LANSOPRAZOLE ARROW 15 mg, gélule gastro-résistante - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LANSOPRAZOLE ARROW 15 mg, gélule gastro-résistante

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lansoprazole.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...15 mg

Pour une gélule

Excipient(s) à effet notoire : chaque gélule contient 64,8 mg desaccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule gastro-résistante.

Chaque gélule contient des microgranules gastrorésistants blancs à beiges,la gélule est blanche et marquée « L » et « 15 ».

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique.

· Traitement de l’œsophagite par reflux.

· Prévention de l’œsophagite par reflux.

· Eradication de Helicobacter pylori (H. pylori) par administration­concomitante d'une antibiothérapie appropriée pour le traitement des ulcèresassociés à H. pylori.

· Traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique bénin,induits par les AINS chez des patients nécessitant un traitement continupar AINS.

· Prévention de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique induitspar les AINS chez des patients à risque (voir rubrique 4.2) nécessitant untraitement continu par AINS.

· Reflux gastro-œsophagien symptomatique.

· Syndrome de Zollinger-Ellison.

4.2. Posologie et mode d'administration

Traitement de l’ulcère duodénal :

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant2 semaines. Chez les patients dont la cicatrisation n’est pas complèteaprès cette période, le traitement sera poursuivi, à la même posologie,pendant 2 semaines supplémentaires.

Traitement de l’ulcère gastrique :

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant4 semaines. L’ulcère cicatrise habituellement en 4 semaines, mais chez lespatients dont la cicatrisation n’est pas complète après cette période, letraitement peut être poursuivi, à la même posologie, pendant 4 semainessup­plémentaires.

Œsophagite par reflux :

La posologie recommandée est de 30 mg une fois par jour pendant4 semaines. Chez des patients dont la guérison n’est pas complète aprèscette période, le traitement peut être poursuivi, à la même posologie,pendant 4 semaines supplémentaires.

Prévention de l’œsophagite par reflux :

15 mg une fois par jour. La posologie peut être augmentée jusqu’à30 mg par jour si nécessaire.

Eradication de Helicobacter pylori :

Le choix du traitement associé approprié doit se faire selon lesrecommandations locales officielles concernant la résistance bactérienne, ladurée de traitement (habituellement de 7 jours, mais parfois jusqu'à14 jours), et l'utilisation appropriée d'agents antibactériens.

La posologie recommandée est de 30 mg de LANSOPRAZOLE ARROW deux fois parjour pendant 7 jours en association avec l'une des combinaisonssu­ivantes :

· 250–500 mg de clarithromycine deux fois par jour + 1 g d'amoxicillinedeux fois par jour,

· 250 mg de clarithromycine deux fois par jour + 400–500 mg demétronidazole deux fois par jour.

Les taux d'éradication de H. pylori jusqu'à 90 % sont obtenus lorsque laclarithromycine est associée à LANSOPRAZOLE ARROW et à l'amoxicilline ou aumétronidazole.

Six mois après la réussite du traitement d'éradication, le risque deréinfection est faible et la rechute est par conséquent improbable.

L'utilisation d'une posologie comprenant 30 mg de lansoprazole deux fois parjour, 1 g d'amoxicilline deux fois par jour et 400–500 mg de métronidazoledeux fois par jour a également été étudiée. En utilisant cette association,on a observé des taux d'éradication plus faibles que pour des posologiesimpli­quant la clarithromycine. Elles peuvent être adaptées pour les patientsne pouvant pas prendre de clarithromycine dans le cadre du traitementd'é­radication, lorsque les taux locaux de résistance au métronidazole sontfaibles.

Traitement de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique bénin,induits par les AINS chez des patients nécessitant un traitement continu parles AINS :

30 mg une fois par jour pendant quatre semaines. Chez des patients dont lacicatrisation n’est pas complète, le traitement peut être poursuivi pendantquatre semaines supplémentaires. Chez les patients à risque ou atteintsd’ulcères difficiles à cicatriser, une durée de traitement plus longueet/ou une plus forte dose peut être utilisée.

