LAMOTRIGINE BIOGARAN 100 mg, comprimé dispersible - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMOTRIGINE BIOGARAN 100 mg, comprimé dispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lamotrigine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...100 mg

Pour un comprimé dispersible.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 11,67 mg de sorbitolet de la maltodextrine (source de glucose).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus

· Traitement en monothérapie ou en association des épilepsies partielleset généralisées, incluant les crises tonico-cloniques ;

· crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. LAMOTRIGINE BIOGARAN estadministré en association à un autre traitement mais peut êtrel'anti-épileptique (AE) de première intention dans le syndrome deLennox-Gastaut.

Enfants et adolescents de 2 à 12 ans

· Traitement en association des épilepsies partielles et généralisées,in­cluant les crises tonico-cloniques et les crises associées à un syndrome deLennox-Gastaut ;

· traitement en monothérapie des absences typiques.

Adultes âgés de 18 ans et plus

· Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant untrouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodesdépres­sifs (voir rubrique 5.1).

LAMOTRIGINE BIOGARAN n'est pas indiqué dans le traitement aigu des épisodesmaniaques ou dépressifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Les comprimés dispersibles de LAMOTRIGINE BIOGARAN peuvent être croqués oudissous dans un petit volume d'eau (assez pour recouvrir tout le comprimé) ouavalés en entier avec un peu d'eau.

Si la posologie calculée de lamotrigine (par exemple pour le traitementd'enfants atteints d'épilepsie ou des patients ayant une insuffisancehé­patique) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), la dosedevant être administrée est égale à l'unité inférieure du nombre decomprimé(s) entier(s).

Les prescripteurs doivent évaluer le besoin d'augmenter la dose jusqu’àla posologie d'entretien en cas de réintroduction du traitement chez lespatients ayant arrêté de prendre LAMOTRIGINE BIOGARAN quelle qu'en soit laraison, étant donné le risque d'éruption cutanée sévère associé à desposologies initiales élevées et excédant le schéma d'escalade de doserecommandée pour la lamotrigine (voir rubrique 4.4).

Plus le temps écoulé depuis la dernière prise est grand, plus il fautconsidérer l'augmentation de la dose jusqu’à la posologie d'entretien. Quandle temps d'arrêt de la prise de lamotrigine excède 5 demi-vies (voir rubrique5.2), LAMOTRIGINE BIOGARAN doit généralement être augmenté jusqu'à laposologie d'entretien selon le schéma approprié.

Il est recommandé de ne pas réintroduire le traitement par LAMOTRIGINEBIOGARAN chez les patients ayant arrêté en raison d'une éruption cutanéeassociée à un traitement antérieur par la lamotrigine tant que le bénéficepotentiel n'excède pas clairement le risque.

L'augmentation posologique recommandée et les posologies d'entretien pourles adultes et les adolescents à partir de 13 ans (Tableau 1) et pour lesenfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans (Tableau 2) sont donnéesci-dessous. En raison du risque d'éruption cutanée, la posologie initiale etles augmentations posologiques suivantes ne doivent pas être dépassées (voirrubrique 4.4).

Lorsque des AEs concomitants sont arrêtés ou d'autres AEs/médicaments sontajoutés au protocole thérapeutique contenant de la lamotrigine, il fautprendre en considération l'effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétiquede la lamotrigine (voir rubrique 4.5).

Tableau 1 : Adultes et adolescents à partir de 13 ans – recommandation­sposologiques dans l'épilepsie

Tableau 2 : Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans –recommandations posologiques dans l'épilepsie (dose quotidienne totale en mg/kgde poids corporel/jour)

Afin de s'assurer que la dose thérapeutique est maintenue, le poids del'enfant doit être contrôlé et la dose doit être revue en cas demodification du poids. Il est probable que les patients âgés de deux à sixans nécessitent une posologie d'entretien se situant vers la limite supérieurede l'intervalle recommandé.

Si le contrôle de l'épilepsie est atteint avec un traitement enassociation, les AEs associés peuvent être arrêtés et les patients maintenussous monothérapie par LAMOTRIGINE BIOGARAN.

Enfants de moins de 2 ans

Les données concernant la tolérance et l'efficacité de la lamotrigine enassociation à un autre traitement dans les crises partielles des enfants âgésde 1 mois à 2 ans sont limitées (voir rubrique 4.4) Il n'y a aucune donnéechez les enfants de moins d'un mois. Par conséquent, l'utilisation deLAMOTRIGINE BIOGARAN n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans.Néanmoins si cliniquement en fonction du besoin, la décision de traiter aété prise, voir les rubriques 4.4, 5.1 et 5.2.

Le schéma d'escalade de dose et la posologie d'entretien recommandés chezles adultes de 18 ans et plus sont fournis dans les tableaux ci-dessous. Leschéma de transition implique une augmentation posologique de la lamotriginejusqu'à une posologie d'entretien à stabilisation sur six semaines (Tableau 3)après lesquelles les autres médicaments psychotropes et/ou AEs peuvent êtrearrêtés, si cela est indiqué cliniquement (Tableau 4). Les ajustementspo­sologiques suite à l'ajout d'autres médicaments psychotropes et/ou AEs sontégalement fournis ci-dessous (Tableau 5). En raison du risque de rash, la doseinitiale et les augmentations de doses suivantes ne doivent pas êtredépassées (voir rubrique 4.4).

Tableau 3 : Adultes de 18 ans et plus – augmentation posologiquere­commandée jusqu'à la posologie quotidienne totale d'entretien destabilisation dans le traitement des troubles bipolaires

La posologie cible de stabilisation variera selon la réponse clinique.

Tableau 4 : Adultes de 18 ans et plus – posologie totale quotidienned'en­tretien de stabilisation suite à l'arrêt de médicaments associés dans letraitement des troubles bipolaires

Une fois que la posologie quotidienne d'entretien de stabilisation estatteinte, les autres médicaments peuvent être arrêtés comme indiquéci-dessous.

* Les posologies peuvent être augmentées jusqu'à 400 mg/jour sibesoin.

Tableau 5 : Adultes de 18 ans et plus – ajustement de posologiequoti­dienne de la lamotrigine suite à l'ajout de médicaments associés dans letraitement des troubles bipolaires

Il n'y a aucune expérience clinique dans l'ajustement de posologiequoti­dienne de la lamotrigine suite à l'ajout d'autres médicaments dans letraitement des troubles bipolaires.

