LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE CRISTERS 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS 150 mg/300 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 150 mg de lamivudine et300 mg de zidovudine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé, blanc, biconvexe, gravé « H » sur une face, « L »et « 9 » séparés par une ligne de sécabilité sur l'autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS est indiqué dans le cadre d’associationsanti-rétrovirales pour le traitement de l’infection par le Virus del'Immunodéfi­cience Humaine (VIH) (voir rubrique 4.2).

4.2. Posologie et mode d'administration

La prescription initiale doit être faite par un médecin expérimenté dansla prise en charge de l’infection par le VIH.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg :

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS est d’uncomprimé deux fois par jour.

Enfants pesant entre 21 kg et 30 kg :

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS par voie oraleest d'un demi-comprimé le matin et d'un comprimé entier le soir.

Enfants pesant entre 14 kg et 21 kg :

La posologie recommandée de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS par voie oraleest d'un demi-comprimé deux fois par jour.

Le schéma posologique chez les enfants pesant entre 14 et 30 kg estprincipalement basé sur une modélisation pharmacocinétique et s'appuie surles données issues des études cliniques réalisées avec la lamivudine et lazidovudine séparément. Une surexposition pharmacocinétique à la zidovudinepeut survenir ; une surveillance attentive de la sécurité d'emploi est parconséquent justifiée chez ces patients. En cas de survenue d'une intolérancegastro-intestinale chez les patients pesant entre 21 et 30 kg, un autreschéma posologique consistant en un demi-comprimé trois fois par jour, peutêtre administré pour tenter d'améliorer la tolérance.

Les comprimés de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS ne doivent pas êtreutilisés chez les enfants pesant moins de 14 kg, les doses ne pouvant êtrecorrectement ajustées au poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine etla zidovudine devront être administrées séparément, conformément auxposologies recommandées pour ces médicaments. Pour ces patients, ainsi quepour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, la lamivudine etla zidovudine sont disponibles sous forme de solution buvable.

Au cas où une interruption de traitement de l'une des substances actives deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS, ou une réduction de la posologie,s'avère­rait nécessaire, la lamivudine et la zidovudine sont disponiblessé­parément sous forme de comprimés/gélules et de solution buvable.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et dezidovudine sont augmentées en raison d’une diminution de leur clairance.Aussi, comme leur posologie doit être adaptée, il est recommandéd’ad­ministrer séparément la lamivudine et la zidovudine chez les patientsdont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 50 ml/min, ense référant au Résumé des Caractéristiques du Produit de chacun de cesmédicaments.

Insuffisance hépatique :

Chez le patient cirrhotique, des données limitées suggèrent qu’uneaccumulation de zidovudine peut apparaître chez les patients insuffisantshé­patiques en raison d’une diminution de la glucuroconjugaison. Chez lespatients avec insuffisance hépatique modérée à sévère, les donnéesmontrent que les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine ne sont passignificati­vement altérés en cas d’atteinte hépatique. Cependant, en casd’insuffisance hépatique sévère, il est recommandé d’administrer­séparément la lamivudine et la zidovudine, en raison d’un éventuelajustement posologique de la zidovudine, en se référant au Résumé desCaractéristiques du Produit de chacun de ces médicaments.

Ajustement posologique recommandé chez les patients présentant unemauvaise tolérance hématologique :

Un ajustement posologique de la zidovudine peut se révéler nécessaire chezles patients ayant un taux d’hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou untaux de neutrophiles < 1,0 × 109/l (voir rubriques 4.3. et 4.4.).

Dans ce cas, une diminution de la posologie de la zidovudine est nécessaireet l’administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine estrecommandée, en se référant au résumé des caractéristiques de chaquespécialité pharmaceutique.

Sujet âgé :

Aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, chez le sujetâgé, une attention particulière devra être portée sur une éventuellealté­ration de la fonction rénale et des modifications des paramètreshéma­tologiques, liées à l’âge.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS peut être pris au cours ou en dehorsdes repas.

Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin degarantir l'administration de la dose complète. Pour les patients dansl'incapacité d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés etmélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, letout devant être ingéré immédiatement (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L’administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas detroubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles < 0,75 × 109/lou taux d’hémoglobine < 7,5 g/dl (soit 4,65 mmol/l). L’utilisation deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS est donc contre-indiquée chez ces patients(voir rubrique 4.4.).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’untraitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission duVIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Desprécautions doivent être prises conformément aux recommandations nationalesafin de prévenir toute transmission.

