LAMPRENE 100 mg, capsule molle - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAMPRENE 100 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Clofazimine..­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............100,00 mg

Excipients à effet notoire : parahydroxybenzoate d’éthyle sodé,parahydro­xybenzoate de propyle sodé, huile de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LAMPRENE 100 mg, capsule molle est indiqué chez les adultes, adolescents(âgés de 15 ans et plus), enfants (âgés de 10 à 14 ans et âgés demoins de 10 ans).

Traitement des formes multibacillaires de la lèpre (maladie de Hansen) enassociation avec la dapsone et la rifampicine : index bacillaire ≥ 1+, soit1 à 10 bacilles ou plus dans 100 champs à l’examen microscopique d’unprélèvement cutané ou, présence de plus de 5 lésions cutanéesspéci­fiques.

Traitement de l’érythème noueux lépreux chronique oucorticodépendant.

La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et dedapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souchesrésistantes de Mycobacterium leprae.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernantl’u­tilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dans le traitement de la maladie de Hansen, ce médicament ne doit jamaisêtre prescrit seul, mais en association à d’autres anti-lépreux, avec ladapsone et la rifampicine.

La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et dedapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souchesrésistantes de Mycobacterium leprae.

Pour le traitement de la lèpre multibacillaire, l'OMS recommande lesschémas posologiques suivants :

Lèpre multibacillaire

Tableau 1

Le traitement triple doit être administré pendant 12 mois (soit *12 cycles consécutifs de 28 jours de traitement). Cependant, une périodesupplé­mentaire de 12 mois peut être nécessaire en cas de charge bacillaireélevée** avant mise en route du traitement ou après 12 mois detraitement.

** supérieur ou égal à 4+ : 1 à 10 bacilles/champs selon l’index deRidley.

Cependant, des rythmes d’administration autres que celui qui estpréconisé par l’OMS sont possibles.

Population pédiatrique : enfants de moins de 10 ans

La dose administrée doit être ajustée en fonction du poids (1 à 2 mg/kgde clofazimine + 10 à 20 mg/kg de rifampicine + 1 à 2 mg/kg de dapsone).Par exemple,

· clofazimine : 100 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance + 50 mg2 fois/semaine ;

· rifampicine : 300 mg/1 fois par mois (J1) sous surveillance ;

· dapsone : 25 mg/j.

Chez les enfants de moins de 10 ans, le traitement n’est possible que sila dapsone est disponible sur le marché en comprimés de 25 mg.

Patients présentant un érythème noueux lépreux (ENL) chronique oucorticodépendant

Adultes et population pédiatrique

Si le patient développe un ENL chronique ou corticodépendant, le traitementpar rifampicine et dapsone doit être continué de façon inchangée, et ledosage de LAMPRENE augmenté à 200–300 mg par jour, sous surveillancemé­dicale.

Ces doses journalières élevées ne devraient pas être prescrites plus de3 mois (voir rubrique 4.4).

La dose de clofazimine doit être diminuée progressivement, d’abord à100 mg deux fois par jour pendant 12 semaines, puis à 100 mg une fois parjour pendant 12 à 24 semaines supplémentaires.

Populations spéciales

Patients VIH positifs

Les informations recueillies chez des patients lépreux VIH positifs et ayantun déficit immunitaire indiquent que leur réponse à la polychimiothérapie, ycompris les états réactionnels, n’est pas modifiée, et aucun ajustement dedose n’est nécessaire.

Patients insuffisants rénaux

Aucune information concernant l’utilisation de la clofazimine chez lespatients insuffisants rénaux n’est disponible. Sur la base de donnéespharma­cocinétiques anciennes et de l’information restreinte qui peut endériver, il peut être attendu que l’élimination rénale soit limitée.Aussi la clofazimine peut être utilisée avec précaution chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée. La clofazimine nedoit être administrée aux patients présentant une insuffisance rénalesévère que si le bénéfice attendu est clairement supérieur au risquepotentiel (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants hépatiques

Aucune information concernant l’utilisation de la clofazimine chez lespatients insuffisants hépatiques n’est disponible. La clofazimine ne doitêtre administrée à ces patients que si le bénéfice attendu est clairementsupérieur au risque potentiel (voir rubriques 5.1).