Prévention de l’ulcère duodénal et de l’ulcère gastrique induits parles AINS chez des patients à risque (âgés de plus de 65 ans ou avec unantécédent d’ulcère gastrique ou duodénal) nécessitant un traitementprolongé par AINS :

15 mg une fois par jour. En cas d’échec du traitement, la posologie de30 mg une fois par jour doit être utilisée.

Reflux gastro-œsophagien symptomatique :

La posologie recommandée est de 15 mg ou de 30 mg par jour. Le soulagementdes symptômes est obtenu rapidement. Un ajustement individuel de la posologiedoit être envisagé. Si les symptômes ne sont pas soulagés dans les4 semaines avec une posologie quotidienne de 30 mg, des examenscomplé­mentaires sont recommandés.

Syndrome de Zollinger-Ellison :

La posologie initiale recommandée est de 60 mg une fois par jour. Laposologie doit être ajustée individuellement et le traitement doit êtrepoursuivi aussi longtemps que nécessaire. Des posologies journalièresjusqu’à 180 mg ont été utilisées. Si la posologie journalière requisedépasse 120 mg, elle devra être divisée et administrée en deux prises.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteintsd’insuf­fisance rénale.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de maladies hépatiques sévères ou modérées doiventêtre maintenus sous surveillance régulière et une réduction de 50% de ladose journalière est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujets âgés

En raison de la clairance réduite du lansoprazole chez les sujets âgés, unajustement individuel de la dose peut être nécessaire. Une dose journalièrede 30 mg ne doit pas être dépassée chez les sujets âgés, sauf s’ilexiste des indications cliniques pertinentes.

Population pédiatrique

En l’absence de données cliniques suffisantes, l’utilisation deLANSOPRAZOLE ARROW n’est pas recommandée chez l’enfant (voir égalementrubrique 5.2).

Le traitement chez les nourrissons de moins de 1 an doit être évité, lesdonnées cliniques disponibles n'ayant pas démontré d'effet bénéfique dulansoprazole dans le traitement du reflux gastro-œsophagien.

Pour un effet optimal, LANSOPRAZOLE ARROW doit être pris une fois par jourle matin, sauf dans le cas d'une éradication de H. pylori pour lequel letraitement doit être pris deux fois par jour, une fois le matin et une fois lesoir. LANSOPRAZOLE ARROW doit être pris au moins 30 minutes avant les repas(voir rubrique 5.2). Les gélules doivent être avalées entières avec unliquide.

Pour les patients ayant des difficultés de déglutition, les études et lapratique clinique suggèrent que les gélules peuvent être ouvertes et lesmicrogranules mélangés à une petite quantité d’eau, de jus de pomme ou detomate, ou saupoudrés dans une petite quantité de nourriture non solide(exemple : yaourt, compote de pomme) pour faciliter l’administration. Lesgélules peuvent également être ouvertes et les microgranules mélangés à40 ml de jus de pomme pour l’administration par sonde nasogastrique (voirrubrique 5.2). Après préparation de la suspension ou du mélange, lemédicament doit être immédiatement administré.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme avec tous les autres traitements anti-ulcéreux, la possibilité detumeur gastrique maligne doit être écartée lors du traitement de l’ulcèregastrique avec le lansoprazole car ce dernier peut masquer les symptômes etretarder le diagnostic.

L’association de lansoprazole avec les inhibiteurs de protéases du VIHavec absorption pH-dépendante tels que l’atazanavir et le nelfinavir n’estpas recommandées en raison de la diminution très importante de leurbiodisponi­bilité (voir rubrique 4.5).

Hypomagnésémie :

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez despatients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que lelansoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant unan. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves telsque fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensationsver­tigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façoninsidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients,l’hy­pomagnésémie s’est améliorée après supplémentation en magnésiumet arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en casd’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvantinduire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du tauxde magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santéavant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant letraitement.

Le lansoprazole doit être utilisé avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance hépatique sévère ou modérée (voir rubriques4.2 et 5­.2).

Le traitement par IPP peut être associé à une augmentation du risqued’infection due à Clostridum difficile.

