LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de lamivudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé blanc à blanchâtre, ovale, biconvexe, gravé « M300» sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LAMIVUDINE MYLAN est indiqué dans le cadre d’association­santirétrovira­les, pour le traitement de l’infection par le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH), chez l’adulte et l’enfant.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans laprise en charge de l’infection par le VIH.

Adultes, adolescents et enfants (pesant au moins 25kg) :

La posologie recommandée de LAMIVUDINE MYLAN est de 300 mg par jour. Cettedose peut être administrée soit en deux prises journalières de 150 mgchacune, soit en une prise journalière unique de 300 mg (voirrubrique 4.4).

Le comprimé à 300 mg ne peut être utilisé que dans le cadre d’uneprise journalière unique.

Population pédiatrique

Enfants (pesant moins de 25 kg) :

Enfant à partir de trois mois

Le comprimé de 300 mg, non sécable, ne permettant pas d'obtenir une doseprécise pour cette population, il est recommandé d'utiliser le comprimé deLAMIVUDINE MYLAN 150 mg, sécable, en suivant les instructions posologiquesco­rrespondantes.

Enfants de moins de trois mois

Les données disponibles sont limitées et insuffisantes pour proposer unerecommandation posologique spécifique (voir rubrique 5.2).

Les patients passant de deux prises journalières à une seule prisejournalière devront prendre la dose journalière unique recommandée (commedécrit ci-dessus), en respectant un intervalle d'environ 12 heures après ladernière des deux prises journalières, puis continuer à prendre la doserecommandée une fois par jour (comme décrit ci-dessus) environ toutes les24 heures. Les patients revenant à un schéma posologique en deux prisesjournalières devront prendre la première des deux prises journalières environ24 heures après la dernière prise journalière unique.

Sujets âgés

Aucune donnée spécifique n'est disponible ; toutefois, une attentionparti­culière devra être portée chez le sujet âgé en raison de modificationsliées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et unealtération des paramètres hématologiques.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère, les concentrations delamivudine sont augmentées en raison d’une diminution de sa clairance. Laposologie doit donc être adaptée, en utilisant la solution buvable delamivudine, chez les patients dont la clairance de la créatinine estinférieure à 30 ml/min (cf. tableaux) :

Recommandations posologiques – Adultes, adolescents et enfants (pesant aumoins 25 kg) :

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de la lamivudinechez l’enfant insuffisant rénal. En se basant sur l’hypothèse d’unecorrélation similaire chez l’enfant et l’adulte entre la clairance de lacréatinine et celle de la lamivudine, il est recommandé de diminuer laposologie chez l’enfant insuffisant rénal en fonction de la clairance de lacréatinine, ceci dans les mêmes proportions que celles recommandées chezl’adulte. L'utilisation de la solution buvable de Lamivudine solution buvablepeut être plus adaptée pour atteindre les doses recommandées chez les enfantsayant une insuffisance rénale âgés de 3 mois et plus et pesant moins de25 kg.

Recommandations posologiques – Enfants âgés d'au moins 3 mois et pesantmoins de 25 kg :

Insuffisance hépatique :

Les données obtenues chez les patients ayant une insuffisance hépatiquemodérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'estpas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.D’après ces données, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chezles patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère, sauf sicelle-ci est associée à une insuffisance rénale.

Voie orale.

LAMIVUDINE MYLAN peut être administré au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin degarantir l'administration de la dose complète.

Lamivudine est également disponible sous forme de solution buvable pour lesenfants âgés de plus de trois mois et qui pèsent moins de 14 kg ou pour lespatients dans l'incapacité d'avaler les comprimés.

Les patients passant de la forme solution buvable au comprimé, ouinversement, doivent respecter les recommandations posologiques spécifiques àchaque formulation (voir rubrique 5.2).

Une autre alternative, pour les patients dans l'incapacité d'avaler lescomprimés, est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petitequantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéréimmédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise considérablement le risque de transmissionpar voie sexuelle, un risque résiduel de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

L’utilisation de Lamivudine en monothérapie n’est pas recommandée.

Atteinte rénale :

En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, la demi-vieplasmatique terminale de la lamivudine est augmentée en raison d’unediminution de sa clairance. La posologie doit donc être ajustée (voirrubrique 4.2).

