur médecin sur les questions particulières liées à laconduite et l'épilepsie.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Deux études chez des volontaires ontmontré que l'effet de la lamotrigine sur la coordination motrice visuelle fine,les mouvements oculaires, le balancement du corps et les effets sédatifssubjectifs ne sont pas différents par rapport au placebo. Dans les essaiscliniques avec la lamotrigine les évènements indésirables à caractèreneuro­logique tels que des sensations vertigineuses et une diplopie ont étérapportés. Par conséquent, les patients doivent voir dans quelle mesure letraitement par LAMICTAL les affecte avant de conduire ou d'utiliser unemachine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables pour les indications d’épilepsie et de troublesbipolaires sont basés sur les données disponibles issues d’essais cliniquescontrôlés et d’autres expériences cliniques et sont listés dans le tableauci-dessous. Les catégories des fréquences proviennent des essais cliniquescontrôlés (en monothérapie pour l’épilepsie (identifiées par une croix†) et pour les troubles bipolaires (identifiées par le symbole §)). Lorsqueles catégories des fréquences diffèrent entre les données des essaiscliniques de l’épilepsie et ceux des troubles bipolaires, la fréquence laplus élevée est mentionnée. Toutefois lorsqu’aucune donnée d’essaiscliniques contrôlés n’est disponible, les catégories de fréquencesétaient obtenues à partir d’autres essais cliniques.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effetsindésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimé àpartir des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés :

1 Les anomalies hématologiques et les adénopathies peuvent être ou nonassociées à un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilieet symptômes systémiques (DRESS) / syndrome d’hypersensibilité (voir Misesen garde spéciales et précautions d’emploi et Affections du systèmeimmuni­taire).

2 Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre dece syndrome, aussi connu sous le nom de DRESS. Cette maladie est associée à untableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies,œdèmes de la face et anomalies hématologiques, hépatiques et rénales. Cesyndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à unecoagulation intra vasculaire disséminée et à une défaillancemul­tiviscérale. Il est important de noter que des réactions précocesd'hyper­sensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent êtreobservées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes etsymptômes surviennent, le patient doit alors être immédiatement examiné etLAMICTAL interrompu si une autre étiologie ne peut être établie (voirrubrique 4.4).

3 Ces effets ont été rapportés dans d’autres essais cliniques.

Des cas d'aggravation de symptômes parkinsoniens liés à la lamotrigine ontété rapportés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante,des effets extrapyramidaux et des choréoathétoses ont également étérapportés de façon isolée chez des patients n'ayant pas cette pathologiesous-jacente.

4 Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en associationavec des réactions d'hypersensibilité mais des cas isolés ont étérapportés sans signe manifeste d'hypersensibilité.

5 Dans des essais cliniques chez l’adulte, les éruptions cutanées sontsurvenues jusqu’à 8 à 12 % des patients prenant de la lamotrigine et chez5 à 6 % des patients prenant un placebo. Les éruptions cutanées ont conduità l’arrêt du traitement par la lamotrigine chez 2 % des patients.L'érup­tion, généralement maculopapuleuse en apparence, apparaîtgénéra­lement dans les huit premières semaines de traitement et se résout àl’arrêt du traitement par LAMICTAL (voir rubrique 4.4).

Des éruptions cutanées graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital,incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique(Syndrome de Lyell) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées.Bien que la majorité guérisse à l'arrêt du traitement par la lamotrigine,qu­elques patients ont des séquelles irréversibles et il y a eu de rares cas dedécès associés (voir rubrique 4.4).

Le risque global d'éruptions cutanées, semble être fortement liéà :

· des doses initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schémad'escalade de dose recommandée (voir rubrique 4.2),

· l'utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité minérale osseuse,d’osté­opénie, d’ostéoporose et de fractures chez des patients traités aulong terme avec de la lamotrigine. Le mécanisme par lequel la lamotrigineaffecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des ingestions de doses massives excédant de 10 à 20 fois la dosethérapeutique maximale incluant des cas mortels ont été rapportées. Lesurdosage a conduit à des symptômes comprenant nystagmus, ataxie, trouble dela conscience, crises convulsives tonico-cloniques et coma. Un élargissement duQRS (retard à la conduction intraventriculaire) et un allongement del’intervalle QT ont également été observés chez les patients en surdosage.L’é­largissement de plus de 100 ms de la durée du QRS peut être associé àune toxicité plus sévère.