Cependant, sur la base des études d'interactions avec d'autres médicaments,les recommandations suivantes peuvent être faites :

Arrêt du traitement par LAMOTRIGINE BIOGARAN chez les patients atteints detroubles bipolaires

Dans les essais cliniques, il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence, dela sévérité ou du type d'effets indésirables suite à un arrêt brutal de lalamotrigine par comparaison avec le placebo. Par conséquent, les patientspeuvent arrêter de prendre LAMOTRIGINE BIOGARAN sans étape préalable deréduction de la posologie.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'utilisation de LAMOTRIGINE BIOGARAN n'est pas recommandée chez les enfantsde moins de 18 ans suite aux résultats d’une étude comportant une phase enouvert puis une phase randomisée en double aveugle versus placebo qui n’adémontré aucune efficacité significative et a montré une augmentation descas de tendances suicidaires (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Recommandations posologiques générales pour LAMOTRIGINE BIOGARAN chez lespopulations spéciales de patients

Femmes sous contraception hormonale

L'utilisation de l'association éthinylestradiol / lévonorgestrel(30 µg/1­50 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine,en­traînant une diminution des taux de lamotrigine. Après titration, uneaugmentation de la posologie d'entretien de la lamotrigine (jusqu'à 2 fois ladose initiale) peut être nécessaire pour atteindre la réponse thérapeutique­maximale.

Durant la semaine sans prise de pilule, un doublement des taux de lamotriginea été observé. Des effets indésirables dose-dépendants ne peuvent êtreexclus. Il faut prendre en considération l'utilisation d'une contraception sanssemaine sans prise de pilule, comme traitement de première intention (parexemple, contraceptifs hormonaux continus ou méthodes non-hormonales ; voirrubriques 4.4 et 4.5).

Instauration d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjàune posologie d'entretien de la lamotrigine et NE prenant PAS d'inducteurs de laglucuronisation de la lamotrigine

La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des casêtre doublée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé qu'à partir del'instauration d'une contraception hormonale, la posologie de lamotrigine soitaugmentée par paliers de 50 à 100 mg/jour toutes les semaines, selon laréponse clinique individuelle. Les posologies ne doivent pas dépasser ceseuil, à moins qu'en fonction de la réponse clinique des doses supérieuressoient nécessaires. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avantet après l'instauration du contraceptif hormonal peut être envisagée pourconfirmer que la concentration basale en lamotrigine a été maintenue. Sinécessaire, la posologie doit être adaptée. Chez les femmes prenant uncontraceptif hormonal incluant une semaine de traitement inactif (« semainesans prise de pilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit êtreeffectué durant la 3ème semaine de traitement actif, c'est-à-dire du jour15 à 21 du cycle de la pilule. C'est pourquoi il est préférable d'utiliserune contraception exempte de semaine sans prise de pilule, comme traitement depremière intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou desméthodes non-hormonales ; voir rubriques 4.4 et 4.5).

Arrêt d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjà uneposologie d'entretien de la lamotrigine et NE prenant PAS d'inducteurs de laglucuronisation de la lamotrigine

La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des casêtre diminuée de 50 % (voir rubriques 4.4 et 4.5). Il est recommandé dediminuer progressivement la dose quotidienne de lamotrigine par paliers de50 à 100 mg chaque semaine (à un taux n'excédant pas 25 % de la dosequotidienne totale par semaine) durant une période de 3 semaines, à moins quela réponse clinique indique le contraire. La mesure des concentration­ssériques de lamotrigine avant et après l'arrêt du contraceptif hormonal peutêtre envisagée, pour confirmer que la concentration basale en lamotrigine aété maintenue. Chez les femmes souhaitant arrêter la prise d'un contraceptifhor­monal incluant une semaine de traitement inactif (« semaine sans prise depilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit être effectué durantla 3ème semaine active de traitement, c'est-à-dire du jour 15 à 21 du cyclede la pilule. Des échantillons destinés à l'évaluation des taux delamotrigine après l'arrêt permanent de la pilule contraceptive ne doivent pasêtre collectés durant la 1ère semaine suivant l'arrêt de la pilule.

Instauration de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà unecontraception hormonale

Les augmentations posologiques doivent suivre les recommandation­sposologiques normales décrites dans les tableaux.

Instauration et arrêt d'une contraception hormonale chez les patientesprenant déjà une posologie d'entretien de la lamotrigine et PRENANT desinducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine.

Un ajustement à la posologie recommandée d'entretien de lamotrigine peut nepas être nécessaire.

Utilisation avec l'association atazanavir/ri­tonavir

Aucun ajustement du schéma recommandé d'augmentation de dose de lalamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée àun traitement en cours par l'association atazanavir/ri­tonavir. Chez lespatients recevant déjà une posologie d'entretien de lamotrigine et ne prenantpas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, il pourra êtrenécessaire d'augmenter la posologie de lamotrigine si un traitement parl'association atazanavir/ri­tonavir est ajouté, ou diminuer la posologie delamotrigine si atazanavir/ri­tonavir est arrêté. La surveillance desconcentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant etpendant les 2 semaines suivant l'instauration ou l'arrêt d'un traitement parl'association atazanavir/ri­tonavir, afin de voir si un ajustement posologiquede la lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec l'association lopinavir/ritonavir

Aucun ajustement du schéma recommandé d'augmentation de dose de lalamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée àun traitement en cours par l'association lopinavir/rito­navir. Chez lespatients recevant déjà une posologie d'entretien de lamotrigine et ne prenantpas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, il pourra êtrenécessaire d'augmenter la posologie de lamotrigine si un traitement parl'association lopinavir/ritonavir est ajouté, ou diminuer la posologie delamotrigine si lopinavir/ritonavir est arrêté. La surveillance desconcentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant etpendant les 2 semaines suivant l'instauration ou l'arrêt d'un traitement parl'association lopinavir/rito­navir, afin de voir si un ajustement posologiquede la lamotrigine est nécessaire (voir rubrique 4.5).

Sujets âgés (plus de 65 ans)

Aucune adaptation posologique à partir du schéma recommandé n'est requise.La pharmacocinétique de la lamotrigine dans cette population ne diffère passignificati­vement de la population adulte non‑âgée (voir rubrique 5.2).

Insuffisant rénal

Des précautions doivent être prises lorsque LAMOTRIGINE BIOGARAN estadministré à des patients insuffisants rénaux. Pour les patients en stadeterminal d'insuffisance rénale, les posologies initiales de lamotrigine doiventse baser sur celles des traitements concomitants de ces patients; des posologiesd'en­tretien plus faibles peuvent être efficaces pour les patients ayant uneinsuffisance rénale fonctionnelle significative (voir rubriques4.4 et 5­.2).

Insuffisant hépatique

Les posologies initiales, d'augmentation et d'entretien doiventgénéralement être réduites d'approximativement 50 % chez les patients ayantune insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de grade B) et de 75 % chezles insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh de grade C). Lesaugmentations posologiques et les posologies d'entretien doivent être ajustéesen fonction de la réponse clinique (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cutanés ont été signalés, ils sontgénéralement survenus dans les 8 premières semaines après l'instauration dutraitement par la lamotrigine.

Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des éruptionscutanées graves nécessitant une hospitalisation et un arrêt de la lamotrigineont également été rapportées. Cela inclut des éruptions pouvant mettre enjeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndromede Lyell (nécrolyse épidermique toxique (NET)) et le syndromed’hyper­sensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômessysté­miques (syndrome DRESS) ; aussi appelé syndrome d’hypersensibi­litémédicamen­teuse (voir rubrique 4.8).

