LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimés roses (comprimés actifs) :

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,100 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,020 mg

Pour un comprimé pelliculé rose.

Excipients :

Chaque comprimé contient 89,38 mg de lactose anhydre et de la laquealuminique de rouge allura AC (E129).

Comprimés blancs (comprimés placebos)

Le comprimé ne contient pas de substances actives.

Excipients :

Chaque comprimé contient 89,50 mg de lactose anhydre et lécithinede soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Les comprimés actifs sont roses et ronds.

Les comprimés placebos sont blancs et ronds.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception orale. La décision de prescrire LEELOO CONTINU100micro­grammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé doit être prise en tenantcompte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risquede thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LEELOOCONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé en comparaison auxautres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie d’administration : voie orale

Les comprimés doivent être pris dans l'ordre indiqué sur l'emballage de laplaquette, tous les jours à peu près à la même heure, si besoin avec un peud’eau. Prendre un comprimé par jour pendant 28 jours consécutifs sansarrêt (un comprimé rose contenant les principes actifs pendant 21 jours puisun comprimé blanc de placebo pendant 7 jours). Entamer la plaquette suivantele jour suivant le dernier comprimé de la plaquette précédente sans arrêt.Le saignement débute généralement 2 à 3 jours après la prise du derniercomprimé rose contenant les principes actifs et ne se termine pasnécessairement avant le début de la plaquette suivante.

· Aucune contraception hormonale antérieure (au cours du dernier mois)

La prise des comprimés doit débuter le premier jour du cycle naturel de lafemme (= le premier jour des règles).

· Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (Contraceptif­sHormonaux Combinés (CHC), anneau vaginal, dispositif transdermique)

La prise de LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimépelliculé débutera de préférence le lendemain de la prise du derniercomprimé actif du CHC précédent, ou au plus tard le jour qui suit la fin dela période habituelle sans comprimés ou le lendemain de la prise du derniercomprimé de placebo du contraceptif hormonal précédent.

Dans le cas de l’anneau vaginal ou du dispositif transdermique, la femmedoit commencer LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimépelliculé, le jour de retrait et au plus tard le jour de l’application dunouveau dispositif ou du nouvel anneau.

· Relais d'une contraception utilisant un progestatif seul (pilule,injection, implant) ou d'un système intra-utérin (SIU)

Le relais d’une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé,devra être débuté le lendemain de l’arrêt.

Le relais d’un implant ou d’un SIU contenant un progestatif se fait lejour du retrait, ou le jour prévu pour la nouvelle injection s’il s’agit durelais d’un contraceptif injectable. Dans tous les cas, il est recommandéd’u­tiliser une méthode complémentaire de contraception non hormonale pendantles 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre

La prise des comprimés peut débuter immédiatement. Dans ce cas, aucuneautre mesure contraceptive n'est nécessaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du 2èmetrimestre

Pour l'allaitement maternel, voir la rubrique 4.6.

La prise des comprimés débutera 21 à 28 jours après l'accouchement oul'avortement du 2ème trimestre. Si elle débute plus tardivement, une méthodecontra­ceptive supplémentaire doit être utilisée pendant les 7 premiers joursde la prise des comprimés. Si la femme a déjà eu des rapports sexuels, ilconvient d'exclure une grossesse avant de commencer le CHC actuel ou la femmedevra attendre les prochaines règles.

Si un ou plusieurs comprimés blancs sont oubliés, l'efficacitécon­traceptive n'est pas réduite si l'intervalle entre les comprimés rosesn'excède pas 7 jours.

Les concentrations des deux hormones contenues dans LEELOO CONTINU100micro­grammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé sont très faibles. Enconséquence, la marge d'efficacité contraceptive est faible en cas d'oublid'un comprimé. Si la femme prend un comprimé rose avec un retard de moins de12 heures, l'efficacité contraceptive n'est pas diminuée. Elle devra prendrele comprimé oublié dès qu'elle s'en rendra compte et prendra les compriméssuivants à l'heure habituelle.

