LAROXYL 25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LAROXYL 25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrated’a­mitriptyline.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..28,300 mg

Quantité correspondante enamitriptyli­ne...........­.............­.............­.............­.............­............25,000 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipients à effet notoire : lactose et sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Le traitement des épisodes dépressifs majeurs (c'est-à-direcaractérisés) chez l’adulte.

· Le traitement des douleurs neuropathiques périphériques de l'adulte.

· Le traitement prophylactique des céphalées de tension chezl’adulte

· Le traitement de fond de la migraine chez l’adulte

· Le traitement de l’énurésie nocturne chez l’enfant âgé de 6 anset plus, après l’exclusion d’une pathologie organique, notamment une spinabifida et des troubles associés et en l’absence de réponse à tous lesautres traitements pharmacologiques et non pharmacologiques, y compris desantispasmodiques et des produits apparentés à la vasopressine. Ce médicamentdoit être prescrit uniquement par un médecin ayant l’expérience de la priseen charge de l’énurésie persistante.

4.2. Posologie et mode d'administration

Tous les schémas posologiques ne peuvent pas être obtenus avec toutes lesformes/tous les dosages pharmaceutiques. La formulation/dose appropriée doitêtre sélectionnée pour les doses initiales et toutes les augmentations dedose ultérieures.

La posologie initiale doit être basse, puis doit être augmentéeprogres­sivement, en consignant soigneusement la réponse clinique et tout signed’intolérance.

Adultes

Initialement, 25 mg 2 fois par jour (50 mg par jour). Si nécessaire, ladose peut être augmentée de 25 mg un jour sur deux, et ce jusqu’à 150 mgpar jour divisés en deux doses.

La dose d’entretien est la dose efficace la plus faible.

Patients âgés de plus de 65 ans et patients atteints d’une pathologiecar­diovasculaire

Initialement, 10 mg à 25 mg fois par jour.

La dose quotidienne peut être augmentée jusque 100 mg à 150 mg divisésen deux doses, suivant la réponse individuelle du patient et la tolérance.

Des doses de plus de 100 mg doivent être utilisées avec précaution.

La dose d’entretien est la dose efficace la plus faible.

Population pédiatrique

L’amitriptyline (hors l’indication énurésie) ne doit pas êtreutilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car sasécurité et son efficacité n’ont pas été établies (voirrubrique 4.4).

L’effet antidépresseur apparaît généralement au bout de 2 à4 semaines. Le traitement par antidépresseurs est symptomatique et doit, parconséquent, être poursuivi pendant une durée allant généralement jusqu’à6 mois après la rémission, afin de prévenir les rechutes.

La posologie doit être augmentée au cas par cas jusqu’à la dose quiapporte une réponse thérapeutique adéquate avec des effets indésirablesto­lérables. De façon générale, la dose efficace la plus faible doit êtreutilisée pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement dessymptômes.

Adultes

Les doses recommandées sont de 25 mg à 75 mg par jour le soir. Les dosesde plus de 100 mg doivent être utilisées avec précaution.

La dose initiale doit être de 10 mg à 25 mg le soir. Les doses peuventêtre augmentées de 10 mg à 25 mg tous les 3 à 7 jours selon latolérance.

La dose peut être prise une fois par jour ou bien divisée en deux doses.Une dose unique supérieure à 75 mg n’est pas recommandée.

L’effet analgésique est normalement observé au bout de 2 à 4 semainesd’ad­ministration.

Patients âgés de plus de 65 ans et patients atteints d’une pathologiecar­diovasculaire

Une dose initiale de 10 mg à 25 mg le soir est recommandé.

Les doses de plus de 75 mg doivent être utilisées avec précaution.

Il est généralement recommandé d’instaurer le traitement en utilisantles doses les plus faibles recommandées chez les adultes. La dose peut êtreaugmentée, en fonction de la réponse et la tolérance individuelles dupatient.