Chez les adultes recrutés dans les essais utilisant les recommandation­sposologiques actuelles de la lamotrigine, l'incidence des éruptions cutanéesgraves est d’environ 1 pour 500 patients épileptiques. Environ la moitiéde ces cas a été rapportée comme étant des syndromes de Stevens‑Johnson(1 pour 1000). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de troublesbipolaires, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ1 pour 1000.

Ce risque d'éruptions cutanées graves est plus élevé chez l'enfant quechez l'adulte. Les données disponibles issues de nombreux essais cliniquessuggèrent que l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisationchez des enfants soit de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100.

Chez les enfants, l'aspect initial d'une éruption cutanée peut faire penserà une infection, les médecins doivent envisager l'éventualité d'uneréaction au traitement par la lamotrigine chez les enfants développant dessymptômes d'éruptions cutanées et de fièvre durant les huit premièressemaines de traitement.

De plus, le risque global d'éruptions semble être fortement lié à :

· des posologies initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schémad'escalade de dose recommandée du traitement par la lamotrigine (voir rubrique4.2) ;

· l'utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

Des précautions sont également exigées lors du traitement de patientsayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions avec d'autres AEs étantdonné que la fréquence d'éruptions cutanées non sévères après untraitement par la lamotrigine a été environ trois fois plus élevée chez cespatients que chez ceux n'ayant pas de tels antécédents.

Tous les patients (adultes et enfants) qui développent une éruption doiventêtre rapidement évalués et LAMOTRIGINE BIOGARAN doit être arrêtéimmédiatement à moins que l'éruption ne soit clairement pas liée à lalamotrigine. Il est recommandé de ne pas réintroduire LAMOTRIGINE BIOGARANchez les patients l'ayant interrompu en raison d'une éruption associée à untraitement antérieur par la lamotrigine, à moins que le bénéfice potentielne dépasse clairement le risque. Si le patient a développé un SSJ, une NET ouun DRESS sous lamotrigine, le traitement avec de la lamotrigine ne devra jamaisêtre repris chez ce patient.

L'éruption cutanée a également été rapportée dans le cadre d'un DRESS ;aussi connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie estassociée à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre,adénopat­hies, œdèmes de la face, anomalies hématologiques, hépatiques,rénales et méningite aseptique (voir rubrique 4.8). Le syndrome d'expressioncli­nique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra vasculairedis­séminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important denoter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre,adénopat­hies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'estpas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent le patient doit alorsêtre immédiatement examiné et LAMOTRIGINE BIOGARAN interrompu si une autreétiologie ne peut être établie.

La méningite aseptique était réversible à l’arrêt du traitement dansla majorité des cas, mais était récurrente dans un certain nombre de cas lorsd’une ré-exposition à la lamotrigine. La ré-exposition entrainait laréapparition rapide des symptômes qui étaient fréquemment plus sévères. Lalamotrigine ne doit pas être réintroduite chez des patients l’ayantinterrompue en raison d’une méningite aseptique due au traitement par lalamotrigine.

Des réactions de photosensibilité associées à l’utilisation delamotrigine ont également été signalées (voir rubrique 4.8). Dans plusieurscas, la réaction s’est produite avec une dose élevée (400 mg ou plus), encas d’augmentation de la dose ou d’une augmentation rapide du titrage. Sil’on soupçonne une photosensibilité associée à la lamotrigine chez unpatient présentant des signes de photosensibilité (tels qu’un coup de soleilexagéré), il convient d’envisager l’arrêt du traitement. Si la poursuitedu traitement par lamotrigine est jugée cliniquement justifiée, il convient deconseiller au patient d’éviter de s’exposer au soleil et à la lumière UVartificielle et de prendre des mesures de protection (par ex. utilisation devêtements de protection et d’écrans solaires).

Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités parlamotrigine (voir rubrique 4.8). La LHH est caractérisée par des signes et dessymptômes tels que de la fièvre, une éruption cutanée, des symptômesneuro­logiques, une hépatosplénomé­galie, une lymphadénopathie, unecytopénie, une élévation du taux sérique de ferritine, unehypertrigly­céridémie ainsi que des anomalies de la fonction hépatique et dela coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les 4 semainessuivant le début du traitement. La LHH peut menacer le pronostic vital.

Les patients doivent être informés des symptômes associés à la LHH etdoivent consulter immédiatement un médecin s’ils présentent ces symptômeslors d’un traitement par lamotrigine.

Les signes et symptômes apparaissant chez les patients doivent êtreimmédiatement évalués et le diagnostic d’une LHH doit être envisagé. Letraitement par lamotrigine doit être immédiatement interrompu à moinsqu’une étiologie différente puisse être établie.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez despatients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta‑analysed'es­sais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs aégalement montré une légère augmentation du risque d'idées et decomportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et lesdonnées disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de cerisque pour la lamotrigine.

Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour toutsigne d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doitêtre envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnelsoignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées etde comportements suicidaires.

Les patients atteints de troubles bipolaires peuvent avoir une aggravation deleurs symptômes dépressifs et/ou l'émergence d'idées ou comportementssu­icidaires qu'ils prennent ou non des médicaments pour les troublesbipolaires, y compris LAMOTRIGINE BIOGARAN. De ce fait, les patients sousLAMOTRIGINE BIOGARAN pour des troubles bipolaires doivent être étroitementsur­veillés pour toute aggravation clinique (incluant le développement denouveaux symptômes) et pour des idées et comportements suicidaires,par­ticulièrement à l'instauration du traitement, ou lors de modificationspo­sologiques. Certains patients, tels que ceux ayant des antécédents d'idéesou de comportements suicidaires, les jeunes adultes, et ceux exprimant un degrésignificatif d'idées suicidaires avant le début du traitement, peuvent êtreplus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doiventfaire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement.

Il faut envisager un changement du schéma posologique voire un éventuelarrêt du médicament, chez les patients ayant une aggravation clinique(incluant le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'émergenced'i­dées/comporte­ments suicidaires, particulièrement si ces symptômes sontsévères, surviennent brutalement ou ne faisaient pas partie des symptômesprésentés par le patient.

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine

L'utilisation de l'association éthinylestradi­ol/lévonorges­trel(30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine,en­traînant une diminution des taux de lamotrigine (voir rubrique 4.5). Unediminution des taux de lamotrigine a été associée à une perte de contrôledes crises.

Après titration, une augmentation de la posologie d'entretien de lalamotrigine (jusqu'à 2 fois la dose initiale) sera nécessaire dans la plupartdes cas pour atteindre la réponse thérapeutique maximale.

Lors de l'arrêt d'un contraceptif hormonal, la clairance de la lamotriginepeut être réduite de moitié.

Des augmentations de taux de la lamotrigine peuvent être associées à deseffets indésirables dose dépendants. Les patients doivent être suivis enconséquence.