Les mises en garde et précautions d’emploi relatives à la lamivudine età la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde niprécaution d’emploi complémentaire n’existe pour LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINECRISTER­S.

Au cas où un ajustement posologique s’avère nécessaire, il estrecommandé d’administrer séparément la lamivudine et la zidovudine (voirrubrique 4.2). Le médecin traitant devra alors se référer au résumé descaractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée(voir rubrique 4.5).

Infections opportunistes : L'apparition d'infections opportunistes oud’autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH restepossible sous LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS, comme avec les autrestraitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par unmédecin expérimenté dans le traitement de l’infection par le VIH, demeuredonc nécessaire.

Effets indésirables hématologiques : une anémie, une neutropénie ou uneleucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chezles patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plusfréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200–1500 mg/jour)et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, enparticulier à un stade avancé de l’infection par le VIH. Par conséquent,les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez lespatients traités par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS (voir rubrique 4.3.). Cestroubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancéde la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôlehémato­logique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre detraitement puis tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effetsindésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l’état du patient,la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle outrimestrielle, par exemple. En cas d’anémie sévère ou de myélosuppressi­onsurvenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS, ou en casd’insuffisance médullaire préexistante (taux d’hémoglobine < 9 g/dl(5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieurs à 1,0 × 109/l) (voirrubrique 4.2.), une adaptation posologique de la zidovudine peut êtrerecommandée. Dans ce cas, et sachant qu’une adaptation posologique deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS n’est pas possible, l’administrati­onséparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecindevra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant àchaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite : De rares cas de pancréatite ont été observés chez despatients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, lesresponsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution del'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitementpar LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS doit être interrompu immédiatement en casde signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et àune stéatose hépatique, a été rapportée après administration dezidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluentdes troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales),une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids,des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ouneurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associéeà une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisancerénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs,mois de traitement.

Le traitement par zidovudine devra être interrompu en cas d'hyperlactaté­miesymptomati­que et d’acidose métabolique/lac­tique, d’hépatomégali­eévolutive, ou d’élévation rapide des transaminases.

L’administration de zidovudine se fera avec une prudence particulière cheztous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, unehépatite ou tout autre facteur de risque connu d’atteinte hépatique etstéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patientsco-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alphaet la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l’objet d’une étroitesurvei­llance.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero : Lesanalogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère surla fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec lastavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par leVIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant dela zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont desatteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques(hy­perlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent ététransitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont étérapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles ducomportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troublesneuro­logiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises encompte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques quiprésentent des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, enparticulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas lesrecommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitementanti­rétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmissionmaterno-foetale du VIH.

Lipoatrophie : Le traitement par zidovudine a été associé à une perte degraisse sous-cutanée, liée à une toxicité mitochondriale. L’incidence etla sévérité de la lipoatrophie sont liées à une exposition cumulée. Cetteperte de graisse, qui est la plus visible au niveau du visage, des membres etdes fesses, peut être irréversible malgré le passage à un traitement sanszidovudine. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi régulier afin dedétecter tout signe évocateur d’une lipoatrophie pendant leur traitement parzidovudine ou par des médicaments contenant de la zidovudine (tels queLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS). Le traitement par zidovudine doit êtreremplacé par un autre traitement en cas de suspicion de développement d’unelipoatrophie.

Poids corporel et paramètres métaboliques :

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. Detelles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladieet au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bienétabli dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lienn’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitementanti­rétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devratenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre leVIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableauclinique.

Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIHet présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration dutraitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire àdes infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître etentraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation dessymptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours despremières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement parassociation d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites àcytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/oulocalisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connuessous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoiredoit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Descas d’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow etl’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte derestauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté variedavantage, et peut être de plusieurs mois après l’initiation dutraitement.

Atteinte hépatique : Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour letraitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, desinformations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans letraitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé desCaractéristiques du Produit (RCP) de Zeffix.

La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établieschez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonctionhépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités parassociation d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer desévénements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Encas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ouC, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de cesmédicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS est interrompu chez despatients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé deprocéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et desmarqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de lalamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (ycompris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement parassociation d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de lafonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée.Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique,l'in­terruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C : l'utilisation­concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raisond'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Ostéonécrose : L’étiologie est considérée comme multifactorie­lle(incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, uneimmunosuppres­sion sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependantdes cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patientsà un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement parassociation d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patientsde solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et desarthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS ne doit pas être pris avec un autremédicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant del’emtricitabine.