Si elle prend un comprimé rose avec un retard de plus de 12 heures,l’ef­ficacité contraceptive ne peut plus être complètement garantie. Eneffet, la prise interrompue de comprimés blancs pendant 7 jours est requisepour obtenir une inhibition correcte de l’axehypothalamo-hypophyso-ovarien.

Par conséquent, les conseils suivants peuvent être donnés pour la pratiquequoti­dienne :

Semaine 1

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Enoutre, elle devra utiliser une contraception mécanique supplémentaire, despréservatifs par exemple, au cours des 7 jours qui suivent. Si des rapportssexuels ont eu lieu au cours des 7 jours qui précèdent l'oubli d'uncomprimé, il existe un risque de grossesse. Plus le nombre de comprimésoubliés est important, plus l'on se rapproche de la période de prise descomprimés de placebo (blancs) et plus le risque de grossesse augmente.

Semaine 2

La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituelle. Sila femme a correctement pris ses comprimés au cours des 7 jours quiprécèdent le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive­supplémentaire n'est nécessaire. Si elle n'a pas correctement pris sescomprimés ou si elle a oublié de prendre plusieurs comprimés, il fautrecommander des précautions contraceptives supplémentaires pendant les7 jours qui suivent.

Semaine 3

Le risque de moindre fiabilité contraceptive est important parce que l'on serapproche de la période de 7 jours avec les comprimés de placebo. Il estcependant possible d'éviter la réduction de la protection contraceptive par unajustement de la dose. Si l'on se conforme aux recommandations suivantes, iln'est pas nécessaire de recourir à des précautions contraceptives­supplémentaires, à condition que tous les comprimés aient été priscorrectement au cours des 7 jours qui précèdent le premier comprimé oublié.Si ce n'est pas le cas, la femme devra se conformer à la première de ces deuxoptions et il lui faudra également recourir à des précautions contraceptives­supplémentaires pendant les 7 jours qui suivent.

1. La femme doit prendre le dernier comprimé oublié dès qu'elle s'en rendcompte, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l'heure habituellejusqu'à la prise complète de tous les comprimés roses. Les 7 comprimésblancs seront alors jetés et elle entamera la plaquette suivante aussitôtaprès sans arrêt. Il n'apparaîtra probablement pas d'hémorragie de privationavant la fin de la seconde plaquette mais il est possible que la patienteconstate des spottings ou des métorragies au cours des jours de prise decomprimés.

2. Il est également possible de cesser de prendre les comprimés de laplaquette en cours. La femme doit alors respecter un arrêt de 7 jours maximumsans prendre aucun comprimé, incluant les jours où des comprimés ont étéoubliés, puis continuer en entamant la plaquette suivante.

Si la femme a oublié plusieurs comprimés et ne présente pas d'hémorragiede privation pendant la première période de prise des comprimés de placebo,il convient d'envisager l'éventualité d'une grossesse.

En cas de symptômes gastro-intestinaux sévères (par exemple desvomissements ou une diarrhée), une absorption incomplète des principes actifsest possible et des mesures contraceptives supplémentaires doivent donc êtreprises.

Si des vomissements ou une diarrhée sévère surviennent dans les 3 à4 heures qui suivent la prise d'un comprimé, la femme doit appliquer lesconseils donnés en cas d'oubli d'un comprimé. Si la femme ne veut pas modifierson schéma normal de prise des comprimés, elle devra prendre les compriméssupplé­mentaires dans une autre plaquette.

Informations complémentaires sur les populations spéciales

Enfants et adolescents

LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes n'est indiqué qu'après laménarche.

Patients gériatriques

N'est pas applicable. LEELOO CONTINU, 100 microgrammes/20 microgrammes n'estpas indiqué après la ménopause.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

LEELOO CONTINU, 100 microgrammes/20 microgrammes est contre-indiqué chezles femmes atteintes de maladies hépatiques graves. Voir aussi la section «Contre-indications ».