Il est recommandé de prendre ce médicament au cours d’un repas ou avec unverre de lait pour assurer une absorption maximum.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

En raison de la présence d’huile de soja, ce médicament estcontre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LAMPRENE ne doit jamais être administré en monothérapie pour traiter lalèpre. La clofazimine doit être administrée en association avec larifampicine et la dapsone selon les doses recommandées en rubrique 4.2. Lapolychimiot­hérapie est nécessaire pour prévenir l'apparition de souchesrésistantes de Mycobacterium leprae.

Les patients doivent être informés de l’importance d’une bonneobservance du traitement prescrit pour prévenir l’apparition d’unerésistance au traitement. Une administration irrégulière du traitement et unemauvaise observance peuvent retarder la guérison ou la rendre incomplète, lepatient devenant alors une source de contamination. Une mauvaise observance peutà terme conduire au développement d’infirmités et à des déformations. Àchaque fois que cela est possible, il est nécessaire de s’assurer que lespatients non-observants sont correctement évalués, reçoivent une éducationsanitaire appropriée et que leur traitement est bien supervisé.

Les patients doivent être éduqués à reconnaître les signes d'uneréaction au traitement et d'une rechute de la maladie à l'arrêt dutraitement, et doivent être sensibilisés à l’importance d'informerrapi­dement le centre de soins dont ils dépendent, dès les premièresmani­festations de ces symptômes.

L’OMS recommande de ne jamais interrompre la polychimiothérapie lors deréactions lépreuses. Se référer à la rubrique 4.2 pour connaître la dosede LAMPRENE à administrer chez les patients qui développent des réactionsd’éryt­hèmes noueux lépreux (ENL) chronique ou corticodépendant. Certainesdonnées indiquent que la fréquence et la sévérité d’un ENL auraienttendance à diminuer chez les patients atteints de lèpre multibacillai­retraités par polychimiothérapie. Ceci pourrait être lié aux propriétésanti-inflammatoires de la clofazimine. Néanmoins, des augmentations passagèreset inexpliquées du nombre de réactions inverses ont aussi été observéeschez des patients ayant une lèpre multibacillaire, le plus souvent au cours dela première année de traitement par une polychimiothérapie.

Les réactions lépreuses répondent habituellement de manière satisfaisanteaux traitements anti-inflammatoires classiques (prednisolone).

Le dépôt d’importantes quantités de clofazimine dans la muqueuseintestinale provoque des irritations à l’origine de troublesgastro-intestinaux (ex. : douleurs abdominales (parfois intermittentes),nau­sées, vomissements et diarrhées), d'intensité habituellement modérée,mais pouvant parfois être plus sévères en cas de posologie plus élevée(200–300 mg/j) et prolongée (plus de 6 mois). La clofazimine présente unprofil de distribution hétérogène dans l’organisme et son élimination estlente. La clofazimine s’accumule principalement dans le tissu adipeux, lesystème réticulo-endothélial (macrophages, histiocytes et rate) et dans lapeau. Les effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sarecapture par les tissus et organes. C'est pourquoi l’administration de fortesdoses sur de longues périodes doit être évitée. Des doses quotidiennes deLAMPRENE supérieures à 100 mg doivent être administrées le moins longtempspossible (<3 mois) et uniquement sous surveillance médicale étroite.Aprèsune administration prolongée de fortes doses, la clofazimine peut s’accumulerdans plusieurs organes, liquides corporels et tissus sous la forme de cristaux.Dans les viscères, les dépôts les plus importants se situent au niveau dujéjunum, puis de la rate. Le dépôt de cristaux dans les ganglionslympha­tiques mésentériques, et/ou les histiocytes de la lamina propria de lamuqueuse jéjunale, peut conduire à une obstruction intestinale. Des décèsconsécutifs à la survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux ontété rapportés.

Si des troubles gastro-intestinaux surviennent pendant le traitement, il fautréduire la dose ou espacer les prises. Les symptômes peuvent régresserlentement à l'arrêt du traitement. En cas de diarrhée ou de vomissementsper­sistants, il faut hospitaliser le malade.

Les médecins devront être informés qu’une dyschromie cutanée due auLAMPRENE peut entraîner une dépression (2 cas de suicide dans un contextedépressif ont été rapportés).