Trithérapie nucléosidique :

Des taux élevés d'échec virologique et d’émergence de résistance ontété rapportés à un stade précoce lorsque la lamivudine était associée auténofovir disoproxil fumarate et à l'abacavir ainsi qu’au ténofovirdisoproxil fumarate et à la didanosine selon un schéma posologique en uneprise par jour.

Infections opportunistes :

L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complicationsliées à l’évolution de l’infection par le VIH reste possible sousLAMIVUDINE MYLAN comme avec les autres traitements antirétroviraux. Unesurveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitementde l’infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Pancréatite :

De rares cas de pancréatite ont été observés. Cependant, laresponsabilité respective des traitements antirétroviraux et de l'évolutionde l'infection par le VIH n'a pas pu être formellement établie. Le traitementpar LAMIVUDINE MYLAN doit être interrompu immédiatement en cas de signescliniques, de symptômes ou d’anomalies biologiques suggérant unepancréatite.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un impact plusou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marquéétant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas dedysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons noninfectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à desanalogues nucléosidiques. ; il s’agissait majoritairement d’association­scomportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportéssont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troublesmétabo­liques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets ont été souventtransi­toires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont étérapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises encompte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ounucléotidiques, qui présente des manifestations cliniques sévèresd’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Cesdonnées ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant àl'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans laprévention de la transmission materno-foetale du VIH.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les lipides, il est bien établi dans certains casqu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établientre une prise de poids et un quelconque traitement. Le contrôle des taux delipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueurencadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques doivent êtregérés de manière cliniquement appropriée.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner desmanifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De tellesréactions ont été observées classiquement au cours des premières semainesou mois suivant l’instauration du traitement par associationd’an­tirétroviraux.

Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, lesinfections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et lespneumopathies à Pneumocystis jirovecii (souvent désignées par PPC). Toutsymptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit êtreinstauré si nécessaire. Des cas d’affections auto-immunes (telle que lamaladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportésdans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenuerapporté varie davantage, et ces événements peuvent survenir plusieurs moisaprès l'initiation du traitement.

Atteinte hépatique :

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement del'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informationssup­plémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement del'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produitcorres­pondant (RCP).

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer desévénements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Encas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ouC, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE MYLAN est interrompu chez des patientsco-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder àune surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de laréplication du VHB, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner uneexacerbation aiguë de l'hépatite (cf. RCP correspondant).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé (voirrubrique 4.8).

Population pédiatrique :

Dans une étude réalisée chez des patients pédiatriques (voir rubrique5.1 – étude ARROW), une diminution des taux de suppression virale et uneaugmentation de la fréquence de résistance virale ont été rapportées chezles enfants recevant la solution buvable de lamivudine en comparaison à ceuxrecevant la forme comprimé. Quand cela est possible, la lamivudine sous formede comprimé doit être privilégiée chez l'enfant.

Ostéonécrose :

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluantl’uti­lisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant,des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Interactions médicamenteuses :

LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avec un autre médicament contenantde la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine (voirrubrique 4.5).

L'association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

LAMIVUDINE MYLAN 300 mg, comprimé pelliculé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chezl’adulte.

La probabilité d’interactions métaboliques est faible en raison dumétabolisme réduit, de la faible liaison aux protéines plasmatiques et del’élimination essentiellement rénale de la lamivudine.

L’administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazo­le(800 mg) entraîne une augmentation de 40 % de l’exposition à la lamivudineen raison du triméthoprime ; il n’y a pas d’interaction avec lesulfaméthoxazole. Il n’est cependant pas nécessaire d’adapter la posologiede la lamivudine, sauf si le patient est atteint d’insuffisance rénale (voirrubrique 4.2). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique dutriméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Lorsque l’administration concomitanteest indiquée, les patients doivent faire l’objet d’une surveillancecli­nique. La co-administration de lamivudine et de fortes doses de cotrimoxazolepour le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (PCP) et de latoxoplasmose devrait être évitée.