Population pédiatrique

L’amitriptyline (hors l’indication énurésie) ne doit pas êtreutilisée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans car sasécurité et son efficacité n’ont pas été établies (voirrubrique 4.4).

Douleur neuropathique

Le traitement est symptomatique et doit, par conséquent, être poursuivipendant une durée adéquate. Chez de nombreux patients, un traitement peutêtre nécessaire pendant plusieurs années. Une réévaluation régulière estrecommandée pour confirmer que la poursuite du traitement reste appropriéepour le patient.

Traitement prophylactique des tensions chroniques de type céphalées ettraitement prophylactique des migraines chez les adultes

Le traitement doit être poursuivi pendant une durée adéquate. Uneréévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite dutraitement demeure appropriée pour le patient.

ENURESIE NOCTURNE : Population pédiatrique

Les doses recommandées pour :

· les enfants âgés de 6 à 10 ans : 10 mg – 20 mg. Une formepharmaceutique avec un dosage plus adapté doit être utilisée pour cettetranche d’âge.

· les enfants âgés de 11 ans et plus : 25 mg – 50 mg par jour

Dose à administrer 1 h à 1 h 30 avant le coucher.

La posologie doit être augmentée progressivement.

Un ECG doit être pratiqué avant l’instauration du traitement paramitriptyline afin d’exclure un syndrome du QT long.

La durée maximale d’un cycle de traitement ne doit pas dépasser3 mois.

Si plusieurs cycles d’amitriptyline sont nécessaires, un examen médicaldoit être réalisé tous les 3 mois.

Pour l’arrêt du traitement, la dose d’amitriptyline doit être réduiteprogres­sivement.

Populations spéciales

Altération de la fonction rénale

Ce médicament peut être administré aux doses habituelles aux patientsprésentant une insuffisance rénale.

Altération de la fonction hépatique

Il est recommandé d’administrer le médicament avec prudence et sipossible de réaliser un dosage des concentrations plasmatiques dumédicament.

Inhibiteurs de CYP2D6 du cytochrome P450

En fonction de la réponse de chaque patient, une dose plus faibled’amitrip­tyline doit être envisagée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 (parex. bupropion, quinidine, fluoxétine, paroxétine) est associé au traitementpar amitriptyline (voir rubrique 4.5).

Métaboliseurs lents connus du CYP2D6 ou du CYP2C19

Ces patients peuvent avoir des concentrations plasmatiques plus élevéesd’amitrip­tyline et de son métabolite actif, la nortriptyline. Envisager uneréduction de 50 % de la dose initiale recommandée.

Laroxyl est destiné à l’utilisation par voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec de l’eau.

Pour l’arrêt du traitement, le médicament doit faire l’objet d’unsevrage progressif sur plusieurs semaines.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent. Bloc cardiaque, quel qu’en soit le degré,ou trouble du rythme cardiaque et insuffisance coronarienne.

Le traitement concomitant par IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) estcontre-indiqué (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’amitriptyline et d’IMAO peut entraînerun syndrome sérotoninergique (association de symptômes, dont notammentagitation, confusion, tremblements, myoclonie et hyperthermie).

Le traitement par amitriptyline peut être instauré 14 jours aprèsl’arrêt d’IMAO non sélectifs et irréversibles et au moins un jour aprèsl’arrêt du moclobémide réversible. Le traitement par IMAO peut êtreintroduit 14 jours après l’arrêt de l’amitriptyline.

Pathologie hépatique sévère.

Enfants de moins de 6 ans.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des arythmies cardiaques et une hypotension sévère peuvent survenir à desposologies élevées. Elles peuvent également survenir à la posologie normalechez les patients présentant une maladie cardiaque préexistante.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ont étésignalés depuis la commercialisation. La prudence est recommandée chez lespatients atteints de bradycardie significative, chez ceux en insuffisancecar­diaque non équilibrée, ou ceux prenant concomitamment des médicaments quiallongent l’intervalle QT. Les perturbations électrolytiques (hypokaliémie,hy­perkaliémie, hypomagnésémie) sont connues pour augmenter le risquepro-arythmique.