L’association de la lamivudine et de la cladribine n’est pas recommandée(voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS est l’association de lamivudine et dezidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiéespour chacune de ces substances actives considérées individuellemen­ts’appliquent à LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS. Les études cliniquesn’ont pas montré d’interaction cliniquement significative entre lalamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée parl’UDP-glucuronyltran­sférase (UGT) ; la co-administration d’inducteurs oud’inhibiteurs de l’UGT pourrait modifier l’exposition à lazidovudine.

La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaireactive de la lamivudine dans les urines se fait par l’intermédiaire dusystème de transport cationique organique (OCT) ; la coadministration delamivudine et d’inhibiteurs du système OCT ou de médicaments néphrotoxiquespeut augmenter l’exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métaboliséespar les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) etn’ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Parconséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs dela protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse etles autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochromeP450 est faible.

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classesétudiées.

Abréviations : = augmentation ; ¯ = diminution ; « = pas de changementsig­nificatif ; ASC = aire sous la courbe de la concentration en fonction dutemps ; Cmax = concentration maximale observée ; CL/F = clairance oraleapparente.

Une aggravation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportéelorsque la zidovudine fait partie du traitement de l’infection par le VIH,bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante dela ribavirine et de la zidovudine n’est pas recommandée en raison d’uneaugmentation du risque d’anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagéde remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d’antirétrovi­rauxutilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement del’infection par le VIH. Ceci s’avère particulièrement important chez lespatients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L’administration concomitante, en particulier lors d’un traitementd’at­taque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques oumyélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale, dapsone,pyrimét­hamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir,in­terféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut égalementaccroître le risque de survenue d’effets indésirables liés à lazidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant parLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS et l’un de ces médicaments s'avèrenécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et desparamètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose del’un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n’indiquent pasd’augmentation significative du risque d’effets indésirables liés à lazidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus lesinformations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole),la pentimidine en aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux dosesutilisées en prophylaxie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

En règle générale, l’utilisation des antirétroviraux pour traiterl'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire lerisque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite deprendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l’expériencecli­nique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans lecas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suiviedu traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux detransmission materno-foetale du VIH. Un nombre important de données chez lafemme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n’a pas mis enévidence d’effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesse­sexposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre,parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à lalamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de donnéesdisponibles, le risque malformatif est peu probable dans l’espècehumaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS peuvent inhiber laréplication cellulaire de l’ADN et la zidovudine a montré un effetcarcinogène transplacentaire dans une étude chez l’animal (voir rubrique5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par levirus de l’hépatite B et traitée par un médicament contenant de lalamivudine tel que LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS, la possibilité d'unerécidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise enconsidération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analoguesnuclé­osidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, desatteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionne­mentmitochondri­al ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIHet exposés in utero et/ou en période post-natale à des analoguesnuclé­osidiques (voir rubrique 4.4).

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le laitmaternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum.

Les données issues de plus de 200 paires „mère/enfant“ traitées pourle VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez lesnourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles(< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuentprogres­sivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaitésatteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernantl'in­nocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins detrois mois.

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à desfemmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine étaitsimilaire dans le lait maternel et dans le sérum.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mèresinfectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter latransmission post-natale du VIH.

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur lafécondité n’a été mis en évidence dans les études réalisées chez lerat mâle et femelle. Aucune donnée n’est disponible quant à leur effet surla fécondité chez la femme. Chez l’homme, la zidovudine s’est révéléesans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité desspermatozoïdes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n'est disponible concernant les effets deLAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS sur l’aptitude à conduire des véhicules età utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement del'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ouen association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de lalamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et del'infection par le VIH, n’ont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS résulte de l’association de la lamivudineet de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirablesas­sociés à chacun des constituants de LAMIVUDINE/ZI­DOVUDINE CRISTERS sontdonc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n’a été observée aprèsadministration concomitante des deux produits.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à unehépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observésaprès administration de zidovudine (voir rubrique 4.4).