Une diminution de l’acidité gastrique due au lansoprazole peut augmenterle taux de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal.Le traitement par lansoprazole peut conduire à une légère augmentation durisque d’infections gastro-intestinales notamment dues à Salmonella etCampylobacter.

Chez les patients souffrant d’ulcères gastro-duodénaux, la possibilitéd’in­fection par H. pylori comme facteur étiologique doit êtreenvisagée.

Si le lansoprazole est utilisé en association avec des antibiotiques pour letraitement d’éradication de H. pylori, alors les conditions d’utilisationde ces antibiotiques doivent également être suivies.

En raison de données de sécurité d’emploi limitées chez les patientssous traitement d’entretien pendant plus d’un an, un suivi régulier dutraitement et une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doiventêtre régulièrement réalisés chez ces patients.

De très rares cas de colite ont été rapportés chez des patients souslansoprazole. Par conséquent, dans le cas de diarrhée sévère et/oupersistante, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Le traitement de la prévention d’ulcération peptique des patientsnécessitant un traitement continu par AINS doit être limité aux patients àhaut risque (exemple : antécédents d’hémorragie gastro-intestinale,per­foration ou ulcère, âge avancé, association médicamenteuse connue pouraugmenter la probabilité d’apparition d’événements indésirables desvoies digestives hautes [exemple : corticoïdes ou anticoagulants], présenced’un facteur grave de co-morbidité ou utilisation prolongée d’AINS auxdoses maximales recommandées).

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisésà fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmentermodérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres,prin­cipalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs derisque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteursde la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à40%. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs derisque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être prisen charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apportapproprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas trèsoccasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zonescutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, lepatient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doitenvisager d’arrêter LANSOPRAZOLE ARROW. La survenue d’un LECS aprèstraitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque deLECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec lestests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour évitercette interférence, le traitement par LANSOPRAZOLE ARROW doit être interrompuau moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si lestaux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale,les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitementpar inhibiteur de la pompe à protons.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est déconseilléchez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase(maladies métaboliques héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Effets du lansoprazole sur d’autres médicaments

Médicaments avec absorption pH-dépendante

Le lansoprazole peut interférer avec l’absorption d’autres médicamentspour lesquels la biodisponibilité dépend du pH gastrique.

+ Inhibiteurs de protéases du VIH :

Association déconseillée avec les inhibiteurs de protéases du VIH pourlesquels l’absorption dépend du pH gastrique tels que atazanavir etnelfinavir en raison de la diminution très importante des concentration­splasmatiques de l’inhibiteur de protéase (voir rubrique 4.4).

Une étude a montré que l’administration concomitante de lansoprazole(60 mg une fois par jour) et d’atazanavir 400 mg à des volontaires sainsréduit considérablement l’exposition à l’atazanavir (baisse d’environ90 % des ASC (aire sous la courbe) et Cmax (concentration maximale)).

+ Kétoconazole, itraconazole et posaconazole :

L’absorption de kétoconazole, d’itraconazole et de posaconazole auniveau du tractus gastro-intestinal est augmentée en présence d’acidegastrique. L’administration de lansoprazole peut induire des concentration­sinférieures au seuil thérapeutique de kétoconazole, d’itraconazole et deposaconazole et l’association doit être évitée.

+ Digoxine :

L’association de lansoprazole et de digoxine peut entraîner uneaugmentation de concentration plasmatique de digoxine. Les concentration­splasmatiques de digoxine doivent par conséquent être surveillées et la dosede digoxine ajustée si nécessaire au début et à la fin du traitement parlansoprazole.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Le lansoprazole peut augmenter les concentrations plasmatiques desmédicaments métabolisés par le CYP3A4. La prudence est recommandée lors del’association du lansoprazole avec des médicaments métabolisés par cetteenzyme et présentant une faible marge thérapeutique.

+ Théophylline :

Le lansoprazole réduit la concentration plasmatique de la théophylline, cequi peut diminuer l’effet clinique attendu. La surveillance du patient doitêtre prise en compte lors de l’association de ces deux médicaments.