Les anesthésiques administrés concomitamment aux antidépresseur­stri/tétracycli­ques peuvent augmenter le risque d’arythmies etd’hypotension. Si possible, arrêter ce médicament plusieurs jours avantl’intervention chirurgicale ; si une chirurgie en urgence est nécessaire,l’a­nesthésiste doit être informé que le patient prend ce type detraitement.

La plus grande prudence est nécessaire si l’amitriptyline est administréeà des patients atteints d’hyperthyroïdie ou à ceux recevant desmédicaments contre les troubles de la thyroïde car des arythmies cardiaquespeuvent survenir.

Les patients âgés sont particulièrement enclins à l’hypotensionor­thostatique.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant les affections suivantes : crises convulsives, rétention urinaire,hyper­trophie prostatique, hyperthyroïdie, symptomatologie paranoïaque etpathologie hépatique ou cardiovasculaire avancée, sténose du pylore et iléusparalytique.

Chez les patients atteints de la maladie rare caractérisée par une chambreantérieure étroite et un angle irido-cornéen fermé, des crises de glaucomeaiguës peuvent survenir, dues à la dilatation de la pupille.

Suicides/idées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'autoagression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persistejusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration cliniquepouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patientsdevront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cetteamélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peutaugmenter en tout début de rétablissement. Les patients ayant desantécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idéessuicidaires significatives avant de débuter le traitement, présentent unrisque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de typesuicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant letraitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo surl'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troublespsychi­atriques a montré une augmentation du risque de comportement de typesuicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurspar rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients,et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitementmédi­camenteux, particulièrement au début du traitement et lors deschangements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis dela nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique,l'ap­parition d'idées/compor­tements suicidaires et tout changement anormal ducomportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômessurve­naient.

Chez les bipolaires, un passage à la phase maniaque peut survenir ; si lepatient entre en phase maniaque, l’amitriptyline doit être arrêtée.

Comme indiqué pour d’autres psychotropes, l’amitriptyline peut modifierles réponses glycémiques et insuliniques, ce qui nécessite un ajustement dutraitement antidiabétique chez les diabétiques ; en outre, la maladiedépressive en soi peut avoir un effet sur l’équilibre glycémique dupatient.

L’hyperpyrexie a été signalée avec les antidépresseurs tricycliqueslorsque ceux-ci sont administrés avec des anticholinergiques ou desneuroleptiques, en particulier par temps chaud.

Après une administration prolongée, un arrêt brutal du traitement peutentraîner des symptômes de sevrage, tels que céphalées, malaise, insomnie etirritabilité.

L’amitriptyline doit être utilisée avec précaution chez les patientsrecevant des ISRS (voir rubrique 4.2 et 4.5).

Énurésie nocturne

Un ECG doit être pratiqué avant l’instauration du traitement paramitriptyline afin d’exclure un syndrome du QT long.

L’amitriptyline ne doit pas être associée à un anticholinergique dans lecadre du traitement de l’énurésie.

Les pensées et les comportements suicidaires peuvent également survenir endébut de traitement par des antidépresseurs pour des troubles autres que ladépression ; par conséquent, les mêmes précautions doivent être appliquéeschez ces patients que celles à prendre chez les patients traités pourdépression.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible sur la sécurité à long terme chez lesenfants et les adolescents en ce qui concerne la croissance, la maturation et ledéveloppement cognitif et comportemental (voir rubrique 4.2).

Excipients

Les comprimés contiennent du lactose.

Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditairesrares).

Ce médicament contient 0,21 mg de sodium par comprimé: en tenir comptechez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

IMAO (inhibiteurs non sélectifs et sélectifs de type A (moclobémide) et B(sélégiline)) – risque de « syndrome sérotoninergique » (voirrubrique 4.3).

Agents sympathomimétiques : l’amitriptyline peut potentialiser les effetscardiovas­culaires de l’adrénaline, l’éphédrine, l’isoprénaline, lanoradrénaline, la phényléphrine et la phénylpropanolamine (par ex., contenusdans les anesthésiques locaux et généraux ainsi que dans lesdécongesti­onnants nasaux).