Patients with renal impairment

LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes n'a pas étéspécifiquement étudié chez les patients insuffisants rénaux. Les donnéesdisponibles ne suggèrent aucun changement de traitement chez cette populationde patients.

Pour retarder la survenue des règles, la femme doit commencer une nouvelleplaquette immédiatement après avoir terminé les comprimés roses de laplaquette précédente, sans interruption. Les règles peuvent être retardéesaussi longtemps qu'on le souhaite, mais jamais au-delà de la fin de la secondeplaquette. Au cours de cette période, la femme peut présenter desmétrorragies ou des spottings. LEELOO CONTINU 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé peut ensuite être repris de façonrégulière après la période habituelle de 7 jours de comprimés placebo.

Pour décaler ses règles à un autre jour de la semaine, on peut conseillerà la femme de raccourcir la prochaine période de comprimés placebo du nombrede jours souhaité. Plus on raccourcit la phase de placebo, plus le risqued'absence d'hémorragie de privation augmente et plus la femme risque deprésenter une métrorragie ou un spotting pendant l'utilisation de la plaquettesuivante (exactement comme lorsque l'on cherche à retarder les règles).

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs oraux de type combiné (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral detype combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesserimmédia­tement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde[TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S.

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4).

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4).

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p. ex. angine de poitrine).

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]).

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulantlu­pique).

o Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère,

· pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients deLEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé.

· L’utilisation concomitante de LEELOO CONTINU100 microgrammes/20mi­crogrammes, comprimé pelliculé avec les médicaments contenant del’ombitasvir / paritaprevir / ritonavir dasabuvir glecaprevir/pi­brentasviret sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir est contre-indiquée (voir rubriques4.4 et section 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par LEELOO CONTINU100micro­grammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé doit être discutéeavec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteursde risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LEELOO CONTINU100micro­grammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé doit être discutée entre lemédecin et la patiente.

· Troubles circulatoires :

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sontassociés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autresCHC peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser toutautre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être priseuniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’ellecomprend le risque de TEV associé, l’influence de ses facteurs de risqueactuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant lapremière année d’utilisation. Certaines données indiquent également uneaugmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 6(1) développeront une TEV sur une périoded’un an.

1 Point central de l’intervalle de 5‑7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezdes utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veineset artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé estcontre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque,ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il estpossible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accidentcéré­brovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LEELOO CONTINU100 microgrammes/20mi­crogrammes, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque estjugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Elévations de l’ALAT

Au cours d’essais cliniques avec des patients traités pour des infectionsliées au virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant del’ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et dasabuvir avec ou sans ribavirine,des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la normale(LSN) ont été constatées plus fréquemment chez les femmes prenant desmédicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifs hormonauxcombinés (CHC). Des élévations des taux d'ALAT ont également étéobservées avec des médicaments antiviraux contre le VHC contenant duglécaprévir / pibrentasvir et du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir(voir rubriques 4.3 et 4.5).

Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l’utérus chez lesutilisatrices de CHC à long terme (> 5 ans). Il n’est cependant pasétabli si ces pathologies sont dues à d’autres facteurs comme lecomportement sexuel et le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu’il existeune légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chezles femmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 années qui suivent l’arrêt du CHC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d’établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de CHC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l’association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendances à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n’en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares casencore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez lesutilisatrices de CHC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous CHC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l’abdomen,d’au­gmentation du volume du foie ou de signes d’hémorragie intra-abdominaledoit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Chez les femmes atteintes d’hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d’hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un CHC.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dansces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci.