Des interactions potentielles avec d’autres traitements médicamenteux­concomitants doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments àélimination essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active, via lesystème de transport cationique organique (ex. : triméthoprime). D’autresmédicaments (ex. : ranitidine, cimétidine), éliminés partiellement par cemécanisme, n’ont pas montré d’interaction avec la lamivudine. Lesanalogues nucléosidiques (ex. : didanosine, zidovudine), ne sont pas éliminéspar ce mécanisme et la probabilité d’interaction avec la lamivudine estfaible.

Une augmentation modérée de la Cmax (28 %) de la zidovudine a étéobservée lors de la co-administration de lamivudine. Cependant, l’expositiontotale (ASC : Aire Sous la Courbe) n’est pas modifiée de façonsignificative. La zidovudine n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de lalamivudine (voir rubrique 5.2).

La lamivudine ne doit pas être administrée de façon concomitante avecd'autres analogues de la cytidine, tels que l'emtricitabine, en raison de leurssimilarités. Par ailleurs, LAMIVUDINE MYLAN ne doit pas être pris avecd’autres médicaments contenant de la lamivudine (voir rubrique 4.4).

In vitro, la lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de lacladribine, entraînant un risque potentiel de perte d’efficacité de lacladribine en cas d’association en pratique clinique. Des données cliniquessont également en faveur d’une possible interaction entre la lamivudine et lacladribine. Par conséquent, l'utilisation concomitante de lamivudine et decladribine n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Le métabolisme de la lamivudine ne fait pas intervenir l’isoenzyme CYP3A,les interactions avec d’autres médicaments métabolisés par le cytochromeP450 sont donc peu probables (ex. : IP).

La co-administration de solution de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) etd’une dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine a entraînédes diminutions dose-dépendantes de l’exposition à la lamivudine (ASC∞) de14 %, 32 % et 36 % ainsi que de la Cmax de la lamivudine de 28 %, 52 % et55 % chez l’adulte. La co-administration chronique de la lamivudine avec desmédicaments contenant du sorbitol ou d’autres polyols à action osmotique oualcools monosaccharidiques (ex : xylitol, mannitol, lactitol, maltitol) doit,dans la mesure du possible, être évitée. Si elle ne peut être évitée, descontrôles plus fréquents de la charge virale du VIH-1 doivent êtreenvisagés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise chez les femmes enceintes.

Les études réalisées chez l'animal avec la lamivudine ont montré uneaugmentation de la mortalité embryonnaire précoce chez le lapin mais pas chezle rat (voir rubrique 5.3). Le passage placentaire de la lamivudine a étédémontré dans l'espèce humaine.

Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 1 000 grosses­sesexposées pendant le premier trimestre et de plus de 1 000 grosses­sesexposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidenceaucun effet malformatif ou effet fœto/néonatal.

La lamivudine peut être utilisée pendant la grossesse si le traitement estjustifié d'un point de vue clinique.

Compte tenu de ces résultats, le risque malformatif est peu probable dansl'espèce humaine.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l'hépatite et traitée par la lamivudine, la possibilité d'unerécidive de l'hépatite à l’arrêt de la lamivudine devra être prise enconsidération.

Dysfonctionnement mitochondrial :

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidique­sentraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moinssévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chezdes nourrissons exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques (voir rubrique 4.4).

Après administration orale, la lamivudine est excrétée dans le laitmaternel à des concentrations comparables à celles mesurées au niveausérique.

Les données issues de plus de 200 paires « mère/enfant » traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaitésatteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernantl'in­nocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins detrois mois.

Chez les femmes infectées par le VIH, il est recommandé de ne pas allaiterpour prévenir la transmission post-natale du virus, ceci quelles que soient lescirconstances.

Des études réalisées chez l’animal ont montré que la lamivudine n'avaitpas d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’est disponible concernant les effets sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors du traitement del'infection par le VIH avec la lamivudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont classés par systèmes et organes et en fréquence absolue. Lesfréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu Fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères),throm­bocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très rare : Acidose lactique

Affections du système nerveux :

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésie).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales,di­arrhée.