Agents bloquant des neurones adrénergiques : les antidépresseur­stricycliques peuvent contrer les effets antihypertenseurs des antihypertenseursà action centrale tels que guanéthidine, bétanidine, réserpine, clonidine etméthyldopa. Il est recommandé de vérifier tous les traitementsan­tihypertenseurs lors du traitement par antidépresseurs tricycliques.

Agents anticholinergiques : les antidépresseurs tricycliques peuventpotenti­aliser les effets de ces médicaments sur l’oeil, le système nerveuxcentral, les intestins et la vessie ; l’utilisation concomitante de cesmédicaments doit être évitée en raison d’un risque accru d’iléusparalytique, d’hyperpyrexi­e, etc.

Les médicaments qui allongent l’intervalle QT, notamment lesantiarythmiques tels que la quinidine, les antihistaminiques astémizole etterfénadine, certains antipsychotiques (notamment pimozide et sertindole),ci­sapride, halofantrine et sotalol, peuvent augmenter le risque d’arythmieven­triculaire lorsqu’ils sont pris avec des antidépresseurs tricycliques.

Ils doivent être utilisés avec prudence lors de l’utilisation­concomitante d’amitriptyline et de méthadone en raison d’un risqued’effets cumulés sur l’intervalle QT et du risque accru d’effetscardi­ovasculaires graves.

La prudence est également recommandée en cas d’administration conjointed’ami­triptyline et de diurétiques induisant une hypokaliémie (par ex.furosémide).

Thioridazine : l’administration conjointe d’amitriptyline et dethioridazine (substrat du CYP2D6) doit être évitée en raison del’inhibition du métabolisme de la thioridazine et, en conséquence, du risqueaccru d’effets secondaires cardiaques

Tramadol : l’utilisation concomitante de tramadol (un substrat du CYP2D6)et d’antidépresseurs tricycliques (ATC), tels que l’amitriptyline, augmentele risque de crises convulsives et de syndrome sérotoninergique. En outre,cette association peut inhiber le métabolisme du tramadol en son métaboliteactif, ce qui augmente ainsi les concentrations de tramadol, pouvantpotenti­ellement entraîner une toxicité due aux opioïdes.

Les antifongiques tels que le fluconazole et la terbinafine augmentent lesconcentrations sériques des tricycliques et la toxicité qui y est associée.Des cas de syncope et de torsades de pointes ont été observés.

Dépresseurs du SNC : l’amitriptyline peut augmenter les effets sédatifsde l’alcool, des barbituriques et d’autres dépresseurs du SNC.

Valproate de sodium : le valproate de sodium et le valpromide peuvententrainer une augmentation de la concentration plasmatique de l’amitriptyline.Une surveillance clinique est donc recommandée.

Risque que d’autres médicaments affectent l’amitriptyline

Les antidépresseurs tricycliques (ATC), dont l’amitriptyline fait partie,sont essentiellement métabolisés par les isoenzymes CYP2D6 et CYP2C19 ducytochrome P450 hépatique, qui sont polymorphes dans la population. Les autresisoenzymes impliquées dans le métabolisme de l’amitriptyline sont le CYP3A4,le CYP1A2 et le CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP2D6 : l’isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée pardifférents médicaments, par ex. les neuroleptiques, les inhibiteurs derecapture de la sérotonine, les bêtabloquants et les antiarythmiques. Lebupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine sont des exemplesd’inhi­biteurs puissants du CYP2D6. Ces médicaments peuvent ralentir de façonimportante le métabolisme des ATC et entraîner une augmentation significativede leurs concentrations plasmatiques. Envisager de contrôler les concentration­splasmatiques des ATC, dès lors qu’un ATC doit être administré conjointementà un autre médicament connu comme étant un inhibiteur puissant du CYP2D6. Desajustements posologiques de l’amitriptyline peuvent être nécessaires (voirrubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante del’amitriptyline et de la duloxétine, un inhibiteur modéré du CYP2D6.