Le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l’aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n’ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Chez les femmes présentant un angiodème héréditaire, les estrogènesexogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d’angiodèmehé­réditaire et acquis

La survenue d’anomalie hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl’arrêt du CHC jusqu’à la normalisation des paramètres hépatiques. Larécidive d’un ictère cholestatique et/ou d’un prurit liés à unecholestase survenue au cours d’une grossesse précédente ou de la priseantérieure d’hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl’insuline et la tolérance au glucose ; il n’est cependant pas obligatoirede modifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblementdosé (contenant moins de 0,05 mg d’éthinylestra­diol). Les femmesdiabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulierlors de l’instauration d’un CHC.

Des cas d’aggravation de dépression endogène, d’épilepsie, de maladiede Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s’exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation et examen médical avant la prise de contraceptifs oraux detype combiné

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé, une recherche complètedes antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit êtreeffectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pressionartérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, enayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises engarde (voir rubrique 4.4).

Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informationsre­latives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associéà LEELOO CONTINU 100 microgrammes/ 20 microgrammes, comprimé pelliculécomparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de laTEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicionde thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladiessexue­llement transmissibles.

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des CHC peut être réduite en cas d’oubli de comprimés(voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux, (voir rubrique 4.2) ou deprise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous CHC en particulier au cours des premiers mois. Ces saignementsirré­guliers seront considérés comme significatifs s’ils persistent aprèsenviron 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afind’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporterun curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l’intervalle libre. Si le CHC a été pris tel que décrit dans larubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si leCHC n’a pas été pris correctement avant l’absence de la premièrehémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne seproduisent pas, il convient de s’assurer de l’absence de grossesse avant depoursuivre le CHC.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicamentCe médicamentcontient un agent colorant azoïque (E129) et peut provoquer des réactionsaller­giques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Remarque: Les informations de prescription de médicaments concomitantsdoivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Les interactions entre les estro-progestatifs et d’autres substancespeuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentration­splasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l’incidence des saignements intermenstruels etdes irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l’efficacité ducontraceptif estro-progestatif.

Effets d'autres médicaments sur LEELOO CONTINU 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé

Des interactions peuvent survenir avec des médicaments qui induisent desenzymes microsomales pouvant entraîner une clairance accrue des hormonessexuelles et pouvant entraîner une hémorragie et / ou un échec de lacontraception.

La gestion

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques joursde traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée enquelques semaines. Après l'arrêt du traitement médicamenteux, l'inductionen­zymatique peut être maintenue pendant environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes sous traitement avec des médicaments induisant des enzymesdoivent utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode decontraception en plus du COC. La méthode barrière doit être utilisée pendanttoute la durée du traitement médicamenteux concomitant et pendant 28 joursaprès son arrêt.

Si le traitement médicamenteux dépasse la fin des comprimés dansl'emballage COC, le prochain emballage COC doit être démarré juste après leprécédent, sans l'intervalle habituel sans comprimés.

Traitement à long terme

Chez les femmes sous traitement à long terme avec des substances activesinduisant des enzymes, une autre méthode de contraception fiable et nonhormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance des COC (diminution de l'efficacité desCOC par induction enzymatique), par exemple :

Barbiturates, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicineet médicaments anti-VIH ritonavir, névirapine et éfavirenz et éventuellementaussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produitscontenant le remède à base de plantes St. John's Wort (hypericumper­forate).

Substances ayant des effets variables sur la clairance des COC,

Lorsqu'elles sont co-administrées avec des COC, de nombreuses combinaisonsd'in­hibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de latranscriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs du VHC,peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d'oestrogènes oude progestatifs. L'effet net de ces changements peut être cliniquementper­tinent dans certains cas.

Par conséquent, les informations sur la prescription de médicamentscon­comitants pour le traitement du VIH et du VHC doivent être consultées pouridentifier les interactions potentielles et toutes les recommandation­sassociées. En cas de doute, les femmes recevant un traitement par inhibiteur deprotéase ou par un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inversedoivent utiliser une méthode contraceptive supplémentaire.