Rare : Pancréatite, élévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : Élévation transitoire des enzymes hépatiques(ASAT, A­LAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : Éruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioœdème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Le poids et les taux sanguins de lipides et de glucose peuvent augmenterpendant la thérapie antirétrovirale (voir rubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévénements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

1 206 patients pédiatriques (âgés de 3 mois à 17 ans) infectés parle VIH ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677), parmi lesquels 669 ontreçu de l'abacavir et de la lamivudine administrés en une ou deux prisesjournalières (voir rubrique 5.1). Aucun nouveau problème de sécurité n'aété mis en évidence chez les sujets pédiatriques recevant la posologierecom­mandée, que ce soit en une ou deux prises par jour, par rapport auxpatients adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Au cours d’études d’exposition aiguë menées chez l’animal,l'ad­ministration de très fortes doses de lamivudine n'a pas entraîné detoxicité d'organe spécifique. Chez l'Homme, peu de données sont disponiblessur les conséquences de l'ingestion de surdosages aigus de lamivudine.

Aucun cas de décès n’est survenu et les patients se sont rétablis. Dansles cas de surdosage rapportés, aucun signe ou symptôme spécifique n'a étéidentifié.

En cas de surdosage, le patient devra faire l’objet d’une surveillancemé­dicale et un traitement symptomatique standard devra être mis en œuvre, sinécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peutêtre réalisée en cas de surdosage, bien que cela n’ait pas étéétudié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiviraux à usage systémique,in­hibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, codeATC : J05AF05

La lamivudine est un analogue nucléosidique actif sur le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH) et sur le Virus de l'Hépatite B (VHB). Auniveau intracellulaire, la lamivudine est métabolisée en lamivudine5’-triphosphate, dérivé actif qui agit principalement par arrêt del’élongation de la chaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse duVIH. In vitro, le triphosphate présente une activité inhibitrice sélectivesur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. Elle est également active surles souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. Aucun effetantagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine et les autresmédicaments antirétroviraux testés (agents testés : abacavir, didanosine,né­virapine et zidovudine).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine implique le développement de lamodification de l’acide aminé M184V proche du site actif de la transcriptase­inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez lespatients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral­contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réductionde la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité deréplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souchesrésistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-cilorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. Lapertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans untraitement antirétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V,permettrait d’obtenir une activité antirétrovirale résiduelle (probablementliée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinenceclinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les donnéescliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer deconclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTI actifs sur levirus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Parconséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l’émergence dela mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autreINTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase­inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteursnu­cléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activitéantiré­trovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavirconserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à lalamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de latranscriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à ladidanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de cesdonnées est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont passtandardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteursmétho­dologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur leslymphocytes du sang périphérique, sur les lymphocytes et monocytes-macrophagesen lignée cellulaire continue et sur diverses cellules-souchesmédullaires.

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association dela lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente letaux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladiemontrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminue de façonsignificative le risque de progression de la maladie et le taux demortalité.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à lazidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chezdes personnes sans traitement antirétroviral préalable.

La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans lesthérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétrovirauxde la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse).

Des études cliniques pédiatriques portant sur l'administration delamivudine en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (abacavir,névi­rapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistanceobservé chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chezl'adulte, en termes de substitutions génotypiques détectées et de leurfréquence relative.

Des études cliniques ont montré que les enfants recevant la solutionbuvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solutionbuvable développaient plus fréquemment une résistance virale comparativementaux enfants recevant la forme comprimé (voir la description de l'expériencecli­nique acquise en pédiatrie (étude ARROW) ainsi que la rubrique 5.2).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont lalamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablementtra­ités par antirétroviraux ainsi que chez les patients porteurs de virus avecune mutation M184V.

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la lamivudine et laréponse clinique au traitement contenant de la lamivudine est encore àl’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'estmontrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique parle virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les étudescliniques, se reporter aux informations concernant la prescription dans le RCPcorrespondant).

Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologiede 300 mg de lamivudine par jour (en association avec d'autres médicamentsan­tirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHB.

En cas de prise journalière unique (300 mg une fois par jour) : une étudeclinique a démontré la non infériorité du traitement par la lamivudine enune prise par jour par rapport à la lamivudine en deux prises par jour.

Ces résultats ont été obtenus dans une population de patients infectéspar le VIH, non préalablement traités par un antirétroviral et pour laplupart asymptomatiques (classification CDC – stade A).