Autres inhibiteurs du cytochrome P450 : la cimétidine, le méthylphénidateet les inhibiteurs des canaux calciques (par ex. diltiazem et vérapamil)peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des antidépresseur­stricycliques et la toxicité que cela implique. Il a été observé que lesantifongiques tels que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) et la terbinafine(in­hibiteur du CYP2D6) augmentent les concentrations sériques d’amitriptylineet de nortriptyline.

Les isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2 métabolisent l’amitriptyline dans unemoindre mesure. Toutefois, il a été démontré que la fluvoxamine (puissantinhibiteur du CYP1A2) augmente les concentrations plasmatiques d’amitriptylineet cette association doit être évitée. Des interactions cliniquementsig­nificatives peuvent être attendues avec l’utilisation concomitanted’a­mitriptyline et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 tels que lekétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir.

Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent mutuellementleur métabolisme ; cela peut entraîner un seuil de convulsion plus bas et descrises convulsives. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de cesmédicaments.

Inducteurs du cytochrome P450 : les contraceptifs oraux, la rifampicine, laphénytoïne, les barbituriques, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericumper­foratum) peuvent accélérer le métabolisme des antidépresseur­stricycliques, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus bassesd’antidé­presseurs tricycliques et une diminution de la réponse auxantidépresseurs.

En présence d’éthanol, les concentrations plasmatiques libresd’amitrip­tyline et les concentrations de nortriptyline étaientaugmentées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’amitriptyline, les données cliniques disponibles sont limitées ence qui concerne l’exposition pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L’amitriptyline n’est pas recommandée pendant la grossesse, sauf en casde nécessité incontestable et uniquement après un examen rigoureux du rapportbénéfi­ce/risque.

En cas d’utilisation chronique et après une administration au cours desdernières semaines de grossesse, des symptômes de sevrage peuvent apparaîtrechez le nouveau-né. Cela peut comprendre irritabilité, hypertonie,trem­blements, respiration irrégulière, mauvaise prise alimentaire et pleursintenses, et potentiellement des symptômes anticholinergiques (rétentionurinaire, constipation).

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel(corres­pondant à une valeur comprise entre 0,6 % et 1 % de la dosematernelle). Un risque pour le nourrisson allaité ne peut pas être exclu. Ladécision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement parce médicament ou de ne pas l’utiliser sera prise en tenant compte dubénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitementpour la mère.

L’amitriptyline a diminué le taux de gravidité chez les rates (voirrubrique 5.3).

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de l’amitriptylinesur la fertilité chez les humains.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

L’amitriptyline est un sédatif.

Les patients à qui l’on a prescrit des psychotropes peuvent s’attendreà une certaine diminution de l’attention et de la concentration généraleset doivent être mis en garde quant à leur capacité à conduire des véhiculesou à utiliser des machines. Ces effets indésirables peuvent êtrepotentialisés par la prise concomitante d’alcool.

4.8. Effets indésirables

L’amitriptyline peut provoquer des effets secondaires similaires à ceuxassociés aux autres antidépresseurs tricycliques. Certains des effetssecondaires indiqués ci-dessous, par ex. céphalées, tremblements, troubles del’attention, constipation et diminution de la libido, peuvent également êtredes symptômes de dépression et s’atténuent généralement lorsque l’étatdépressif s’améliore.

Dans la liste ci-dessous, la convention suivante est utilisée :

classe de système d’organes MedDRA / terme préconisé ;

Très fréquent (> 1/10) ;

Fréquent (> 1/100, < 1/10) ;

Peu fréquent (>1/1 000, < 1/100) ;

Rare (> 1/10 000, < 1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

*Des cas de pensées ou de comportements suicidaires ont été signaléspendant le traitement ou juste après l’arrêt du traitement par amitriptyline(voir rubrique 4.4).