Le traitement par zidovudine a été associé, à une perte de graissesous-cutanée qui est la plus visible au niveau du visage, des membres et desfesses. Les patients traités par LAMIVUDINE/ZO­DIVUDINE CRISTERS doivent êtrefréquemment examinés et questionnés afin de détecter tout signe évocateurd'une lipoatrophie. En cas de développement avéré de lipoatrophie, letraitement par LAMIVUDINE/ZO­DIVUDINE CRISTERS ne doit pas être poursuivi(voir rubrique 4.4).

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et deglucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voirrubrique 4.4).

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitairesévère au moment de l’instauration du traitement par une associationd’an­tirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infectionsoppor­tunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des casd’affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatiteauto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restaurationim­munitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et cesévènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement(voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez despatients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de lamaladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux aulong cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voirrubrique 4.4).

Lamivudine

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue.Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent(³ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Ausein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères),throm­bocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Acidose lactique

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales,di­arrhée.

Rare : Pancréatite. Elévation de l’amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques(ASAT, A­LAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioedème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Zidovudine

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l’adulte et chezl’adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie(pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effetssont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chezles patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patientsprésentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièremen­tchez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 (voirrubrique 4.4).

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujetsayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 àl'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables autraitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue.Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent(≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à< 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sontprésentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasiemédu­llaire).

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l’acuitéintellec­tuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût etdyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : Anomalies hépatiques telles qu’hépatomégalie sévère avecstéatose

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essaisen ouvert montrent que l’incidence des nausées et des autres événementsindé­sirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours despremières semaines de traitement par la zidovudine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pourlamivudine/zi­dovudine.

Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptômeou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigu à lazidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n’est survenu et l'évolution atoujours été favorable.

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitementsym­ptomatique est nécessaire (voir rubrique 4.8.). La lamivudine étantdialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage,bien que cela n’ait pas été étudié. L’hémodialyse et la dialysepéritonéale semblent n’avoir qu’un effet limité sur l’élimination dela zidovudine, mais facilite l’élimination du métabolite glucuroconjugu­é.Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumésdes caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiviraux pour le traitement desinfections par le VIH, associations d'antirétroviraux, code ATC : J05AR01.

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs surle VIH. La lamivudine est également active sur le Virus de l’HépatiteB (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métaboliséesres­pectivement en lamivudine 5’-triphosphate (TP) et zidovudine 5’-TP,dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l’élongation de lachaîne d’ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, lalamivudine 5’-triphosphate et la zidovudine 5’-triphosphate présentent uneactivité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 etVIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIHrésistantes à la zidovudine.

Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec la lamivudine etles autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir, didanosine etnévirapine). Aucun effet antagoniste n’a été observé in vitro avec lazidovudine et les autres médicaments antirétroviraux testés (abacavir,dida­nosine et interférons-alpha).

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l’apparition de lamutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cettemutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par leVIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Lesmutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à lalamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro.Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudinepeuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanémentune résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'estcependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans untraitement anti-rétroviral, malgré l’émergence de la mutation M184V,permettrait d’obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle(pro­bablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). Lapertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, lesdonnées cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas detirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l’utilisation d’INTIs actifssur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine.Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgrél’émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les casoù aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase­inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteursnu­cléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activitéantiré­trovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavirconserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à lalamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de latranscriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à ladidanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de cesdonnées est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont passtandardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteursmétho­dologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur leslymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages enlignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie)est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiquessuc­cessives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210,215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent unerésistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'associationde mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de lathymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée auxautres nucléosidiques, ce qui autorise l’utilisation ultérieure den’importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur lemarché.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieursmédi­caments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le secondimpliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la mêmeposition, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autresINTI disponibles sur le marché ; ces deux profils de résistance à plusieursanalogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choixdes futures options thérapeutiques.

Expérience clinique

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l’association dela lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente letaux de lymphocytes CD4. Les données d’évolution clinique de la maladiemontrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façonsignificative le risque de progression de la maladie et le taux demortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans lesthérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétrovirauxde la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont lalamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablementtra­ités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avecune mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à lazidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chezles personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujetstraités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autrestraitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutationM184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudineet la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine AnalogueMutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l’association­lamivudine/zi­dovudine et la réponse clinique au traitement est encore àl’étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'estmontrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique parle virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les étudescliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Zeffix).Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétrovirau­x)s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patientsco-infectés par le VIH et le VHB.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractusgastro-intestinal. Chez l’adulte, la biodisponibilité de la lamivudineadmi­nistrée par voie orale est comprise entre 80 et 85 %, et celle de lazidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre lamivudine/zi­dovudinecompri­mé et lamivudine 150 mg comprimé /zidovudine 300 mg comprimé prissimultanément. L’effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitessed’absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontréeentre lamivudine/zi­dovudine et lamivudine 150 mg /zidovudine 300 mg donnésséparément chez le sujet à jeun.