En cas de surdosage, il convient d'hospitaliser le patient et de luiadministrer le traitement adéquat. Un traitement visant à diminuerl'absor­ption devra être mis en place (charbon activé), si cela est indiqué.Une prise en charge supplémentaire devra être instaurée selon l’étatclinique du patient, en tenant compte des effets potentiels sur la conductioncardiaque (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de données concernant l'utilisationde l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez six volontairesin­suffisants rénaux, 20 % de la lamotrigine a été retiré de l'organismependant une session d'hémodialyse de 4 heures (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres anti épileptiques, code ATC :N03AX09

Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotriginebloque préférentiellement et de façon voltage-dépendante les canaux sodiquesactivés. Cela inhibe l'activation répétitive et soutenue des neurones etinhibe la libération du glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clédans la genèse des crises d'épilepsie). Ces effets contribuent probablementaux propriétés anti-convulsivantes de la lamotrigine.

A l'inverse, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son actionthérapeutique sur les troubles bipolaires n'ont pas été établis, bien queles interactions canaux sodium voltage-dépendants soient probablementim­portantes.

Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur lesystème nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différédu placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépamont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine etles mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit deseffets sédatifs subjectifs.

Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépineont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et lesmouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythmecardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et300 mg n'ont pas différé du placebo.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiqueschez les patients atteints de trouble bipolaire de type I a été évaluéedans deux études.

L'étude SCAB2003 a été une étude multicentrique, randomisée, en doubleaveugle, double placebo, contrôlée contre placebo et lithium et à dose fixe,ayant évalué la prévention à long terme des rechutes et récurrencesd'é­pisodes de dépression et/ou de manie chez les patients présentant untrouble bipolaire de type I et ayant présenté récemment ou présentant unépisode dépressif majeur.

Une fois stabilisés par de la lamotrigine administrée en monothérapie ouen association, les patients ont été randomisés dans l'un des cinq groupes detraitement : lamotrigine (50, 200, 400 mg/jour), lithium (taux sériques de0,8 à 1,1 mMol/L) ou placebo pendant 76 semaines au maximum (18 mois). Lecritère principal d'évaluation a été le „Délai d'intervention pour unépisode thymique (TIME)“, l'intervention étant définie par un traitementphar­macologique complémentaire ou une sismothérapie (ouélectrocon­vulsivothérapi­e, ECT). L'étude SCAB2006 a eu une méthodologiesi­milaire à celle de l'étude SCAB2003, mais différente de l'étude SCAB2003par l'évaluation de doses flexibles de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) etpar l'inclusion de patients présentant un trouble bipolaire de type I quidevaient avoir présenté récemment ou présentaient un épisode maniaque. Lesrésultats sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résumé des résultats des études ayant évalué l'efficacitéde la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patientsprésentant un trouble bipolaire de type I

Dans des analyses portant sur le délai de survenue d'un premier épisodedépressif et le délai de survenue d'un premier épisodemaniaqu­e/hypomaniaque ou d'un épisode mixte, les patients traités par lalamotrigine ont eu des délais de survenue d'un premier épisode dépressifsigni­ficativement plus longs que les patients sous placebo, et la différenceentre les traitements pour le délai de survenue d'un premier épisodemaniaqu­e/hypomaniaque ou d'un épisode mixte n'a pas été statistiquemen­tsignificative.

L'efficacité de la lamotrigine en association avec des thymorégulateurs n'apas été suffisamment étudiée.

L'efficacité et la tolérance de la lamotrigine en association dans letraitement des crises partielles chez les enfants de 1 à 24 mois ont étéévaluées dans un petit essai de sevrage en double aveugle contrôlé versusplacebo. Le traitement a été initié chez 177 sujets selon un schémad'augmen­tation des doses semblable à celui utilisé pour les enfants âgés de2 à 12 ans. Comme les comprimés de 2 mg de lamotrigine correspondent auplus faible dosage disponible, ce schéma standard de posologie a été adaptédans certains cas durant la phase d'augmentation des doses (par exemple, enadministrant un comprimé de 2 mg 1 jour sur 2 quand la dose calculée étaitinférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de lasemaine 2 de titration et les doses suivantes étaient alors réduites ourestaient inchangées si la concentration dépassait 0,41 µg/mL, soit laconcentration attendue chez les adultes à ce stade. Des réductions de dosesallant jusqu'à 90 % ont été nécessaires chez certains patients à la fin dela semaine 2. Trente-huit patients répondeurs (diminution de la fréquence descrises > 40 %) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou lalamotrigine. La proportion de sujets ayant présenté un échec au traitement aété de 84 % (16 sujets/19) dans le bras placebo et de 58 % (11 sujets/19)dans le bras lamotrigine. La différence n'a pas été statistiquemen­tsignificative : 26,3 %, IC 95 % [-2,6 ; 50,2 %], p = 0,07.