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patientsâgés de plus de 50 ans, montrent un risque accru de fractures osseuses chezles patients recevant des ISRS et des ATC. Le mécanisme qui sous-tend ce risqueest inconnu.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Symptômes anticholinergiques : Mydriase, tachycardie, rétention urinaire,sécheresse des muqueuses, diminution de la motilité intestinale. Convulsions.Fièvre. Apparition soudaine de dépression du SNC. Diminution du degré deconscience, évoluant en coma. Dépression respiratoire.

Symptômes cardiaques : Arythmies (tachyarythmies ventriculaires, torsades depointe, fibrillation ventriculaire). De façon caractéristique, l’ECG montreun allongement de l’intervalle PR, un élargissement du complexe QRS, unallongement de l’intervalle QT, un aplatissement ou une inversion de l’ondeT, une dépression du segment ST, et différents degrés de bloc cardiaque,évoluant vers l’arrêt cardiaque. L’élargissement du complexe QRS estgénéralement bien corrélé à la sévérité de la toxicité suite à dessurdosages aigus. Insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogénique­.Acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie. Dans le cadre de lasurveillance post-commercialisation et dans la littérature, des cas derévélation de syndrome de Brugada non connu antérieurement et des tracés ECGévocateurs d’un syndrome de Brugada ont été rapportés lors de surdosagesen amitriptyline.

L’ingestion de 750 mg ou plus par un adulte peut entraîner une toxicitésévère. Les effets d’un surdosage seront potentialisés par l’ingestionsi­multanée d’alcool et d’autres psychotropes. Il existe une grandevariabilité entre les individus en ce qui concerne la réponse ausurdosage.

Un surdosage d’amitriptyline peut avoir de graves conséquences chezl’enfant. Les enfants sont particulièrement sensibles au coma, à unecardiotoxicité, à une dépression respiratoire, à des crises convulsives, àune hyponatrémie, à la léthargie, à une tachycardie sinusale, à lasomnolence, à des nausées, à des vomissements et à une hyperglycémie.

Au réveil, confusion, agitation, hallucinations et ataxie sont égalementpossibles.

Traitement

1. Hospitalisation (en soins intensifs) si nécessaire. Le traitement estsymptomatique associé à des soins de soutien.

2. Évaluer et traiter un éventuel arrêt cardio-respiratoire. Poser unaccès veineux. Mettre en place une surveillance rigoureuse même dans les cassans complication apparente.

3. Dresser le tableau clinique. Vérifier l’urée et lesélectrolytes – rechercher une hypokaliémie et contrôler la productionurinaire. Vérifier les gaz du sang artériel – recherche une acidose.Pratiquer un électrocardio­gramme – recherche un QRS >0,16 secondes

4. Ne pas administrer de flumazénil pour contrer la toxicité desbenzodiazépines en cas de surdosages mixtes.

5. Envisager un lavage gastrique uniquement si le surdosage estpotentiellement fatal et a eu lieu dans l’heure qui précède.

6. Administrer 50 g de charbon, si le surdosage a eu lieu dans l’heurequi précède.

7. La libération des voies aériennes est maintenue par intubation, sinécessaire. Une assistance respiratoire est recommandée afin de prévenir unpossible arrêt respiratoire. Monitoring de la fonction cardiaque par ECG encontinu pendant 3 à 5 jours. Le traitement des troubles suivants seradéterminé au cas par cas :

· Intervalles QRS élargis, insuffisance cardiaque et arythmiesventri­culaires ;

· Collapsus circulatoire ;

· Hypotension ;

· Hyperthermie ;

· Convulsions ;

· Acidose métabolique.

8. L’agitation et les convulsions peuvent être traitées pardiazépam.

9. Les patients qui présentent des signes de toxicité doivent rester sousobservation pendant au moins 12 heures.

10. Contrôle des signes de rhabdomiolyse si le patient a été inconscientpendant un long moment.

11. Puisque le surdosage est souvent volontaire, les patients pourraientessayer de se suicider d’une autre façon durant la phase de rétablissement.Des cas de décès par surdosage volontaire ou accidentel ont été observésavec cette classe de médicament

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTIDEPRESSEUR / INHIBITEUR NON SELECTIF DELA RECAPTURE DE LA MONOAMINE (antidépresseurs tricycliques), code ATC :N06AA09.