+ Tacrolimus :

L’administration concomitante de lansoprazole augmente les concentration­splasmatiques de tacrolimus (un substrat du CYP3A et de la P-gp). La prise delansoprazole augmente le taux moyen de tacrolimus jusqu’à 81 %. Lasurveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus est recommandée audébut ou à la fin du traitement par lansoprazole. Dosage des concentration­ssanguines du tacrolimus, contrôle de la fonction rénale et adaptation de laposologie pendant l'association et après son arrêt.

Médicament transportés par la glycoprotéine P

Une inhibition de la glycoprotéine- P (P-gp) par le lansoprazole a étéobservée in vitro. La pertinence clinique en est inconnue.

Effets d’autres médicaments sur le lansoprazole

Médicaments inhibant le CYP2C19

+ Fluvoxamine :

Une diminution de la dose peut être envisagée lors de l’association dulansoprazole avec la fluvoxamine, inhibiteur du CYP2C19. Les concentration­splasmatiques du lansoprazole sont augmentées jusqu’à 4 fois la normale.

Médicaments induisant le CYP2C19 et le CYP3A4

Des inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme larifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent sensiblementréduire les concentrations plasmatiques du lansoprazole. Risqued’ineffi­cacité du traitement antisécrétoire par diminution de sonmétabolisme par le millepertuis: à prendre en compte.

Autres

+ Sucralfate/Anti-acides :

Le sucralfate et les anti-acides peuvent diminuer la biodisponibilité dulansoprazole. Par conséquent, le lansoprazole doit être pris au moins 1 heureaprès la prise de ces médicaments.

Aucune interaction significative sur le plan clinique entre le lansoprazoleet les anti-inflammatoires non stéroïdiens n’a été démontrée, bienqu’aucune étude d’interaction formelle n’ait été réalisée.

Associations déconseillées

+ Méthotrexate

Risque d’augmentation de la toxicité du méthotrexate par diminution deson élimination.

Association déconseillée avec le méthotrexate aux doses > 20 mg /semaine. Association à prendre en compte pour des doses inférieures.

Associations à prendre en compte

+ Cyanocobalamine

Risque de carence en cyanocobalamine après traitement prolongé (quelquesannées), la réduction de l’acidité gastrique par ces médicaments pouvantdiminuer l’absorption digestive de la vitamine B12.

+ Inhibiteurs des tyrosine kinases

Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosinekinases, en raison de son absorption pH-dépendante.

+ Mycophénolate mofétil

Diminution des concentrations de l’acide mycophénolique d’environ untiers, avec risque potentiel de baisse d’efficacité.

+ Ulipristal

Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par diminution de sonabsorption.

+ Warfarine

L'administration concomitante de lansoprazole 60 mg et de warfarine n’apas modifié la pharmacocinétique de la warfarine ou l’INR. Cependant il y aeu des cas d’augmentation de l’INR et du temps de prothrombine en casd’association des IPP et de la warfarine. Des augmentations de l’INR et dutemps de prothrombine peuvent entraîner des saignements anormaux etéventuellement un décès. Une surveillance de l’INR et du temps deprothrombine est recommandée chez les patients traités par le lansoprazole etla warfarine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune donnée clinique lors de grossesses exposées au lansoprazole n’estdisponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effet nocif directou indirect concernant la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal,l’ac­couchement ou le développement post-natal.

Par conséquent, par mesure de sécurité, l’utilisation du lansoprazolen’est pas recommandée pendant la grossesse.

L’excrétion dans le lait maternel du lansoprazole n’est pas connue. Lesétudes chez l’animal ont montré une excrétion de lansoprazole dansle lait.

La décision de continuer/inte­rrompre l’allaitement ou decontinuer/in­terrompre le traitement par lansoprazole doit prendre en compte lebénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement parlansoprazole pour la mère.