Les principaux métabolites de la drospirénone dans le plasma humain sontgénérés sans implication du système du cytochrome P450. Il est donc peuprobable que les inhibiteurs de ce système enzymatique aient une influence surle métabolisme de la drospirénone.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante de médicaments contenant de l'ombitasvir /paritaprevir / ritonavir, dasabuvir, glecaprevir/pi­brentasviretso­fosbuvir/velpa­tasvir/voxila­previr, avec ou sans ribavirine peut augmenterle risque d'élévation des transaminases ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Par conséquent, les utilisatrices de LEELOO CONTINU100 microgrammes/20mi­crogrammes, comprimé pelliculé doivent changer leur méthode decontraception (par exemple, une contraception à base de progestatif ou desméthodes non hormonales) avant de commencer le traitement avec cesmédicaments. LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimépelliculé peut être redémarré 2 semaines après la fin du traitement avecces médicaments.

Effets de <nom de fantaisie> sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent affecter le métabolisme de certaines autressubstances actives. En conséquence, les concentrations plasmatiques ettissulaires peuvent augmenter (par exemple, la ciclosporine) ou diminuer (parexemple, la lamotrigine).

In vitro, l'éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19, duCYP1A1 et du CYP1A2, ainsi qu'un inhibiteur basé sur le mécanisme du CYP3A4 /5, du CYP2C8 et du CYP2J2. Dans les études cliniques, l'administration d'uncontraceptif hormonal contenant de l'éthinylestradiol n'a entraîné aucuneaugmentation ou seulement une légère augmentation des concentration­splasmatiques des substrats du CYP3A4 (par exemple, du midazolam), tandis que lesconcentrations plasmatiques des substrats du CYP1A2 peuvent augmenterlégèrement (par exemple, la théophylline) ou modérément (par exemplemélatonine et tizanidine).

Autre forme d'interaction

Chez les patients sans insuffisance rénale, l'utilisation concomitante dedrospirénone et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'AINS n'a pas montré d'effetsignificatif sur le potassium sérique. Néanmoins, l’utilisation concomitantede LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé avecdes antagonistes de l’aldostérone ou des diurétiques épargneurs depotassium n’a pas été étudiée. Dans ce cas, le potassium sérique doitêtre testé au cours du premier cycle de traitement. Voir aussi lasection 4.4.

Tests de laboratoire

L'utilisation de stéroïdes contraceptifs peut influer sur les résultats decertains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques desfonctions hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, lesconcentrations plasmatiques de protéines (vecteurs), p. Ex. globuline deliaison aux corticostéroïdes et fractions lipides / lipoprotéines,pa­ramètres du métabolisme des glucides et paramètres de la coagulation et dela fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans la plage delaboratoire normale.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Dasabuvir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

+ Ombitasvir/Pa­ritaprévir

Augmentation de l’hépatotoxicité.

+ Inducteurs enzymatiques

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone,car­bamazépine, oxcarbamazépine) ; rifabutine ; rifampicine ; efavirenz,névi­rapine.

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant desprécautions d’emploi)

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive, pendant le traitementet un cycle après l’arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser des contraceptifs oraux normodosés ou une autre méthodecontra­ceptive.

+ Nelfinavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée del’association et un cycle suivant.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogènes.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquences un risque d’inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel supérieure ou égale à 12 mg/j : risque dediminution de l’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulie detype mécanique.

+ Ulipristal

Risque d'antagonisme des effets du progestatif.

Utiliser une méthode contraceptive additionnelle de type mécanique pendantquelques jours après l’arrêt de l’ulipristal.

+ Bosentan

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Griséofulvine

Risque de diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique pendant la durée de l’association et un cycle suivant.

+ Lamotrigine

Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de lalamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution modérée des concentrations d’éthinylestradiol. Utiliser depréférenceune autre méthode contraceptive, en particulier de typemécanique.