L’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique et un analgésique. Ellea des propriétés anticholinergiques et sédatives importantes. Elle empêchela recapture, et entraîne donc inactivation de la noradrénaline et de lasérotonine dans les terminaisons nerveuses. La prévention de la recapture deces neurotransmetteurs monoaminergiques potentialise leur action dans lecerveau. Cela semble être associé à une activité antidépresseur.

Le mécanisme d’action inclut également des effets de blocage des canauxsodiques, potassiques et NMDA tant au niveau central que médullaire. Les effetssur la noradrénaline, le sodium et les récepteurs NMDA sont des mécanismesconnus impliqués dans l’entretien des douleurs neuropathiques, la prophylaxiedes tensions chroniques de type céphalées et la prophylaxie des migraines.L’effet analgésique de l’amitriptyline n’est pas lié à ses propriétésanti­dépressives.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité avec lesrécepteurs muscariniques et histaminiques H1 à différents degrés.

L’efficacité et la sécurité de l’amitriptyline ont été démontréesdans le traitement des indications suivantes chez l’adulte :

· Épisode dépressif majeur

· Douleurs neuropathiques

· Prophylaxie des céphalées de tension

· Traitement de fond de la migraine

L’efficacité et la sécurité de l’amitriptyline ont été démontréesdans le traitement de l’énurésie nocturne chez l’enfant de 6 ans et plus(voir rubrique 4.1).

Les doses recommandées sont indiquées à la rubrique 4.2. Pour letraitement de la dépression, des doses allant jusqu’à 200 mg par jour et,parfois jusqu’à 300 mg par jour, ont été utilisées à l’hôpital chezdes patients présentant une dépression sévère.

Les effets antidépresseurs et analgésiques se font généralement sentir aubout de 2 à 4 semaines ; l’action sédative est immédiate.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Avec l’administration par voie orale de comprimés, les concentration­ssériques maximales sont atteintes en environ 4 heures. (Tmax = 3,89 ±1,87 heures ; plage 1,93–7,98 heures). Après administration par voie oralede 50 mg, Cmax moyenne = 30,95 ± 9,61 ng/ml ; plage 10,85–45,70 ng/ml(1­11,57 ± 34,64 nmol/l ; plage 39,06–164,52 nmol/l). La biodisponibili­téorale absolue moyenne est de 53 % (Fabs = 0,527 ± 0,123 ; plage0,219–0,756).

Le volume de distribution apparent (Vd) β estimé après administratio­nintraveineuse est de 1221 l ± 280 l; plage 769–1702 l (16 ± 3 l/kg).

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95 %.

L’amitriptyline et son principal métabolite, la nortriptyline, traversentla barrière placentaire.

Chez les femmes qui allaitent, l’amitriptyline et la nortriptyline sontexcrétées dans le lait maternel en faibles quantités. Le ratio concentrationdans le lait/concentration plasmatique chez les femmes est d’environ 1:1.L’exposition quotidienne estimée du nouveau-né (amitriptyline +nortriptyline) est en moyenne de 2 % des doses d’amitriptyline reçues par lamère en fonction du poids (en mg/kg) (voir rubrique 4.6).

In vitro le métabolisme de l’amitriptyline se fait principalement pardéméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6) suivies d’uneglucurono-conjugaison. Les autres enzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. Lemétabolisme est soumis à des polymorphismes génétiques. Le principalmétabolite actif est l’amine secondaire nortriptyline.