Il n’existe pas de données chez l’Homme concernant l’effet delansoprazole sur la fertilité. Des études de reproduction chez des rats etlapins femelles enceintes n’ont pas révélé d’effet du lansoprazole sur lafertilité, ni d’effet malformatif ou foetotoxique ni d’effet chez lesbébés allaités.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des effets indésirables, tels qu’étourdissements, vertiges, troublesvisuels et somnolence peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Dans ces conditions,la capacité à réagir peut être diminuée.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme fréquente (> 1/100, < 1/10) ; peufréquente (> 1/1.000, < 1/100) ; rare (> 1/10.000, < 1/1.000) ;très rare (< 1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Les effets d’un surdosage par lansoprazole chez l’homme ne sont pasconnus (bien que la toxicité aiguë soit vraisemblablement faible), et, parconséquent, aucune conduite à tenir concernant le traitement ne peut êtreprécisée. Cependant, des doses quotidiennes allant jusqu'à 180 mg delansoprazole per os et jusqu'à 90 mg de lansoprazole par voie intraveineuseont été administrées au cours des essais cliniques sans entraîner d’effetsindési­rables significatifs.

Veuillez-vous référer à la rubrique 4.8 concernant les symptômeséventuels d’un surdosage de lansoprazole.

Dans le cas d’un surdosage suspecté, le patient doit être surveillé. Lelansoprazole n’est pas significativement éliminé par hémodialyse. Sinécessaire, un lavage gastrique, l’utilisation de charbon ainsi qu’untraitement symptomatique sont recommandés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la pompe à protons, codeATC : A02BC03

Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Il permetd’inhiber le dernier stade de formation de l’acide gastrique en inhibantl’activité de la pompe à protons H+/K+ ATPase au niveau des cellulespariétales de l’estomac. L’inhibition est réversible et dose-dépendante.Ses effets s’exercent sur les sécrétions d’acide gastrique basales etstimulée. Le lansoprazole se concentre dans les cellules pariétales et devientactif dans leur environnement acide et réagit avec le groupe sulfohydrique dela pompe à protons H+/K+ ATPase entraînant une inhibition de l’activité del’enzyme.

Effet sur la sécrétion d’acide gastrique :

Le lansoprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons descellules pariétales. Une dose orale unique de lansoprazole inhibe d’environ80% la sécrétion d’acide gastrique stimulée par la pentagastrine. Aprèsadministration quotidienne répétée pendant une période de sept jours,environ 90% de la sécrétion d’acide gastrique est inhibée. Il a un effetsemblable sur la sécrétion d’acide gastrique basale. Une administrationorale unique de 30 mg réduit la sécrétion basale d’environ 70% ; lessymptômes des patients sont donc améliorés dès la première dose. Après8 jours d’administration répétée, la réduction est d’environ 85%. Unsoulagement rapide des symptômes est obtenu avec une gélule (30 mg) par jour,et la plupart des patients présentant un ulcère duodénal guérissent en2 semaines, les patients présentant un ulcère gastrique ou une œsophagitepar reflux en 4 semaines.

En réduisant l'acidité gastrique, le lansoprazole crée un environnementdans lequel les antibiotiques appropriés peuvent être efficaces contre H.pylori.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, laconcentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de lasécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminutionde l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avecles tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe àprotons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurerle taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgAqui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lansoprazole est un racémique de deux énantiomères actifs qui sontbiotransformés en la forme active dans l’environnement acide des cellulespariétales. Etant donné que le lansoprazole est rapidement inactivé parl’acidité gastrique, il est administré per os sous forme gastrorésistan­tepour une absorption systémique.

La biodisponibilité du lansoprazole en dose unique est élevée (80–90 %).Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5 à 2,0 heures.La prise alimentaire ralentit le taux d’absorption du lansoprazole et réduitsa biodisponibilité d’environ 50 %. La liaison aux protéines plasmatiquesest de 97 %.

Des études ont montré que les microgranules provenant de l’ouvertured’une gélule donnent une aire sous la courbe (ASC) équivalente à la géluleintacte si les microgranules sont mélangés dans une petite quantité de jusd’orange, de jus de pomme, ou de jus de tomate ou mélangés à une cuillèreà soupe de compote de pomme ou de poire, ou saupoudrés sur une cuillère àsoupe de yaourt, de crème dessert ou de fromage frais. Une ASC équivalente aégalement été retrouvée pour les microgranules mélangés à du jus de pommeadministrés par sonde nasogastrique.