+ Elvitégravir

Diminution des concentrations d’éthinylestradiol, avec risque de moindreefficacité contraceptive. De plus, augmentation des concentrations duprogestatif.

Utiliser un estroprogestatif contraceptif avec au moins 30 μgd’éthiny­lestradiol.

+ Aprépitant

Diminution des concentrations de l’estroprogestatif ou du progestatif, avecrisque de moindre efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.

+ Bocéprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le bocéprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association.

+ Télaprévir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation dumétabolisme hépatique du contraceptif hormonal par le télaprévir.

Utiliser une méthode contraceptive fiable, additionnelle ou alternative,pendant la durée de l'association et deux cycles suivants.

+ Etoricoxib

Augmentation des concentrations d’éthinylestradiol parl’étoricoxib.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculén’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d’une grossesse pendant la prise de LEELOO CONTINU100 microgrammes/ 20 microgrammes, comprimé pelliculé, son utilisation devraêtre immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révélé de risqueaugmenté d’anomalies congénitales chez les enfants nés de mères ayantutilisé un CHC avant la grossesse. Aucun effet tératogène n’a étéobservé si un CHC a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l’animal ont montré la présence d’effets indésirablesau cours de la grossesse et de l’allaitement (voir rubrique 5.3). D’aprèsces données chez l’animal, un effet indésirable dû à l’activitéhormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base del’expérience de l’utilisation des CHC pendant la grossesse, un tel effetindésirable n’a pas été observé chez l’homme.

Les données disponibles concernant l’utilisation deLEVONORGESTREL/ET­HINYLESTRADIOL au cours de la grossesse sont trop peunombreuses pour permettre de conclure à d’éventuels effets néfastes deLEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé sur lagrossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnéeépidémi­ologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les CHC pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative dulait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu’à la fin del’allaitement. L’utilisation de CHC peut s’accompagner d’une excrétionde faibles quantités de ces contraceptifs et/ou de leurs métabolites dans lelait, pouvant avoir un effet chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé n'aqu'un effet négligeable, voire inexistant, sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Interactions d'autres médicaments (enzyme inducteurs) avec des contraceptifsoraux (voir rubrique 4.5).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours del’utilisation de LEELOO CONTINU100 microgrammes/20 microgrammes, comprimépelliculé.

Les fréquences sont définies de la façon suivante :

Très fréquents (≥ 1/10)

Fréquents (≥ 1/100 – < 1/10)

Peu fréquents (≥ 1/1 000 – < 1/100)

Rares (≥ 1/10 000 – < 1/1 000)

Très rares (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles)

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) associés àl’utilisation de LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimépelliculé sont les céphalées (incluant les migraines), les spottings et lesmétrorragies. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au coursde l’utilisation de CHC contenant de l’éthinylestradiol et dulévonorgestrel :

Les effets indésirables graves suivants qui ont été rapportés chez desfemmes utilisant des CHC sont commentés à la rubrique 4.4 :

· accidents thromboemboliques veineux,

· accidents thromboemboliques artériels,

· hypertension,

· tumeurs hépatiques,

· apparition ou aggravation d’affections dont l’association avec les CHCn’est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie,migraine, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpesgravidique, chorée de Sydenham, syndrome urémique hémolytique, ictèrecholesta­tique.

· chloasma

· perturbations chroniques ou aigües de la fonction hépatique pouvantnécessiter l’arrêt du CHC jusqu’à normalisation des tests de la fonctionhépatique

· survenue ou aggravation des symptômes d’angioedème par les estrogèneschez les femmes présentant un angioedème héréditaire et acquis.

La fréquence du diagnostic du cancer du sein est très légèrementaugmentée chez les utilisatrices de CHC. Comme le cancer du sein est rare chezla femme de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport au risqueglobal de cancer du sein. La relation de causalité avec l’utilisation de CHCreste inconnue. Pour plus d’information se reporter aux rubriques4.3 et 4­.4.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Il n'existe aucun rapport d'effets indésirables graves associés à unsurdosage. Les symptômes susceptibles d'être associés à un surdosage sontdes nausées, des vomissements et, chez les jeunes filles, une légèrehémorragie vaginale. Il n'existe pas d'antidote et le traitement estsymptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Progestatifs et estrogènes, associationsfixes, Code ATC : G03AA07.