Chez les femmes ne prenant pas encore d'inducteurs de la glucuronisation dela lamotrigine et prenant un contraceptif hormonal qui inclut une semaine detraitement inactif (par exemple « une semaine sans prise de pilule ») desaugmentations progressives et transitoires des taux de lamotrigine surviendrontdurant la semaine de traitement inactif (voir rubrique 4.2). Ce type devariations des taux de lamotrigine peut être associé à des effetsindésirables. Dans ce cas, il faut envisager, en première intention,l'u­tilisation d'une contraception n'incluant pas une semaine sans prise depilule (par exemple, contraceptif hormonal continu ou méthodes nonhormonales).

Les interactions entre la lamotrigine et d'autres contraceptifs oraux outraitements hormonaux substitutifs n'ont pas été étudiées, bien qu'ilspuissent affecter de la même façon les paramètres pharmacocinétiques de lalamotrigine.

Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux

Une étude d'interaction chez 16 volontaires sains a montré une faibleaugmentation de la clairance du lévonorgestrel et des changements des taux deFSH et LH sériques (voir rubrique 4.5) lorsque la lamotrigine étaitadministrée de façon concomitante à un contraceptif hormonal (associationét­hinylestradiol/lé­vonorgestrel). L'impact de ces changements surl'activité ovulatoire ovarienne est inconnu. Cependant on ne peut exclure lapossibilité que ces changements conduisent à une diminution de l'efficacitédu contraceptif chez certaines patientes prenant des spécialités à based'hormones avec un traitement par lamotrigine. Aussi les patientes doivent êtreinformées de la nécessité de rapporter rapidement tout changement de leurcycle menstruel tel qu'un saignement imprévu.

La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase etpourrait donc interférer avec le métabolisme des folates lors d'un traitementà long terme (voir rubrique 4.6).

Toutefois, dans le cadre d'une utilisation prolongée, la lamotrigine n'a pasinduit de changements significatifs de la concentration en hémoglobine, duvolume globulaire moyen, ou des concentrations en folates du sérum ou deshématies pendant un an, ni de changements significatifs de la concentration enfolates des hématies pendant 5 ans.

Chez les insuffisants rénaux en stade terminal, des études enadministration unique n'ont pas révélé de modifications significatives desconcentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant une accumulation dumétabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploidoivent donc être prises pour le traitement de ces patients.

LAMOTRIGINE BIOGARAN ne doit pas être administré aux patients déjàtraités par toute autre préparation contenant de la lamotrigine sansconsultation médicale.

Des anomalies arythmogènes du segment ST-T et un tracé d’ECG typique dusyndrome de Brugada ont été rapportés chez des patients traités parlamotrigine. L’utilisation de la lamotrigine devrait être envisagée avecprécaution chez des patients atteints du syndrome de Brugada.

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de la lamotrigine sur la croissance,la maturation sexuelle et les développements cognitifs, émotionnels etcomportementaux des enfants.

Comme avec d'autres AEs, l'arrêt brutal de LAMOTRIGINE BIOGARAN peutprovoquer des crises par un effet rebond. La posologie de LAMOTRIGINE BIOGARANdoit être progressivement réduite sur une période de deux semaines, sauf s'ils'agit de problèmes de tolérance (par exemple éruption cutanée) nécessitantun arrêt brutal du traitement.

D'après des données issues de la littérature, des crises convulsivessévères incluant l'état de mal peuvent conduire à une rhabdomyolyse, unedéfaillance multiviscérale et une coagulation intra vasculaire disséminéepouvant parfois conduire au décès. Des cas similaires sont survenus enassociation avec l'utilisation de lamotrigine.

Une aggravation clinique significative de la fréquence des crises peut êtreobservée au lieu d'une amélioration de celle‑ci. Chez les patientsprésentant plusieurs types de crises, le bénéfice observé sur le contrôled'un type de crise doit être pondéré face à une aggravation d'un autre typede crise.

Les crises myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine.

Les données suggèrent que les réponses au traitement lors d'uneassociation à des inducteurs enzymatiques sont moindres comparées à uneassociation à des médicaments anti‑épileptiques non inducteursenzy­matiques. La cause en est mal connue.

Chez les enfants prenant de la lamotrigine pour le traitement d'absencestypiques, l'efficacité peut ne pas se maintenir chez tous les patients.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

Le traitement par anti‑dépresseur est associé à une augmentation desidées et comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteintsde troubles dépressifs majeurs et d'autres troubles psychiatriques.

Ce médicament contient de la maltodextrine (source de glucose). Les patientsprésentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladiehéréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient 11,67 mg de sorbitol par comprimé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les Uridines 5’‑diphospho (UDP) glucuronyltran­sférases (UGT) ont étéidentifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronisation peuvent, parconséquent, affecter la clairance apparente de la lamotrigine. Des inducteurspuissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), qui sontégalement connus pour induire les UGT, peuvent également renforcer lemétabolisme de la lamotrigine.

Les médicaments dont il a été démontré qu’ils ont un impactcliniquement significatif sur le métabolisme de la lamotrigine sont décritsdans le tableau 6. Les recommandations posologiques spécifiques à cesmédicaments sont fournies à la section 4.2.

Tableau 6 : Effets d'autres médicaments sur la glucuronisation de lalamotrigine

Pour le schéma posologique (voir rubrique 4.2).

D'autres contraceptifs oraux et traitements hormonaux substitutifs n'ont pasété étudiés mais devraient affecter de façon similaire les paramètresphar­macocinétiques de la lamotrigine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n’existe aucune preuve que la lamotrigine soit à l’origine d’uneinduction ou d’une inhibition cliniquement significative des enzymes ducytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme maisl’effet est modeste et peu probable d’avoir des conséquences cliniquesimpor­tantes.

Le valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamotrigine, réduit lemétabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie de la lamotrigined'ap­proximativement 2 fois. Chez les patients recevant un traitementcon­comitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit êtreappliqué (voir rubrique 4.2).

Certains AEs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbitalet la primidone) qui induisent les enzymes du cytochrome P450 induisentégalement les UGT et donc renforcent le métabolisme de la lamotrigine. Chezles patients recevant un traitement concomitant avec la phénytoïne, lacarbamazépine, le phénobarbital ou la primidone, le schéma posologiqueap­proprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Des évènements affectant le système nerveux central ont été rapportésincluant sensations vertigineuses, ataxie, diplopie, vision floue et nauséesuite à l'introduction de la lamotrigine chez des patients prenant de lacarbamazépine. Ces évènements se résolvent habituellement quand la dose decarbamazépine est réduite. Un effet similaire a été observé pendant uneétude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des volontaires sainsadultes, mais la réduction de doses n'a pas été testée.