Deux cent cinquante-six sujets au total, âgés de 1 à 24 mois, ont étéexposés à la lamotrigine à des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jour pendant72 semaines au maximum. Le profil de tolérance de la lamotrigine chez cesenfants âgés de 1 mois à 2 ans a été similaire à celui d'enfants plusâgés à l'exception de l'aggravation cliniquement significative des crises(≥ 50 %) qui a été rapportée plus fréquemment chez les enfants de moinsde 2 ans (26 %) comparé aux enfants plus âgés (14 %).

Il n’existe pas de données sur la monothérapie dans les crises associéesà un syndrome de Lennox-Gastaut.

Une étude de sevrage multicentrique, randomisée avec groupes parallèles,con­trôlée versus placebo et en double aveugle a évalué l'efficacité et lasécurité de la lamotrigine à libération immédiate comme traitementd’en­tretien en association pour retarder les épisodes thymiques chez lesenfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) de sexe masculin etféminin chez qui un trouble bipolaire de type I avait été diagnostiqué etqui étaient en rémission ou présentaient une amélioration d'un épisodebipolaire au cours d’un traitement par lamotrigine en association avec unantipsychotique ou d'autres médicaments stabilisateurs de l'humeur. Lerésultat de l'analyse primaire d'efficacité (délai d'apparition d'unévénement bipolaire – TOBE) n'a pas atteint une significativi­téstatistique (p = 0,0717), ainsi l'efficacité n'a pas été démontrée. Deplus, les résultats concernant la sécurité ont montré un nombre de cas decomportements suicidaires accru chez les patients traités par la lamotrigine :5% (4 patients) dans le bras lamotrigine comparativement à 0 dans le groupeplacebo (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau intestinalavec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique estatteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. Lanourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sansmodifier la quantité absorbée.

Il existe une grande variation inter-individuelle des concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un mêmeindividu varient rarement.

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 %; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine auxprotéines plasmatiques entraîne un effet toxique.

Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 L/kg.

Les UDP-glucuronyltran­sférases ont été identifiées comme les enzymesresponsables du métabolisme de la lamotrigine.

La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée etdose-dépendante.

D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique desautres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigineet les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peuprobables.

La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ30 mL/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avecl'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines.Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 %environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.

La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la doseadministrée. La demi-vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estiméeà approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures).Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairanceapparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle,mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la populationgénérale.

La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par lesco-médications. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine etla phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine estadministrée avec du valproate seul (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à laplus haute dose unitaire testée.

Enfants

La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants quechez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez lesadultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle estadministrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme lacarbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul (voirrubrique 4.2).

Nourrissons âgés de 2 à 26 mois

Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, laclairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poidscorporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables àcelles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi-vie moyennea été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 moistraités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de laco-administration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traitéssans inducteur/inhi­biteur enzymatique associé. La variabilitéinter-individuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe depatients de 2 à 26 mois (47 %). Les taux prévisibles de concentration­sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situésdans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des tauxplus élevés de Cmax puissent être observés chez certains enfants avec unpoids inférieur à 10 kg.

Sujets âgés

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant despatients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essaiscliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée defaçon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, laclairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 mL/min chez les patients de20 ans à 31 mL/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 mL/min chez les patientsjeunes à 37 mL/min chez les patients âgés. De plus, les paramètresphar­macocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgéssains après l'administration d'une dose unique de 150 mg.

La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 mL/min/kg) se situe dansl'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 mL/min/k­g)obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non-âgés, aprèsadministration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.

Insuffisants rénaux

Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique et six autressujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg delamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 mL/min/kg (insuffisancerénale chronique), 0,33 mL/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 mL/min/k­g(pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 mL/min/kg chez les volontairessains. Les demi-vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures(in­suffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez lesvolontaires sa­ins.