L'effet contraceptif d'une CHC repose sur l'interaction de divers facteurs.Les plus importants sont une inhibition de l'ovulation et des modifications dumucus cervical.

Des essais cliniques ont été menés chez 2 498 patientes âgées de18 à 40 ans. L'Index de Pearl global, calculé sur la base de 15 026 cyclesde traitement au cours de ces essais, a été de 0,69 (intervalle de confianceà 95 % : 0,30 – 1,36).

L’éthinylestradiol est un œstrogène synthétique oral. Commel’œstradiol naturel, l’éthinylestradiol a une action proliférative surles tissus épithéliaux des organes génitaux féminins. Il stimule laproduction de glaire cervicale et réduit sa viscosité. L’éthinylestra­diolrenforce la croissance des canaux galactophores et inhibe la lactation. Ilstimule la rétention extracellulaire de liquides. L’éthinylestra­diolinterfère également sur les paramètres du métabolisme glucidique etlipidique, l’hémostase, le système rénine-angiotensine-aldostérone et lesprotéines plasmatiques de transport.

Le lévonorgestrel a un effet progestatif sur la transformation sécrétricede l’endomètre. Le lévonorgestrel inhibe en outre la sécrétion degonadotropines par l’antéhypohyse.

Le lévonorgestrel a également des propriétés anti-œstrogéniques et uneffet faiblement androgénique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, le lévonorgestrel est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 2,3 ng/mlsont atteintes environ 1,3 heures après la prise d'un comprimé de LEELOOCONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé. Labiodisponibilité est proche de 100 %.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la globuline deliaison des hormones sexuelles (SHBG). Seulement 1,1 % de la concentration­sérique totale du médicament se trouve sous forme de stéroïde libre, environ65 % sont spécifiquement liés à la SHBG et environ 35 % sont liés defaçon non spécifique à l'albumine. L'augmentation de la concentration de SHBGinduite par l'éthinylestradiol influence la distribution relative dulévonorgestrel dans les différentes fractions protéiques. L'induction de laprotéine de liaison entraîne une augmentation de la fraction liée à la SHBGet une réduction de la fraction liée à l'albumine. Le volume de distributionap­parent du lévonorgestrel est de 129 L après une dose unique.

Le lévonorgestrel est entièrement métabolisé par les voies classiques dumétabolisme des stéroïdes. Sa clairance métabolique du sérum est de l'ordrede 1,0 ml/min/kg.

La concentration sérique de lévonorgestrel diminue selon deux phases. Laphase terminale se caractérise par une demi-vie d'environ 25 heures. Lelévonorgestrel n'est pas excrété sous forme non modifiée. Ses métabolitessont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire (fèces) voisin de1:1. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Lors d'une utilisation continue de LEELOO CONTINU 100 microgram­mes/20microgram­mes, comprimé pelliculé, les concentrations sériques delévonorgestrel sont quasiment multipliées par trois, pour atteindre un étatd'équilibre au cours de la seconde moitié du cycle de traitement. Lesparamètres pharmacocinétiques du lévonorgestrel sont influencés par le tauxsérique de SHBG, qui augmente d'un facteur 1,5 à 1,6 lors de l'utilisation­d'œstradiol. Par conséquent, la clairance sérique et le volume dedistribution sont légèrement plus faibles à l'état d'équilibre(0,7 ml/m­in/kg et environ 100 l).