Les patients doivent être informés d’une possible coloration anormale dela conjonctive, du liquide lacrymal, de la sueur, des expectorations, desurines, des fèces, du sperme, du lait maternel, des cheveux et d’unecoloration cutanée rougeâtre à brun foncé. Les patients devront êtreinformés que la coloration cutanée est réversible mais cela peut prendreplusieurs mois ou années pour disparaître après l’arrêt du traitement parLAMPRENE.

Des cas de torsades de pointe avec un allongement du QT ont été rapportéschez des patients traités par la clofazimine à des doses supérieures auxdoses habituellement recommandées ou en association avec des médicamentsallon­geant l’intervalle QT. La prudence est donc requise lors du traitement deces patients. Chez les patients traités par la clofazimine à une posologiesupérieure à celle habituellement recommandée ou de façon concomitante avecun médicament susceptible d’allonger l’intervalle QT, des ECG doivent êtrerégulièrement réalisés afin de détecter les allongements du QT et lestroubles du rythme cardiaque.

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer desréactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient de l’huile de soja et peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Rifampicine

La biodisponibilité de la rifampicine n’est pas affectée par la priseconcomitante de clofazimine.

+ Bédaquiline

L’administration concomitante de clofazimine et de bédaquiline peutentraîner un allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, la prudence estrequise lors de l’administration concomitante, à des doses thérapeutiques,de bédaquiline et de clofazimine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il est généralement admis qu’au cours du traitement de la lèpre lors dela grossesse, les bénéfices de la polychimiothérapie (incluant LAMPRENE) sontlargement supérieurs aux risques potentiels. De plus, compte tenu del'exacerbation de la lèpre pendant la grossesse, l’OMS recommande depoursuivre la polychimiothérapie chez la femme enceinte.

La clofazimine traverse le placenta. Aucun effet tératogène n’a étéobservé chez l’animal mais des effets indésirables ont été rapportés chezle fœtus à des doses élevées.

Il n’existe pas de données cliniques permettant d’évaluer l’effettératogène ou fœto-toxique dans l’espèce humaine. Une coloration brunâtreà rougeâtre et réversible en quelques mois a été observée chez lenouveau-né.

Les bénéfices d’une polychimiothérapie chez les mères allaitantes sontclairement supérieurs aux risques ; l’OMS recommande donc de poursuivre letraitement en période d’allaitement.

La clofazimine passe dans le lait maternel et une coloration de la peau peutapparaître chez l'enfant.

Des troubles de la fertilité ont été mis en évidence dans une étuderéalisée chez des rates traitées par la clofazimine à la dose de 50 mg/kg/j(voir rubrique 5.3).

Aucune recommandation particulière concernant le traitement par clofaziminechez les femmes en âge de procréer n’est justifiée au vu des donnéesexistantes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LAMPRENE a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

En raison des risques de troubles de la vision tels que : une diminution del’acuité visuelle, une altération de la vision périphérique et del’adaptation à la vision de jour et de nuit, et des risques de somnolence etde nausées, liés à la prise de ce médicament, il convient d’en avertir lesconducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par Système Organe Classe et parfréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10),fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare(≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Tableau 2. Résumé des effets indésirables de la clofazimine

La pigmentation rougeâtre à brun foncé de la peau et des lésionslépreuses cutanées particulièrement chez les sujets à peau claire sur leszones découvertes, et la modification de la couleur des cheveux, sontréversibles, mais souvent la pigmentation cutanée ne disparaît complètementque plusieurs mois ou années après l'arrêt du traitement. Chez les sujets àpeau noire, cette pigmentation peut prendre une couleur gris-noirâtre.Possi­bilité de pigmentation définitive sur d’anciennes lésions. Lapigmentation de la cornée (pigmentation brune sous-épithéliale) est due àdes dépôts de cristaux. Ce trouble est réversible à l’arrêt dutraitement. Certains des effets indésirables de la clofazimine sontprincipalement liés à sa recapture par des tissus et organes (voirrubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Des cas de torsades de pointe avec un allongement du QT ont été rapportésà la suite d’un surdosage en clofazimine (voir rubrique 4.4, paragraphe «Torsades de pointe et allongement de l’intervalle QT »).

Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement dusurdosage par LAMPRENE.

Il est recommandé d’effectuer une vidange gastrique par vomissementspro­voqués ou lavage.

Un traitement symptomatique sera prescrit si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Médicaments pour le traitement de lalèpre, code ATC : J04BA01.

Le mécanisme d’action qui sous-tend l’activité antimicrobienne de laclofazimine reposerait sur son action ciblée au niveau de la membrane,notamment sur la chaîne respiratoire bactérienne et sur les transporteursd’i­ons. En oxydant la forme réduite de la clofazimine, le cycleintracellu­laire de réactions d’oxydo-réduction génère des espècesréactives de l’oxygène (ROS), le superoxyde et le peroxyde d’hydrogène(H2O2), dotées d’une activité antimicrobienne. En outre, l’interaction dela clofazimine avec les phospholipides membranaires entraîne la production delysophospho­lipides antimicrobiens, qui favorisent le dysfonctionne­mentmembranai­re, se traduisant par des anomalies de la recapture des ions potassium(K+). Ces deux mécanismes interfèrent avec le métabolisme énergétiquece­llulaire en perturbant la synthèse d’ATP.

Il n'existe pas de mécanisme de résistance croisée avec la dapsone et larifampicine ; cela est probablement dû à un mode d'action différent. Desrésistances de M. Leprae à la clofazimine n'ont été reportées que dans descas isolés.

La concentration minimum inhibitrice de clofazimine pour M. Leprae calculéedans des tissus de souris est de 0,1 à 1 microgramme/g.

L'activité antimicrobienne de la clofazimine est lente et peut seulementêtre démontrée après environ 50 jours de traitement.

De plus, la clofazimine a un effet anti-inflammatoire, qui pourraitcontribuer à l’efficacité de LAMPRENE dans le contrôle des réactionsd’érythème noueux lépreux (ENL).

L’activité anti-inflammatoire de la clofazimine repose principalement surl’inhibition de l’activation et de la prolifération des lymphocytes T. Laclofazimine pourrait interagir de façon indirecte avec la prolifération descellules T en stimulant la sécrétion d’espèces réactives de l’oxygène(ROS) et de prostaglandines E, en particulier de PGE2, par les neutrophiles etles monocytes.

Le rôle principal de la composante dapsone-clofazimine dans lapolychimiot­hérapie administrée pour traiter la lèpre multibacillaire estd’assurer l’élimination des organismes mutants spontanés résistants à larifampicine. Le nombre total de mutants spontanément résistants à larifampicine chez les patients atteints de lèpre multibacillaire n’ayantjamais été traités auparavant est estimé être inférieur ou égal à104 organismes. Un traitement quotidien pendant 3 mois avec l’association­dapsone-clofazimine élimine plus de 99,999% des Mycobacterium leprae viables,suggérant la probable élimination de tous les mutants spontanés résistantsà la rifampicine en 3 à 6 mois de traitement grâce à la composantedapsone-clofazimine de la polychimiothérapie.

Chez l'Homme, la clofazimine exerce un effet bactériostatique surMycobacterium leprae (M. Leprae, bacille de Hansen). La clofazimine semble selier de préférence à l'ADN de la mycobactérie : elle inhibe la réplicationde l'ADN et la croissance de la bactérie.

Aucune étude clinique n’a récemment été menée avec LAMPRENE.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La clofazimine est absorbée relativement lentement.

La biodisponibilité de la clofazimine sous forme cristalline en suspensiondans une cire huileuse est supérieure à 70% après une prise de 100 mg etdiminue avec des doses supérieures.

Lorsque la clofazimine est prise après ingestion de nourriture, le picplasmatique est atteint en 8 heures contre 12 heures à jeun (tempsmédian).

L'ingestion simultanée d'aliments augmente la biodisponibilité en termesd'aire sous la courbe de 60% et tend à augmenter le taux d’absorption. Aprèsl'adminis­tration d'une dose unique de 200 mg au petit-déjeuner, lesconcentrations plasmatiques moyennes mesurées chez les sujets sains sont de 861(± 289) pmol/g. Quand la clofazimine est administrée à jeun, le pic deconcentration plasmatique diminue approximativement de 20%.