Des cas de diminution des taux de lamotrigine ont été rapportés dans lalittérature lorsque la lamotrigine était donnée en association avec del'oxcarbazépine. Cependant, dans une étude prospective chez des volontairessains adultes prenant des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mgd'oxcar­bazépine, l'oxcarbazépine n'a pas modifié le métabolisme de lalamotrigine et la lamotrigine n'a pas modifié le métabolisme del'oxcarbazépine. Par conséquent, chez les patients recevant un traitementcon­comitant contenant de l'oxcarbazépine, il faut utiliser le schémaposologique de la lamotrigine en association sans le valproate et sans inducteurde la glucuronisation de la lamotrigine (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains, la co-administration de felbamate(1200 mg 2 fois par jour) avec de la lamotrigine (100 mg 2 fois par jourpendant 10 jours) n'a pas semblé avoir d'effets cliniquement significatifs surla pharmacocinétique de la lamotrigine.

Sur la base d'analyse rétrospective des taux plasmatiques de patients ayantreçu de la lamotrigine à la fois avec et sans gabapentine, la gabapentine n'apas semblé modifier la clairance apparente de la lamotrigine.

Les interactions potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ontété évaluées par l'examen des concentrations sériques des deux agentsdurant des essais cliniques contre placebo. Ces données indiquent que lalamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que lelévétiracétam n'influence pas la pharmacocinétique de la lamotrigine.

Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine à l’état d’équilibren’ont pas été affectées par l'administration concomitante de prégabaline(200 mg, 3 fois par jour). Il n'y a aucune interaction pharmacocinéti­queentre la lamotrigine et la prégabaline.

Le topiramate n'a conduit à aucune modification des concentration­splasmatiques de lamotrigine. L'administration de la lamotrigine a conduit à uneaugmentation de 15 % des concentrations en topiramate.

Dans un essai chez des patients épileptiques, la co‑administration dezonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour)pendant 35 jours n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique dela lamotrigine.

Dans un essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients souffrantde crises partielles, les concentrations plasmatiques de lamotrigine n’ont pasété affectées après administration concomitante de lacosamide (200, 400, ou600 mg/jour).

L’analyse groupée de données de 3 essais contrôlés contre placeboayant évalué le traitement en association avec pérampanel chez des patientssouffrant de crises partielles et de crises généralisées tonico-cloniques, ladose la plus élevée de pérampanel qui a été évaluée (12 mg/jour) aaugmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10%. Un effet de cetteamplitude n’est pas considéré comme cliniquement significatif.

Bien que des modifications des concentrations plasmatiques d'autres AEs aientété rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune preuve que lalamotrigine affecte les concentrations plasmatiques des AEs concomitants. Despreuves issues d'études in vitro indiquent que la lamotrigine ne déplace pasles autres AEs de leurs sites de liaison aux protéines.

La pharmacocinétique du lithium après la prise de 2 g de gluconate delithium anhydre deux fois par jour pendant six jours chez 20 sujets sains n'apas été modifiée par la co-administration de 100 mg/jour de lamotrigine.

Des doses orales multiples de bupropion n'ont eu aucun effet statistiquemen­tsignificatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine chez12 sujets et n'ont donné qu'une légère augmentation de l'ASC duglucuronoconjugué de la lamotrigine.

Dans une étude chez des volontaires adultes sains, 15 mg d’olanzapine aréduit l’ASC et la Cmax de la lamotrigine de valeurs moyennes respectives de24 % et 20 %. Un effet de cette ampleur n’a généralement pas de pertinenceclinique attendue. La lamotrigine à 200 mg n’a pas affecté lapharmacocinétique de l’olanzapine.

Des doses orales multiples de lamotrigine de 400 mg par jour n’ont euaucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’une doseunique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes volontaires sains. Suite à laco‑administration de 2 mg de rispéridone avec de la lamotrigine, 12 des14 volontaires ont rapporté une somnolence contre 1 sur 20 quand larispéridone a été donnée seule, et aucun quand la lamotrigine a étéadministré­e seule.

Dans une étude de 18 patients adultes atteints de trouble bipolaire de typeI, recevant un traitement d’entretien de lamotrigine (100 – 400 mg/jour),des doses d'aripiprazole ont été augmentées de 10 mg/jour pour atteindre30 mg/jour sur une période de 7 jours. Cette posologie a été poursuiviependant les 7 jours suivants à raison d’une prise quotidienne. Uneréduction moyenne d'environ 10 % de la Cmax et de l'ASC de la lamotrigine aété observée. Un effet de cette ampleur ne devrait pas avoir de conséquencecli­nique.

Des expériences in vitro ont indiqué que la formation du métaboliteprimaire de la lamotrigine, le 2‑N‑glucuronide, a été inhibée de façonminimale par la co‑incubation avec de l'amitriptyline, du bupropion, duclonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam.

Ces expériences ont également suggéré qu'il est peu probable que lemétabolisme de la lamotrigine ait été inhibé par la clozapine, lafluoxétine, la phénelzine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone. Deplus, une étude du métabolisme du bufuralol utilisant des préparations demicrosomes hépatiques humains a suggéré que la lamotrigine ne réduirait pasla clairance des médicaments majoritairement métabolisés par le cytochromeCYP2D6.

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de lalamotrigine

Dans une étude chez 16 femmes volontaires, l'administration de 30 µgd'éthiny­lestradiol et 150 µg de lévonorgestrel associés dans une pilulecontraceptive orale a provoqué approximativement un doublement de la clairanceorale de la lamotrigine, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et dela Cmax respectivement de 52 % et 39 %. Les concentrations sériques de lalamotrigine ont augmenté au cours de la semaine de traitement inactif (incluant« la semaine sans prise de pilule »), avec des concentrations avant la priseà la fin de la semaine de traitement inactif, en moyenne, environ 2 fois plusélevées que pendant le traitement associé (voir rubrique 4.4). Aucunajustement selon les lignes directrices sur l'escalade de dose recommandée dela lamotrigine ne devrait être nécessaire pour la seule raison del'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais la dose d'entretien de lalamotrigine devra être augmentée ou diminuée dans la plupart des cas lors del'instauration ou de l'arrêt de contraceptifs hormonaux (voirrubrique 4.2).

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifshor­monaux

Dans une étude chez 16 femmes volontaires, une dose de maintien de 300 mgde lamotrigine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la composanteéthi­nylestradiol dans l'association d'une pilule contraceptive orale. Il aété observé une légère augmentation de la clairance orale de la composantelévo­norgestrel, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmaxrespectivement de 19 % et 12 %. Les mesures des taux sériques de FSH, LH etd'oestradiol pendant l'étude ont indiqué quelques pertes de suppression del'activité hormonale ovarienne chez quelques femmes, bien que la mesure de laprogestérone sérique ait indiqué qu'il n'y a eu aucune preuve hormonale del'ovulation chez aucun des 16 sujets. L'impact de la légère augmentation dela clairance du lévonorgestrel, et des modifications des taux sériques de FSHet de LH, sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu (voir rubrique 4.4).Les effets des doses de lamotrigine autres que 300 mg/jour n'ont pas étéétudiés et il n'y a pas eu d'études avec d'autres spécialités à based'hormones féminines.