Le lansoprazole est principalement métabolisé par le foie et lesmétabolites sont excrétés par les voies rénale et biliaire. Le métabolismedu lansoprazole est principalement catalysé par l’enzyme CYP2C19. L’enzymeCYP3A4 contribue également à son métabolisme. La demi-vie d’élimination­plasmatique du lansoprazole est comprise entre 1,0 et 2,0 heures selon lesdoses unique ou multiples administrées à des sujets sains. Il n’existe pasde preuve d’accumulation après des doses multiples chez des sujets sains. Lesdérivés sulfone, sulfite et 5-hydroxyle du lansoprazole ont été identifiésdans le plasma. Ces métabolites ont une activité antisécrétoire faible ouinexistante.

Une étude avec du lansoprazole marqué au 14C indique qu’environ un tiersde la quantité administrée a été excrétée dans l’urine et deux tiersdans les fèces.

La clairance du lansoprazole est réduite chez les sujets âgés avec unedemi-vie d’élimination augmentée approximativement de 50 % à 100 %. Lesconcentrations plasmatiques maximales ne sont pas augmentées chez lespersonnes âgées.

L’évaluation de la pharmacocinétique chez les enfants âgés de 1 à17 ans a montré une exposition similaire à celle des adultes avec des dosesde 15 mg pour ceux pesant moins de 30 kg et 30 mg pour ceux au-dessus.L’étude d’une dose de 17 mg/m2 de surface corporelle ou de 1 mg/kg depoids corporel a montré une exposition comparable du lansoprazole chez lesenfants âgés de 2–3 mois à un an comparé aux adultes.

Une plus forte exposition au lansoprazole comparé aux adultes a étésignalée chez des enfants de moins de 2–3 mois avec des doses de 1,0 mg/kget 0,5 mg/kg de poids corporel données en dose unique.

L’exposition au lansoprazole est doublée chez des patients souffrantd’une insuffisance hépatique légère et encore plus forte chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Le CYP2C19 est sujet à un polymorphisme génétique, et 2 à 6 % de lapopulation, appelée métaboliseurs lents (ML), sont homozygotes pour lamutation allélique du CYP2C19 et présente donc un déficit en enzyme CYP2C19foncti­onnelle. L’exposition au lansoprazole est multipliée plusieurs foischez les ML par rapport aux métaboliseurs rapides (MR).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicitésur les fonctions de reproduction ou génotoxicité, n’ont pas révélé derisque particulier pour l’homme.

Dans deux études de carcinogénicité conduites chez le rat, le lansoprazolea engendré des hyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL)liées à la dose et des carcinoïdes cellulaires ECL associés à unehypergastrinémie en rapport avec l’inhibition de la sécrétion acide. Unemétaplasie intestinale a également été observée, ainsi qu’une hyperplasiedes cellules de Leydig et des tumeurs bénignes des cellules de Leydig. Après18 mois de traitement, une atrophie rétinienne a été observée. Ceci n’apas été constaté chez le singe, le chien et la souris.

Chez la souris, au cours des études de carcinogénicité, sont apparus deshyperplasies cellulaires gastriques entérochromaffines (ECL) liées à la dose,des tumeurs hépatiques et des adénomes du rete testis.

La pertinence clinique de cette découverte n’est pas connue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Sphères de sucre (contenant du saccharose et de l’amidon de maïs),carboxy­méthylamidon sodique, laurilsulfate de sodium, povidone K30, oléate depotassium, acide oléique, hypromellose, copolymère acideméthacrylique-acrylate d’éthyle, citrate de triéthyle, dioxyde de titane(E171), talc.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), encred’imprimerie.

Encre d’imprimerie : gommes laques, éthanol anhydre, alcoolisopropy­lique, propylèneglycol, butanol, solution concentrée d’ammoniaque,hy­droxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas +30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

15, 28, 30 ou 56 gélules en flacon (PEHD) fermé par un bouchon (PP) avecsécurité enfant et bague inviolable (polypropylène) contenant undessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 283 6 9 : 15 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 378 284 2 0 : 28 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 378 285 9 8 : 30 gélules en flacon (PEHD).

· 34009 381 020 2 4 : 56 gélules en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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