Une comparaison des schémas posologiques d'administration d'abacavir et delamivudine en une prise versus en deux prises par jour a été effectuée dansune étude clinique multicentrique randomisée, contrôlée, réalisée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH. 1 206 patients pédiatriquesâgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'essai ARROW (COL105677) etont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction destranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation­Mondiale de la Santé (« Antiretroviral therapy of HIV infection in infants andchildren, 2006 »). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et delamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont étérandomisés afin de soit continuer le traitement en deux prises par jour, soitpasser à une prise journalière unique d’abacavir et de lamivudine et ce,pendant un minimum de 96 semaines. À noter que dans cet essai, aucune donnéeclinique chez l'enfant de moins de un an n'était disponible. Les résultatsobtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Réponse virologique basée sur un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <80 copies/ml à la semaine 48 et à la semaine 96, observée avec uneadministration d'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus endeux prises par jour selon la randomisation de l'étude ARROW (analyse enObservé).

Dans une étude de pharmacocinétique (PENTA 15), quatre patients âgés demoins de 12 mois contrôlés virologiquement sont passés d’uneadministration en deux prises journalières à une administration en une prisejournalière unique d'abacavir et de lamivudine en solution buvable. À lasemaine 48, trois patients avaient une charge virale indétectable et un patientavait un taux d'ARN VIH à 900 copies/ml. Aucun problème de tolérance n'aété observé chez ces patients.

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prisejournalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises parjour (borne de non-infériorité prédéfinie de –12 %) pour le critèreprincipal d'évaluation : charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsiqu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autresseuils testés (< 200c/ml, < 400c/ml, < 1 000c/ml), les résultatsétaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les testsd’hétéro­généité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prisespar jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge oude la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaientla non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.

Au moment de la randomisation (administration en une seule prise par jour oupoursuite de l’administration en deux prises par jour) (Semaine 0), un taux desuppression virologique plus élevé a été observé chez les patients ayantreçu la forme comprimé par rapport à ceux traités avec une forme buvable,quel que soit le moment de leur traitement. Ces différences ont étéobservées au sein de chacun des différents groupes d'âge étudiés. Cettedifférence de taux de suppression entre la forme solution buvable et la formecomprimé s'est maintenue jusqu'à la Semaine 96 avec la posologie en une seuleprise par jour.

Proportions de patients avec un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <80 copies/ml selon la randomisation de l'étude ARROW (administrati­ond'abacavir + lamivudine en une seule prise par jour versus en deux prises parjour) : analyse en sous-groupe par formulation

La résistance génotypique a été analysée sur des échantillonsplas­matiques avec un taux d'ARN VIH-1 > 1 000 copies/ml. Des cas derésistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu lasolution de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux ensolution, par rapport aux patients ayant reçu des doses similaires sous formecomprimé. Ces résultats sont cohérents avec les plus faibles taux desuppression virologique observés chez ces patients.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamivudine est bien absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. Sabiodisponibilité par voie orale est comprise entre 80 et 85 % chezl’adulte. Après administration orale, la valeur moyenne du Tmax pour obtenirla concentration sérique maximale (Cmax) est d’environ une heure. Sur la basedes données issues d'une étude conduite chez le volontaire sain, aprèsadministration d’une dose thérapeutique de 150 deux fois par jour, lesvaleurs plasmatiques moyennes (CV) de Cmax et de Cmin de lamivudine, à l'étatd'équilibre sont respectivement de 1,2 μg/ml (24 %) et 0,09 μg/ml(27 %).

La valeur moyenne(CV) de l'Aire Sous la Courbe : ASC 0–12h est de4,7 μg.h/ml (18 %). Après administration d’une dose thérapeutique de300 mg une fois par jour, les valeurs moyennes (CV) de Cmax et de Cmin delamivudine, à l'état d'équilibre, sont de respectivement 2,0 μg/ml (26 %)et 0,04 μg/ml (34 %). La valeur moyenne de l'Aire Sous la Courbe (ASC0–24h) est de 8,9 μg.h/ml (21 %).

En ce qui concerne l’ASC, la Cmax et le Tmax, le comprimé à 150 mg estbioéquivalent (proportionne­llement à la dose) au comprimé à 300 mg.

Chez l'adulte, l'administration de lamivudine sous forme de comprimés estbioéquivalente à celle de la solution buvable en termes d'ASC∞ etde Cmax.