Suite à l’administration d'une dose unique de lamivudine/zi­dovudine àdes volontaires sains, les valeurs moyennes de Cmax de la lamivudine et de lazidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (coefficient de variation / CV :32 %) et 2,0 μg/ml (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'AireSous la Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/ml (CV :29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et lazidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 – 2,00) et de 0,50 h(0,25 – 2,00). Le taux d’absorption (Aire Sous Courbe : ASC) de lalamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie aprèsadministration de lamivudine/zi­dovudine chez le sujet non à jeun sontsimilaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitessed’absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence,LA­MIVUDINE/ZIDO­VUDINE CRISTERS peut être administré en dehors ou au coursdes repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni parconséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration decomprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourrituresemi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les donnéesphysicochi­miques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingèreimmédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volumemoyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux dosesthérapeu­tiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. Laliaison de la lamivudine à l’albumine plasmatique est faible (< 36 % deliaison à l’albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine auxprotéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu undéplacement des sites de liaison sont peu probables aveclamivudine/zi­dovudine.

Un certain nombre d’observations montre que la lamivudine et la zidovudinetra­versent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquidecéphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, lerapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudineest respectivement d’environ 0,12 et 0,50. La relation entre l’importanceréelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéficeclinique n’est pas connue.

La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée parexcrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d’interaction­smétaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d’unmétabolisme hépatique limité (5–10 %) et d’un faible taux de liaisonprotéique.

Le composé 5’-glucuroconjugué de la zidovudine est le principalmétabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autremétabolite de la zidovudine, le 3’-amino 3’-déoxythymidine (AMT), a étéidentifié après administration par voie intraveineuse.

La demi-vie d’élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d’environ0,32 l/h/­kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70 %) par lesystème de transport cationique. Des études chez l’insuffisant rénal ontmontré que l’élimination de la lamivudine était altérée en casd’atteinte de la fonction rénale.

La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de lacréatinine ≤ 50 ml/min (voir rubrique 4.2.).

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminalemoyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l’ordre de0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme desécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudinesont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénalesévère.

Chez les enfants âgés de plus de 5–6 mois, le profil pharmacocinétiquede la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudineest bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologieétudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre60–74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Cssmax étaient de 4,45 μM(1,19 μg/ml) après administration d'une dose de 120 mg de zidovudine (ensolution)/m2 de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à laposologie de 180 mg/m2de surface corporelle.

Des doses de 180 mg/m2 de surface corporelle administrées quatre fois parjour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire(ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mgadministrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, lesparamètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont étéévalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m2trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de180 mg/m2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière etCmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaientéquivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, maisadministrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants estcomparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibili­téabsolue était réduite à approximativement 55–65 % chez les enfants âgésde moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chezles enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de cesdifférences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgésde plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois parjour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0–12allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récentsmontrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduited'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des donnéescomplé­mentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment,les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficacedans cette tranche d'âge.

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sontsimilaires à ceux des femmes non enceintes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les principaux effets biologiques, cliniquement significatifs, observésaprès administration de l’association de la lamivudine et de la zidovudineont été : anémie, neutropénie et leucopénie.

Mutagénicité et carcinogénicité

La lamivudine et la zidovudine ne se sont pas avérées mutagènes dans lestests bactériologiques, mais, comme d'autres analogues nucléosidiques, ontmontré une inhibition de la réplication cellulaire de l’ADN dans des testsde cytogénicité in vitro sur des cellules de mammifères tel que le test dulymphome de souris.