Après administration orale, l'éthinylestradiol est absorbé rapidement etcomplètement. Des concentrations sériques maximales de l'ordre de 50 pg/mlsont atteintes environ 1 à 2 heures après la prise d'un comprimé de LEELOOCONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes, comprimé pelliculé. Au cours del'absorption et du métabolisme de premier passage hépatique,l'ét­hinylestradiol est fortement métabolisé, de ce fait, la biodisponibili­téorale moyenne est de l'ordre de 45 % (variation individuelle: environ 20 à65 %).

L'éthinylestradiol est lié en grande partie (environ 98 %), mais demanière non spécifique, à l'albumine sérique et induit une augmentation desconcentrations sériques en SHBG. Le volume de distribution apparent del'éthinyles­tradiol est de 2,8 à 8,6 l/kg.

L'éthinylestradiol subit une conjugaison pré-systémique au niveau de lamuqueuse de l'intestin grêle et du foie. Il est principalement métabolisé parhydroxylation aromatique, formant des divers métabolites hydroxylés etméthylés qui sont présents sous forme de métabolites libres ou de conjuguésglucu­ronate ou sulfate dans le sérum. Sa clairance métabolique du sérum estde 2,3 à 7 ml/min/kg.

La concentration sérique d'éthinylestradiol diminue selon deux phases,caracté­risées par des demi-vies respectives de l'ordre de 1 heure et de10 à 20 heures.

L'éthinylestradiol n'est pas excrété sous forme inchangée. Sesmétabolites sont excrétés selon un rapport voie urinaire- voie biliaire de 4: 6 et leur demi-vie est d'environ 1 jour.

La concentration sérique d'éthinylestradiol est quasiment doublée lorsd'une utilisation continue de LEELOO CONTINU 100 microgrammes/20 microgrammes,com­primé pelliculé. En raison de la demi-vie variable de la phase terminale desa clairance sérique et de l'administration quotidienne, l'état d'équilibreest atteint au bout d'environ une semaine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les profils de toxicité de l’éthinylestradiol et du lévonorgestrel sontbien connus. En raison des différences marquées entre l’homme et lesespèces animales utilisées, la valeur prédictive des résultats obtenus estlimitée.

Chez l’animal de laboratoire, l’éthinylestradiol a montré un effetembryoléthal à des doses relativement faibles, des malformations del’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont étéobservées. Le lévonorgestrel s’est révélé embryoléthal au cours desexpériences chez l’animal et, à fortes doses, un effet virilisant chez lesfoetus femelles a été observé. Les études toxicologiques de la reproductionchez le rat, la souris et le lapin n’ont démontré aucun effettératogène.

Les résultats précliniques d’études conventionnelles de toxicité àdose répétée, de génotoxicité et de carcinogénicité n’ont montré aucunrisque particulier de l’éthinylestradiol ou du lévonorgestrel pour l’homme(se référer également pour la sécurité d’emploi aux autres rubriques duRésumé des Caractéristiques du Produit).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimés actifs (comprimés roses)

Lactose anhydre, povidone K-30, stéarate de magnésium.

opadry II 85G34459 rose : alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane(E171), macrogol 3350, laque aluminique de rouge allura AC (E129), lécithine(E322), oxyde de fer rouge (E172), laque aluminique d’indigotine(E132).

Comprimés placebos (comprimés blancs)

Lactose anhydre, povidone K-30, stéarate de magnésium.

Opadry II 85F18422 blanc : alcool polyvinylique, talc, dioxyde de titane(E171), macrogol 3350.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés actifs (roses) + 7 comprimés placebos (blancs) sousplaquette (PVC/PVDC/Alu­minium), boîte de 1,3, 6 et 13 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAMEX IRELAND LIMITED

3RD FLOOR, KILMORE HOUSE,

PARK LANE, SPENCER DOCK,

DUBLIN 1 D01 YE64

IRELAND

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 666 9 0 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 1.

· 34009 300 667 1 3 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 3.

· 34009 550 242 0 0 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 6.

· 34009 550 242 1 7 : 28 comprimés sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium), boîte de 13.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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