Dans une étude chez 10 hommes volontaires, la rifampicine a augmenté laclairance de la lamotrigine et diminué la demi‑vie de la lamotrigine parinduction des enzymes hépatiques responsables de la glucuronisation. Chez lespatients recevant un traitement concomitant avec la rifampicine, le schémaposologique approprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains, l'association lopinavir/rito­navira diminué environ de moitié les concentrations plasmatiques de la lamotrigine,pro­bablement par induction de la glucuronisation. Chez les patients recevant untraitement concomitant avec l'association lopinavir/rito­navir, le schémaposologique approprié doit être appliqué (voir rubrique 4.2).

Dans une étude chez des volontaires sains adultes, l’associationa­tazanavir/rito­navir (300 mg/100 mg) administrée pendant 9 jours, a réduitl’ASC et la Cmax plasmatiques de la lamotrigine (dose unique de 100 mg) enmoyenne de 32 % et 6 %, respectivement.

Chez les patients recevant un traitement concomitant avec l’associationa­tazanavir/rito­navir, le schéma posologique approprié doit être appliqué(voir rubrique 4.2).

Des données in vitro montrent que la lamotrigine, mais pas le métabolite2-N-glucuronide, est un inhibiteur du transporteur des cations organiques 2(TCO2) à des concentrations potentiellement cliniquement significatives. Cesdonnées démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur du TCO2 avec unevaleur de CI50 de 53,8 µM. La co‑administration de la lamotrigine avec desmédicaments excrétés par les reins qui sont des substrats du TCO2 (parexemple, la metformine, la gabapentine et la varénicline) peut entraîner uneaugmentation des taux plasmatiques de ces médicaments.

La signification clinique n'a pas été clairement définie, toutefois uneattention particulière devra être portée aux patients recevant de tellesassociations.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié aux antiépileptiques en général

Un avis spécialisé doit être donné aux femmes épileptiques en âge deprocréer. Le traitement antiépileptique doit être réévalué lorsqu'unefemme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, unarrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peutentraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et lefœtus peuvent être graves.

La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est possible carune polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plusélevé de malformations congénitales qu’une monothérapie. Le risque demalformations congénitales lié à la polythérapie varie en fonction desantiépileptiques co‑administrés.

Risque lié à la lamotrigine

L’analyse d’un nombre élevé de données chez les femmes exposées à lalamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de8700) n’a pas mis en évidence d’augmentation substantielle du risque demalformations congénitales majeures y compris les fentes labio‑palatines. Lesétudes chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement (voirrubrique 5.3).

Si un traitement par LAMOTRIGINE BIOGARAN est considéré comme nécessairedurant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible est recommandée.

La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l'acide dihydrofoliqu­eréductase et pourrait par conséquent théoriquement conduire à un risqueaccru de préjudices embryofœtaux par diminution des taux d'acide folique. Laprise d'acide folique doit être envisagée lorsqu'une grossesse est prévue etdurant le début de la grossesse.

Les changements physiologiques durant la grossesse peuvent modifier lesconcentrations de lamotrigine et/ou son effet thérapeutique. Des cas dediminution des taux plasmatiques de lamotrigine durant la grossesse ont étérapportés avec un risque potentiel de perte de contrôle des crises. Après lanaissance, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement avec un risqued'effets indésirables dose-dépendants. Par conséquent les concentration­ssériques de lamotrigine doivent être surveillées avant, pendant et après lagrossesse, tout comme rapidement après la naissance. Si nécessaire, la dosedoit être adaptée pour maintenir la concentration sérique de la lamotrigineau même niveau qu’avant la grossesse, ou adaptée à la réponse clinique. Deplus, les effets indésirables dose-dépendants doivent être surveillés aprèsla naissance.

Il a été rapporté que la lamotrigine passe dans le lait maternel à desconcentrations fortement variables, entraînant chez les nourrissons des taux enlamotrigine totaux allant jusqu'à environ 50 % de ceux de la mère. Parconséquent, chez les nourrissons allaités, les concentrations sériques delamotrigine peuvent atteindre des taux auxquels des effets pharmacologiqu­espeuvent survenir.

Les bénéfices potentiels de l'allaitement doivent être évalués face aurisque potentiel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson. Si unefemme décide d'allaiter son enfant pendant qu'elle est traitée parlamotrigine, il faudra surveiller les effets indésirables chez le nourrisson,tels que la somnolence, une éruption cutanée ou une prise de poidsinsuffisante.

Des études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune altération dela fertilité par la lamotrigine (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

En raison de la variabilité de la réponse individuelle à tous lestraitements par AE, les patients prenant LAMOTRIGINE BIOGARAN pour traiter leurépilepsie doivent consulter leur médecin sur les questions particulièresliées à la conduite et l'épilepsie.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Deux études chez des volontaires ontmontré que l'effet de la lamotrigine sur la coordination motrice visuelle fine,les mouvements oculaires, le balancement du corps et les effets sédatifssubjectifs ne sont pas différents par rapport au placebo.

Dans les essais cliniques avec la lamotrigine les évènements indésirablesà caractère neurologique tels que des sensations vertigineuses et une diplopieont été rapportés. Par conséquent, les patients doivent voir dans quellemesure le traitement par LAMOTRIGINE BIOGARAN les affecte avant de conduire oud'utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables pour les indications d'épilepsie et de troublesbipolaires sont basés sur les données disponibles issues d’essais cliniquescontrôlés et d’autres expériences cliniques et sont listés dans le tableauci‑dessous. Les catégories des fréquences proviennent des essais cliniquescontrôlés (en monothérapie pour l’épilepsie (identifiées par une croix†) et pour les troubles bipolaires (identifiées par le symbole §)). Lorsqueles catégories des fréquences diffèrent entre les données des essaiscliniques de l’épilepsie et ceux des troubles bipolaires, la fréquence laplus élevée est mentionnée. Toutefois lorsqu’aucune donnée d’essaiscliniques contrôlés n’est disponible, les catégories de fréquencesétaient obtenues à partir d’autres essais cliniques.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effetsindésirables : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10),peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimé àpartir des données disponibles).

Description des effets indésirables sélectionnés :

1 Les anomalies hématologiques et les adénopathies peuvent être ou nonassociées à un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) / syndrome d'hypersensibi­lité(voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi et Affections dusystème immunitaire).

2 Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre dece syndrome, aussi connu sous le nom de DRESS. Cette maladie est associée à untableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies,œdèmes de la face et anomalies hématologiques, hépatiques et rénales. Cesyndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à unecoagulation intra vasculaire disséminée et à une défaillancemul­tiviscérale.

Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibi­lité(par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'uneéruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent,le patient doit alors être immédiatement examiné et LAMOTRIGINE BIOGARANinterrompu si une autre étiologie ne peut être établie (voirrubrique 4.4).