En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantitétotale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminé pendant unesession d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients les dosesinitiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes demédicaments du patient ; des doses d'entretien réduites peuvent êtreefficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle­significative (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

Une étude de pharmacocinétique en dose-unique a été réalisée chez24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparentemédiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 mL/min/kg chez despatients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C(Child-Pugh Classification) et de 0,34 mL/min/kg chez les volontaires sains decontrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ousévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretiende­vraient généralement être réduites (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Dans les études sur la toxicité de reproduction et développementale chezles rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une réduction dupoids fœtal et un retard de l'ossification du squelette ont été observés, àdes niveaux d'exposition inférieurs ou similaires à l'exposition cliniqueattendue. Etant donné que des niveaux d'exposition supérieurs ne peuvent êtretestés chez l'animal en raison de la sévérité de la toxicité maternelle, lepotentiel tératogénique de la lamotrigine n'a pas été caractérisé au-delàde l'exposition clinique.

Chez les rats, une augmentation de la mortalité fœtale et post-natale aété observée lorsque la lamotrigine a été administrée durant la phasetardive de la gestation et pendant la période post-natale précoce. Ces effetsont été observés à des niveaux inférieurs à l'exposition cliniqueattendue.

Chez des rats juvéniles, un effet sur l'apprentissage dans le test dulabyrinthe de Biel, un léger retard dans la séparation balano-préputiale etla perméabilité vaginale ainsi qu'une diminution de la prise de poids corporelpost-natale chez les animaux F1 ont été observés à des expositionsin­férieurs aux expositions thérapeutiques chez les adultes humains, baséessur la surface corporelle.

Les expériences animales n'ont pas révélé de baisse de la fertilité parla lamotrigine. La lamotrigine a réduit les taux d'acide folique fœtal chezles rats. Un déficit en acide folique est connu pour être associé à unrisque accru de malformations congénitales chez l'animal comme chez leshumains.

La lamotrigine a provoqué une inhibition dose-dépendante du courant àl'extrémité des canaux hERG dans les cellules rénales embryonnaires humaines.La CI50 a été environ 9 fois supérieure à la concentration maximale sanseffet thérapeutique. La lamotrigine n'a pas provoqué de prolongation del'intervalle QT chez l'animal à des expositions allant jusqu'à 9 fois laconcentration maximale sans effet thérapeutique. Dans un essai clinique, il n'ya eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QTchez des adultes volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Des études in vitro montrent que la lamotrigine présente une activitéantia­rythmique de classe IB à des concentrations thérapeutiques pertinentes.Elle inhibe les canaux sodiques cardiaques humains avec une cinétiqued'ap­parition et de disparition rapide et une forte dépendance vis-à-vis duvoltage, de la même manière que les autres agents antiarythmiques de classeIB. A des doses thérapeutiques, la lamotrigine n'a pas ralenti la conductionven­triculaire (élargissement du QRS) chez les individus en bonne santé lorsd'une étude approfondie sur l'intervalle QT ; cependant, chez les patientsprésentant une maladie cardiaque structurelle ou fonctionnelle cliniquementim­portante, la lamotrigine pourrait potentiellement ralentir la conductionven­triculaire (élargissement du QRS) et induire une proarythmie (voirrubrique 4.4).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Carbonate de calcium, hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée,silicate d'aluminium et de magnésium, carboxyméthylamidon sodique (type A),povidone K30, saccharine sodique, stéarate de magnésium, arôme cassis.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVdC/Alu­minium) ou plaquettes avec sécurité enfant(PVC/PVdC/A­luminium/papi­er).

Boîte de 10, 14, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 196 ou200 comprimés dispersibles ou à croquer.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE GLAXOSMITHKLINE

23 RUE FRANÇOIS JACOB

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 394 750 4 2 : 14 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 392 685 0 7 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 341 473 6 4 : 30 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 394 751 0 3 : 42 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 394 752 7 1 : 98 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium)

· 34009 394 753 3 2 : 196 comprimés sous plaquette(PVC/PVdC/­Aluminium).

· 34009 302 251 5 8 : 14 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

· 34009 302 251 7 2 : 28 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

· 34009 302 251 8 9 : 30 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

· 34009 302 251 9 6 : 42 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

· 34009 302 252 0 2 : 98 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

· 34009 302 252 1 9 : 196 comprimés sous plaquettes avec sécuritéenfant (PVC/PVdC/Alu­minium/papier).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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