Des différences ont été observées en termes d'absorption entre lapopulation adulte et la population pédiatrique (voir « Populationspar­ticulières »).

L’administration de lamivudine au cours d’un repas entraîne unallongement de la valeur du Tmax et une diminution de la valeur de la Cmax(diminuée de 47 %). Cependant, la quantité de lamivudine absorbée (ASC)n’est pas modifiée.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni parconséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration decomprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourrituresemi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les donnéesphysicochi­miques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingèreimmédiatement la totalité du comprimé écrasé.

L’administration concomitante de zidovudine entraîne une augmentation de13 % de l’exposition à la zidovudine et une augmentation de 28 % de laconcentration au pic plasmatique. Cette augmentation n’est pas significativeen termes de tolérance et ne nécessite donc pas d’ajustementpo­sologique.

Après injection intraveineuse, le volume moyen de distribution est de1,3 l/kg. La demi-vie d’élimination observée est de 5 à 7 heures. Laclairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ 0,32 l/h/kg,avec une élimination essentiellement rénale (> 70 %) par le système detransport cationique organique.

Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinéti­quelinéaire. La liaison de la lamivudine à l’albumine, principale protéineplasma­tique, est faible. (< 16 % à 36 % de liaison à l’albuminesérique, in vitro).

Un petit nombre d’observations indiquent que la lamivudine traverse lesystème nerveux central (SNC) et diffuse dans le liquide céphalo-rachidien(LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen desconcentrations de lamivudine LCR/sérum était d’environ 0,12. Lapénétration réelle et la relation avec un quelconque bénéfice clinique nesont pas connus.

Au niveau intracellulaire, le dérivé actif de la lamivudine (triphosphate)a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (16 à 19 h)comparati­vement à la demi-vie plasmatique de la lamivudine (5 à 7 h). Dansune étude réalisée chez 60 volontaires sains adultes, une équivalencephar­macocinétique entre la lamivudine 300 mg x 1/jour et la lamivudine 150 mgx 2/jour a été démontrée à l’état d’équilibre pour les valeurs del’ASC24h et de la Cmax du dérivé triphosphaté intracellulaire.

La lamivudine est essentiellement éliminée par excrétion rénale sousforme inchangée. La possibilité d’interactions métaboliques entre lalamivudine et d’autres médicaments est faible en raison d’un métabolismehé­patique limité (5–10 %) et d’une faible liaison aux protéinesplas­matiques.

Des études chez l’insuffisant rénal ont montré que l’élimination dela lamivudine était altérée en cas d’atteinte de la fonction rénale. Laposologie recommandée pour les patients ayant une clairance de la créatinineinfé­rieure à 50 ml/min est décrite à la rubrique posologie (voirrubrique 4.2).

Une interaction avec le triméthoprime, composant du cotrimoxazole, augmentel’expo­sition à la lamivudine de 40 % aux doses thérapeutiques. Ceci nenécessite pas d’ajustement posologique, sauf en cas d’insuffisance rénale(voir rubriques 4.5 et 4.2). L’administration concomitante de cotrimoxazoleet de lamivudine doit être envisagée avec prudence en cas d’insuffisance­rénale.

Population pédiatrique :

La biodisponibilité absolue (approximativement 58 – 66 %) de lalamivudine est réduite chez les patients pédiatriques âgés de moins de12 ans. Chez les enfants, l'administration des comprimés en association àd’autres antirétroviraux en comprimés a entraîné une ASC∞ et une Cmax dela lamivudine plasmatique plus élevées que la solution buvable administrée enassociation à d’autres antirétroviraux en solution buvable. Chez les enfantstraités par la solution buvable de lamivudine selon le schéma posologiquere­commandé, l’exposition plasmatique à la lamivudine obtenue était du mêmeordre de grandeur que celle observée chez l'adulte. Chez les enfants traitéspar des comprimés de lamivudine selon le schéma posologique recommandé,l’ex­position plasmatique à la lamivudine était supérieure à celle obtenuechez les enfants recevant la solution buvable, d'une part du fait que les dosesadministrées avec le comprimé sont plus élevées en mg/kg, et d'autre part enraison de la plus grande biodisponibilité du comprimé (voir rubrique 4.2). Lesétudes de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec les formescomprimé et solution buvable ont montré que la posologie en une prisejournalière unique permettait d'obtenir une ASC0–24 équivalente à celleobtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dosetotale journalière.