3 Ces effets ont été rapportés dans d’autres essais cliniques.

Des cas d'aggravation de symptômes parkinsoniens liés à la lamotrigine ontété rapportés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante,des effets extrapyramidaux et des choréoathétoses ont également étérapportés de façon isolée chez des patients n'ayant pas cette pathologiesous-jacente.

4 Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en associationavec des réactions d'hypersensibilité mais des cas isolés ont étérapportés sans signe manifeste d'hypersensibilité.

5 Dans des essais cliniques chez l’adulte, les éruptions cutanées sontsurvenues jusqu’à 8 à 12 % des patients prenant de la lamotrigine et chez5 à 6 % des patients prenant un placebo. Les éruptions cutanées ont conduità l’arrêt du traitement par la lamotrigine chez 2 % des patients.L'érup­tion, généralement maculopapuleuse en apparence, apparaîtgénéra­lement dans les huit premières semaines de traitement et se résout àl’arrêt du traitement par LAMOTRIGINE BIOGARAN (voir rubrique 4.4).

Des éruptions cutanées graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital,incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique(Syndrome de Lyell) et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avecéosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées.Bien que la majorité guérisse à l'arrêt du traitement par la lamotrigine,qu­elques patients ont des séquelles irréversibles et il y a eu de rares cas dedécès associés (voir rubrique 4.4).

Le risque global d'éruptions cutanées, semble être fortement liéà :

· des doses initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schémad'escalade de dose recommandée (voir rubrique 4.2) ;

· l'utilisation concomitante de valproate (voir rubrique 4.2).

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité minérale osseuse,d’osté­opénie, d’ostéoporose et de fractures chez des patients traités aulong terme avec de la lamotrigine. Le mécanisme par lequel la lamotrigineaffecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des ingestions de doses massives excédant de 10 à 20 fois la dosethérapeutique maximale incluant des cas mortels ont été rapportées. Lesurdosage a conduit à des symptômes comprenant nystagmus, ataxie, trouble dela conscience, crises convulsives tonico-cloniques et coma. Un élargissement duQRS (retard à la conduction intraventriculaire) a également été observéchez les patients en surdosage. L’élargissement de plus de 100 ms de ladurée du QRS peut être associé à une toxicité plus sévère.

En cas de surdosage il convient d'hospitaliser le patient et de luiadministrer le traitement adéquat. Un traitement visant à diminuerl'absor­ption devra être mis en place (charbon activé), si cela est indiqué.Une prise en charge supplémentaire devra être instaurée selon l’étatclinique du patient. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation del'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez six volontairesin­suffisants rénaux, 20 % de la lamotrigine a été retiré de l'organismependant une session d'hémodialyse de 4 heures (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : autres anti épileptiques, code ATC :N03AX09.

Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotriginebloque préférentiellement et de façon voltage‑dépendante les canauxsodiques activés.

Cela inhibe l'activation répétitive et soutenue des neurones et inhibe lalibération du glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans lagenèse des crises d'épilepsie). Ces effets contribuent probablement auxpropriétés anti-convulsivantes de la lamotrigine.

A l'inverse, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son actionthérapeutique sur les troubles bipolaires n'ont pas été établis, bien queles interactions canaux sodium voltage-dépendants soient probablementim­portantes.

Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur lesystème nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différédu placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépamont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine etles mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit deseffets sédatifs subjectifs.

Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépineont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et lesmouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythmecardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et300 mg n'ont pas différé du placebo.

L'efficacité et la tolérance de la lamotrigine en association dans letraitement des crises partielles chez les enfants de 1 à 24 mois ont étéévaluées dans un petit essai de sevrage en double aveugle contrôlé contreplacebo. Le traitement a été initié chez 177 sujets selon un schémad'augmen­tation des doses semblable à celui utilisé pour les enfants âgés de2 à 12 ans. Comme les comprimés de 2 mg de lamotrigine correspondent auplus faible dosage disponible, ce schéma standard de posologie a été adaptédans certains cas durant la phase d'augmentation des doses (par exemple, enadministrant un comprimé de 2 mg 1 jour sur 2 quand la dose calculée étaitinférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de lasemaine 2 de titration et les doses suivantes étaient alors réduites ourestaient inchangées si la concentration dépassait 0,41 µg/ml, soit laconcentration attendue chez les adultes à ce stade. Des réductions de dosesallant jusqu'à 90 % ont été nécessaires chez certains patients à la fin dela semaine 2. Trente-huit patients répondeurs (diminution de la fréquence descrises > 40 %) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou lalamotrigine. La proportion de sujets ayant présenté un échec au traitement aété de 84 % (16 sujets/19) dans le bras placebo et de 58 % (11 sujets/19)dans le bras lamotrigine. La différence n'a pas été statistiquemen­tsignificative : 26,3 %, IC 95 % [-2,6 ; 50,2 %], p = 0,07.

Deux cent cinquante‑six sujets au total, âgés de 1 à 24 mois, ontété exposés à la lamotrigine à des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jourpen­dant 72 semaines au maximum. Le profil de tolérance de la lamotrigine chezces enfants âgés de 1 mois à 2 ans a été similaire à celui d'enfantsplus âgés à l'exception de l'aggravation cliniquement significative descrises (≥ 50 %) qui a été rapportée plus fréquemment chez les enfants demoins de 2 ans (26 %) comparé aux enfants plus âgés (14 %).

Il n'y a aucune donnée sur la monothérapie dans les crises associées à unsyndrome de Lennox‑Gastaut.

L'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiqueschez les patients atteints de trouble bipolaire de type I a été évaluéedans deux études.

L'étude SCAB2003 a été une étude multicentrique, randomisée, en doubleaveugle, double placebo, contrôlée contre placebo et lithium, et à dose fixe,ayant évalué la prévention à long terme des rechutes et récurrencesd'é­pisodes de dépression et/ou de manie chez les patients présentant untrouble bipolaire de type I et ayant présenté récemment ou présentant unépisode dépressif majeur. Une fois stabilisés par de la lamotriginead­ministrée en monothérapie ou en association, les patients ont étérandomisés dans l'un des cinq groupes de traitement: lamotrigine (50, 200,400 mg/jour), lithium (taux sériques de 0,8 à 1,1 mMol/L) ou placebopendant 76 semaines au maximum (18 mois). Le critère principal d'évaluationa été le „Délai d'intervention pour un épisode thymique (TIME)“,l'inter­vention étant définie par un traitement pharmacologique complémentaireou une sismothérapie (ou électroconvul­sivothérapie, ECT). L'étude SCAB2006a eu une méthodologie similaire à celle de l'étude SCAB2003, mais différentede l'étude SCAB2003 par l'évaluation de doses flexibles de lamotrigine(100 à 400 mg/jour) et par l'inclusion de patients présentant un troublebipolaire de type I qui devaient avoir présenté récemment ou présentaientun épisode maniaque. Les résultats sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résumé des résultats des études ayant évalué l'efficacitéde la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patientsprésentant un trouble bipolaire de type I

Dans des analyses portant sur le délai de survenue d'un premier épisodedépressif et le délai de survenue d'un premier épisodemaniaqu­e/hypomaniaque ou d'un épisode mixte, les patients traités par lalamotrigine ont eu des délais de survenue d'un premier épisode dépressifsigni­ficativement plus longs que les patients sous placebo, et la différenceentre les traitements pour le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypo­maniaque ou d'un épisode mixte n'a pas été statistiquemen­tsignificative.