La lamivudine n'est pas génotoxique in vivo aux posologies permettantd'obtenir des concentrations plasmatiques 40 à 50 fois supérieures à cellesqui peuvent être atteintes chez l'Homme. Un effet clastogène a été observéin vivo avec la zidovudine lors du test du micronucléus chez la souris, aprèsadministration orale de doses répétées. Un nombre important de cassureschromo­somiques a été également observé au niveau des lymphocytes circulantde patients atteints de SIDA et traités par la zidovudine.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée à l'ADNnucléaire des leucocytes chez les sujets adultes, y compris les femmesenceintes, recevant de la zidovudine pour le traitement de l'infection par leVIH-1 ou pour la prévention de la transmission materno-foetale. La zidovudineest également incorporée à l'ADN des leucocytes du sang de cordon desnouveau-nés dont les mères étaient traitées par la zidovudine. Une étude degénotoxicité transplacentaire réalisée chez le singe a comparé lazidovudine seule par rapport à l'association zidovudine-lamivudine, avec uneexposition comparable à l’homme. Chez les foetus exposés in utero àl'association, cette étude a démontré une incorporation des analoguesnuclé­osidiques à l'ADN plus importante dans divers organes du foetus ainsiqu'un nombre plus important de raccourcissements des télomères, par rapport àceux exposés uniquement à la zidovudine. La signification clinique de cesrésultats n’est pas connue.

Le potentiel carcinogène de l’association lamivudine-zidovudine n’a pasété testé.

Au cours des études de carcinogénicité à long terme réalisées chez lerat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentielcarci­nogène n’a été mis en évidence.

Dans les études de carcinogenèse réalisées chez la souris et le rataprès administration orale de zidovudine, des tumeurs épithéliales vaginalesd'ap­parition tardive ont été observées. Une étude de cancérogenèse­intravaginale a été réalisée ultérieurement et a confirmé l'hypothèseselon laquelle les tumeurs vaginales étaient le résultat d'une expositionlocale, à long terme, de l'épithélium vaginal du rongeur à desconcentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l'urine. Aucuneautre tumeur liée à la zidovudine n’a été observée chez les animauxmâles ou femelles des deux espèces.

Deux études supplémentaires de carcinogenèse transplacentaire ont étéréalisées chez la souris. Dans une étude réalisée par le US National CancerInstitute, la zidovudine a été administrée aux doses maximales tolérées àdes souris gravides du 12ème au 18ème jour de gestation. Un an après lanaissance, on a observé une incidence accrue de tumeurs pulmonaires,hé­patiques et de l'appareil reproducteur femelle chez les souriceaux exposésà la plus forte dose (420 mg/kg de poids corporel, à terme).

Dans une seconde étude, la zidovudine a été administrée à des doses ≤40 mg/kg à des souris pendant 24 mois, l'exposition débutant avant lanaissance, au 10ème jour de gestation. Des tumeurs épithéliales vaginalesd'ap­parition tardive ont été observées avec une incidence et une périoded'apparition semblables à celles de l'étude de carcinogenèse orale standard.La seconde étude ne fournit ainsi aucune preuve d’une activité cancérigènetran­splacentaire de la zidovudine.

Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit inconnue, ces donnéessuggèrent que le bénéfice clinique potentiel attendu l’emporte sur lerisque carcinogène chez l’Homme.

Les études toxicologiques de reproduction ont permis de démontrer que lalamivudine pouvait induire une augmentation de la létalité embryonnaireprécoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faibleet comparable à celle obtenue chez l’homme. Ceci n’a pas été observéchez le rat, même après une exposition systémique très élevée. Des effetssimilaires ont été observés chez ces deux espèces avec la zidovudine,uni­quement après une exposition systémique très élevée. Aucun signe detératogénicité n’est apparu lors des études réalisées chez l’animalavec la lamivudine. La zidovudine administrée à des doses materno-toxiqueschez des rats femelles pendant la période d’organogenèse a montré uneaugmentation de la fréquence des malformations foetales. Aucune preuve del’augmentation de la fréquence d’anomalies foetales n’a été observéeaux doses plus faibles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu :

Cellulose microcristalline, glycolate d’amidon sodique, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

OPADRY blanc YS-1–7003 : dioxyde de titane (E171), hypromellose, macrogol400, polysorbate 80.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précaution particulière deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC).

60 ou 500 comprimés pelliculés sécables en flacons (PEHD) avec fermeturesécurité-enfant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CRISTERS

22 QUAI GALLIENI

92150 SURESNES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 090 0 0 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/PVC/PVDC)

· 34009 300 090 1 7 : 60 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 300 090 2 4 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

11 février 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle.

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