Lors d'administrations répétées de 50 et 100 mg de clofazimine une foispar jour, les concentrations plasmatiques minimales (avant la prise quotidienne)me­surées chez des patients après 42 jours de traitement ont étérespectivement de 580 et 910 pmol/g.

L’état d’équilibre de ces concentrations n’est pas atteint pendantcette période.

Les ratios d’accumulation de la clofazimine à J42 après des dosesjournalières de 50 mg et 100 mg étaient respectivement de 9,88 et11,61. Le temps estimé pour atteindre la concentration plasmatique àl’état d’équilibre chez des patients lépreux traités à la dose de50 mg/j était de 70 jours.

La clofazimine est fortement lipophile et s'accumule principalement dans letissu adipeux et les macrophages du système réticulo-endothélial.

Après un traitement prolongé, la clofazimine a été détectée dans lesorganes, tissus et sécrétions corporelles suivantes : tissus adipeux souscutanés, ganglions lymphatiques mésentériques, bile et vésicule biliaire,glandes surrénales, rate, intestin grêle, foie, tissus musculaires, os et peaumais jamais au niveau cérébral. La clofazimine ne semble pas passer labarrière hémato-encéphalique.

La clofazimine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans lelait maternel, auquel elle peut donner une coloration rougeâtre.

Dans le sérum, la clofazimine se lie aux alpha- et, plus particulièrementaux bêta-lipoprotéines, cette liaison est saturable à une concentrationproche de 10 microgrammes/mL (21141 pmol/g). La clofazimine se lie de façonnégligeable à la gamma-globuline ainsi qu’à l’albumine.

Le métabolisme de la clofazimine chez l'Homme n'est pas complètementé­lucidé. Trois métabolites, dont deux glucuroconjugués ont été détectésdans les urines de patients traités.

L'élimination de la clofazimine est lente. Chez le sujet sain aprèsadministration unique de 200 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique moyennede la clofazimine a été de 10,6 (± 4,0) jours.

Chez des malades, après administration répétée de 50 et 100 mg/j, lademi-vie a été estimée aux alentours de 25 jours.

Sur la base de données pharmacocinétiques anciennes et de l’information­restreinte qui peut en dériver, il peut être attendu que la clofazimine soitexcrétée majoritairement dans la bile sous forme inchangée, puis dans lesfèces, et que l’élimination rénale soit limitée.

Aucune donnée pharmacocinétique de la clofazimine n’est disponible chezles insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, ni en fonctionde l’âge.

5.3. Données de sécurité préclinique

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été menée avec laclofazimine. Aucune activité mutagène n'a été détectée avec le test d'Amesmais un effet clastogénique a été mis en évidence chez la Souris.

Aucun effet tératogène n’a été observé sur la progéniture desrongeurs et des lapins traités à des doses respectives de 50 mg/kg/jour et15 mg/kg/jour de clofazimine administrées par voie orale pendant la périodede gestation.

Des signes de fœtotoxicité (ex : retard d'ossification crânienne) ontété mis en évidence chez la Souris à la dose de 50 mg/kg/jour, largementsupérieure aux doses administrées chez l’Homme.

Des troubles de la fertilité ont été observés dans une étude réaliséechez des rates traitées par la clofazimine à la dose de 50 mg/kg/j (à partirde la 9e semaine précédant l’accouplement jusqu’au sevrage); le nombre deratons par portée était plus faible et le pourcentage d’implantation­sinférieur. Ces effets n’ont pas été observés aux doses inférieures (5 et25 mg/kg/j).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Butylhydroxyto­luène, acide citrique anhydre, propylèneglycol, huile decolza, lécithine de soja, mélange de cires (cire d’abeille, huile de sojahydrogénée, huiles végétales hydrogénées).

Composition de l’enveloppe de la capsule molle : gélatine, glycérol,oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, paraméthoxy-acétophénone,ét­hylvanilline, parahydroxybenzoate d’éthyle sodé, parahydroxybenzoate depropyle sodé.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

100 capsules en flacon (PE) avec fermeture par un bouchon à vis (PE)inviolable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· CIP 34009 560 282 1 4 : 100 capsules molles en flacons (PE).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Retour en haut de la page