L'efficacité de la lamotrigine en association avec des thymorégulateurs n'apas été suffisamment étudiée.

Une étude multicentrique avec une phase en ouvert puis en double aveugle,contrôlée versus placebo, randomisée avec groupes parallèles a évaluél'efficacité et la sécurité de la lamotrigine à libération immédiate commetraitement d’entretien en association pour retarder les épisodes thymiquesdes filles, des garçons et des adolescents (10–17 ans) qui avaient étédiagnostiqués avec un trouble bipolaire de type I et qui étaient enrémission ou avaient une amélioration d'un épisode bipolaire au cours d’untraitement par la lamotrigine en association avec un antipsychotique ou d'autresmédicaments de stabilisation de l'humeur. Le résultat de l'analysed'ef­ficacité primaire (temps de survenue d'un événement bipolaire ‑TOBE)n'a pas atteint une significativité statistique (p = 0,0717), ainsil'efficacité n'a pas été démontrée.

De plus, les résultats concernant la sécurité ont montré un nombre de casde comportements suicidaires accru chez les patients traités par la lamotrigine: 5 % (4 patients) dans le bras lamotrigine comparativement à 0 dans legroupe placebo (voir rubrique 4.2).

Une étude chez des volontaires adultes sains a évalué les effets des dosesrépétées de lamotrigine (jusqu'à 400 mg/jour) sur la conduction cardiaque,telle qu'évaluée par un ECG à 12 pistes. Il n'y a eu aucun effetcliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QT comparé auplacebo.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau intestinalavec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique estatteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. Lanourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique mais sansmodifier la quantité absorbée.

Il existe une grande variation inter‑individuelle des concentration­splasmatiques à l'état d'équilibre mais les concentrations pour un mêmeindividu varient rarement.

Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 %; il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine auxprotéines plasmatiques entraîne un effet toxique.

Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.

Les UDP glucuronyltran­sférases ont été identifiées comme les enzymesresponsables du métabolisme de la lamotrigine.

La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dosedépendante.

D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique desautres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigineet les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peuprobables.

La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ30 ml/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avecl'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines.Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 %environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.

La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la doseadministrée. La demi‑vie plasmatique apparente chez le sujet sain estestimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert,la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupecontrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de lapopulation générale.

La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par lesco‑médications. La demi‑vie moyenne est réduite approximativement à14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine etla phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine estadministrée avec du valproate seul (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à laplus haute dose unitaire testée.

Enfants

La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants quechez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moinsde 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chezles adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle estadministrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme lacarbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul (voirrubrique 4.2).

Nourrissons âgés de 2 à 26 mois

Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, laclairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poidscorporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables àcelles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi‑viemoyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 moistraités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la coadministration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sansinducteur/in­hibiteur enzymatique associé. La variabilité inter-individuellede la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à26 mois (47 %). Les taux prévisibles de concentration sérique chez lesnourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le mêmeintervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés deCmax puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à10 kg.

Sujets âgés

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant despatients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essaiscliniques, montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée defaçon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, laclairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients de20 ans à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 ml/min chez les patientsjeunes à 37 ml/min chez les patients âgés. De plus, les paramètresphar­macocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgéssains après l'administration d'une dose unique de 150 mg. La clairance moyennechez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle desvaleurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de9 essais réalisés chez des adultes non âgés, après administration d'unedose unique allant de 30 à 450 mg.

Insuffisants rénaux

Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique, et six autressujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg delamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 mL/min/kg (insuffisancerénale chronique), 0,33 mL/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 mL/min/k­g(pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 mL/min/kg chez les volontairessains. Les demi‑vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures(in­suffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez lesvolontaires sa­ins.

En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantitétotale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminé pendant unesession d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, lesdoses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes demédicaments du patient; des doses d'entretien réduites peuvent être efficacespour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative(voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisants hépatiques

Une étude de pharmacocinétique en dose‑unique a été réalisée chez24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparentemédiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 ml/min/kg chez despatients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C(Child-Pugh Classification) et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains decontrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ousévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretiende­vraient généralement être réduites (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité, cancérogénèse n'ont pas révélé de risque particulier pourl'homme.

Dans les études sur la toxicité de reproduction et développementale chezles rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une réduction dupoids fœtal et un retard de l'ossification du squelette ont été observés, àdes niveaux d'exposition inférieurs ou similaires à l'exposition cliniqueattendue. Etant donné que des niveaux d'exposition supérieurs ne peuvent êtretestés chez l'animal en raison de la sévérité de la toxicité maternelle, lepotentiel tératogénique de la lamotrigine n'a pas été caractérisé au-delàde l'exposition clinique.

Chez les rats, une augmentation de la mortalité fœtale et post-natale aété observée lorsque la lamotrigine a été administrée durant la phasetardive de la gestation et pendant la période post-natale précoce. Ces effetsont été observés à l'exposition clinique attendue.

Chez des rats juvéniles, un effet sur l'apprentissage dans le test dulabyrinthe de Biel, un léger retard dans la séparation balano-préputiale etla perméabilité vaginale ainsi qu'une diminution de la prise de poids corporelpost-natale chez les animaux F1 ont été observés à des expositions environdeux fois supérieures aux expositions thérapeutiques chez les adulteshumains.

Les expériences animales n'ont pas révélé de baisse de la fertilité parla lamotrigine. La lamotrigine a réduit les taux d'acide folique fœtal chezles rats. Un déficit en acide folique est connu pour être associé à unrisque accru de malformations congénitales chez l'animal comme chez leshumains.

La lamotrigine a provoqué une inhibition dose-dépendante du courant àl'extrémité des canaux hERG dans les cellules rénales embryonnaires humaines.La CI50 a été environ 9 fois supérieure à la concentration maximale sanseffet thérapeutique. La lamotrigine n'a pas provoqué de prolongation del'espace QT chez l'animal à des expositions allant jusqu'à 9 fois laconcentration maximale sans effet thérapeutique. Dans un essai clinique, il n'ya eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'espace QTchez des adultes volontaires sains (voir rubrique 5.1).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, carbonate de calcium,sorbitol, crospovidone, amidon de maïs, talc, arôme cassis (contient notammentde la maltodextrine = source de glucose), saccharine sodique, fumarate destéaryle sodique.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21, 30, 42, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 376 276 2 7 : 21 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 376 277 9 5 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 376 278 5 6 : 42 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 376 279 1 7 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 569 733 6 1 : 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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