Les données de pharmacocinétique chez les patients de moins de 3 mois sontlimitées. Chez le nouveau- né âgé d’une semaine, la clairance orale de lalamivudine est réduite comparativement à celle mesurée chez les patientspédia­triques. Ceci est probablement dû à l’immaturité de la fonctionrénale et à une variabilité de l’absorption. Pour obtenir une imprégnationsi­milaire à celle de l’adulte et des enfants plus âgés, la posologieappropriée pour le nouveau-né est donc de 4 mg/kg/jour. L'estimation de lafiltration glomérulaire suggère que la posologie de 8 mg/kg/jour estappropriée pour les enfants âgés de 6 semaines ou plus, afin d’obtenir uneimprégnation similaire à celle de l’adulte et de l’enfant.

Les données de pharmacocinétiques sont issues de 3 étudespharma­cocinétiques (PENTA 13, PENTA 15 et sous-étude PK de ARROW) portant surdes enfants de moins de 12 ans. Les résultats sont résumés dans le tableauci-dessous :

Résumé des ASC(0–24) plasmatiques de la lamivudine à l'étatd'équilibre (μg.h/ml) et comparaison statistique pour les posologies en uneseule prise par jour versus deux prises par jour à partir desdifférentes é­tudes

Dans l'étude PENTA 15, la moyenne géométrique de l'ASC(0–24) plasmatiquede la lamivudine (IC 95 %) des quatre patients âgés de moins de 12 mois quisont passés de deux prises par jour à une seule prise par jour (voir rubrique5.1) était de 10,31 (6,26 ; 17,0) μg.h/ml pour la prise en une seule fois parjour et de 9,24 (4,66 ; 18,3) μg.h/ml pour la prise en deux fois par jour.

Grossesse : Après administration orale, la pharmacocinétique de lalamivudine en fin de grossesse est comparable à celle des femmes nonenceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicologie animale, l'administration de fortes doses delamivudine n'a pas entraîné de toxicité majeure d'organe. Aux doses les plusélevées, des effets mineurs sur certains marqueurs des fonctions hépatique etrénale ont été observés avec une diminution occasionnelle du poids du foie.Les seuls effets cliniquement pertinents étaient une diminution du nombre deglobules rouges et une neutropénie.

La lamivudine ne s’est pas avérée mutagène dans les testsbactério­logiques. Cependant, comme avec la plupart des analoguesnuclé­osidiques, une activité mutagène a été observée dans un test decytogénicité in vitro ainsi que dans le test du lymphome de souris. Lalamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettant d'obtenirdes concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures aux tauxplasmatiques cliniques. L'activité mutagène in vitro de la lamivudine n'ayantpas été confirmée par les tests in vivo, la lamivudine ne devrait pasentraîner de risque génotoxique chez les patients sous traitement.

Une étude de génotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe acomparé la zidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine,avec une exposition comparable à l’Homme. Chez les fœtus exposés in uteroà l'association, cette étude a démontré une incorporation des analoguesnuclé­osidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du fœtus ainsiqu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapportaux fœtus de singe exposés uniquement à la zidovudine. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

Les résultats des études de carcinogénicité à long terme réaliséeschez le rat et la souris n'ont pas montré de potentiel carcinogène pertinentpour l’Homme.

Une étude de fertilité chez le rat a montré que la lamivudine n'a pasd'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéaratede magnésium

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane, propylène glycol

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 60 comprimés pelliculés en flacon (HDPE) avec bouchon àvis (PP).

30, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires(PVC/PVDC­/Aluminium).

30, 60, 90 et 120 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 AllÉe des Parcs

69800 Saint Priest

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 223 770 0 1 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 223 771 7 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 582 750 8 1 : 60 comprimés pelliculés en flacon (HDPE).

· 34009 582 751 4 2 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettespré­découpées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 582 752 0 3 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 582 753 7 1 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 582 754 3 2 : 120 comprimés pelliculés sous plaquettesther­moformées (PVC/PVDC/Alu­minium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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