La nortriptyline est un inhibiteur plus puissant que la noradrénaline de larecapture de sérotonine, tandis que l’amitriptyline inhibe autant larecapture de la noradrénaline que de la sérotonine. D’autres métabolitestels que la cis- et la trans-10-hydroxyamitrip­tyline et a cis- et latrans-10-hydroxynortrip­tyline ont le même profil que la nortriptyline, maissont considérablement moins puissants. La déméthylnortrip­tyline et leN-oxyde d’amitriptyline sont les seuls présents dans le plasma en quantitésinfimes ; le dernier étant quasiment inactif. Tous les métabolites sont moinsanticholi­nergiques que l’amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, laquantité totale de 10-hydroxynortrip­tyline domine, mais la plupart desmétabolites sont conjugués.

La demi-vie d’élimination (t½ β) de l’amitriptyline aprèsadministration orale est d’environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures ; plage16,49–40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cls) est de 39,24 ±10,18 l/h, plage 24,53–53,73 l/h.

L’excrétion se fait principalement via l’urine. L’élimination rénalede l’amitriptyline sous forme inchangée est insignifiante (environ 2 %).

Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’amitriptyline+ nortriptyline sont atteintes en une semaine pour la majorité des patients, età l’état d’équilibre la concentration plasmatique comprend des quantitésplus ou moins égales d’amitriptyline et de nortriptyline sur 24 heuresaprès le traitement à la posologie conventionnelle de 3 compriméspar jou­r.

Patients âgés

Des demi-vies plus longues et des valeurs de clairance orale (Clo) réduites,dues à un métabolisme réduit observé chez les patients âgés.

Fonction hépatique réduite

L’altération de la fonction hépatique peut réduire l’extractionhé­patique, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques plus élevées etl’administration chez ces patients doit se faire avec prudence (voirrubrique 4.2).

Altération de la fonction rénale

L’insuffisance rénale n’a pas d’influence sur la cinétique.

Le métabolisme est soumis aux polymorphismes génétiques (CYP2D6 etCYP2C19) (voir rubrique 4.2).

Les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et de nortriptyline variententre fortement selon les individus et aucune corrélation simple avec laréponse thérapeutique n’a été établie.

La concentration plasmatique thérapeutique dans la dépression majeure estd’environ 80 – 200 ng/ml (≈ 280 – 700 nmol/l) (pour amitriptyline +nortriptyline). Des concentrations supérieures à 300–400 ng/ml sontassociées à un risque accru de troubles de la conduction cardiaque, notammentcomplexe QRS allongé ou bloc auriculo-ventriculaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

L’amitriptyline a inhibé les canaux ioniques, qui sont responsables de larepolarisation cardiaque (canaux hERG), aux valeurs supérieures de la plagemicromolaire des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Par conséquent,l’a­mitriptyline peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque (voir rubrique4.4). Le potentiel génotoxique de l’amitriptyline a été étudié dansdifférentes études in vitro et in vivo. Bien que ces études aient révélédes résultats partiellement contradictoires, on ne peut notamment exclure unpotentiel d’induction d’aberrations chromosomiques. Aucune étude decarcinogénicité à long terme n’a été menée.

Dans les études sur la reproduction, aucun effet tératogène n’a étéobservé chez la souris, le rat ou le lapin qui ont reçu l’amitriptyline parvoie orale à des doses de 2–40 mg/kg/jour (jusqu’à 13 fois la dosed’amitriptyline maximum recommandée chez l’homme de 150 mg/jour, soit3 mg/kg/jour pour un patient de 50 kg). Toutefois, les données publiées dansla littérature ont suggéré un risque de malformations et de retards dansl’ossification de la souris, du hamster, du rat et du lapin à 9–33 fois ladose maximum recommandée. Un lien avec un effet sur la fertilité chez le rat,à savoir un taux de gravidité réduit, est possible. La raison de cet effetsur la fertilité est inconnue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs, copovidone, stéarate de magnésium,car­boxyméthylami­don sodique, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge,hypromellose, oxyde de fer jaune.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ou 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEOFARMA S.R.L.

VIA F.LLI CERVI, 8

27010 VALLE SALIMBENE (PV)

Italie

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 3400930573020 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

· 3400955531005 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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