LEPONEX 100 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEPONEX 100 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de clozapine.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté (192 mg parcomprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé jaune, rond, plat, à bords biseautés portant la mention « Z/A »sur la face avec la barrette de sécabilité et la mention « CLOZ » surl’autre face.

Les comprimés peuvent être divisés en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Schizophrénie résistante au traitement

LEPONEX est indiqué chez les patients schizophrènes résistants autraitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autresagents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effetsindésirables neurologiques sévères, impossibles à corriger.

La résistance au traitement est définie comme l'absence d'amélioration­clinique satisfaisante malgré l'utilisation d'au moins deux antipsychotiqu­esdifférents, y compris un agent antipsychotique atypique, prescrits à posologieadéquate pendant une durée suffisante.

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson

LEPONEX est également indiqué pour le traitement des troubles psychotiquessur­venant au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson, en cas d'échecde la stratégie thérapeutique habituelle.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie doit être adaptée individuellement. Pour chaque patient, ladose efficace minimale sera utilisée. Pour des posologies nonréalisables/a­daptées à ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sontdisponibles. Une titration prudente et un schéma posologique à dosesfractionnées sont nécessaires pour minimiser les risques d’hypotension, deconvulsions et de sédation.

L’instauration d’un traitement par LEPONEX doit être réservée auxpatients ayant une numération leucocytaire ³ 3500/mm3 (3,5 × 109/l) et unnombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 (2 × 109/l), situés dans les limitesnormales standardisées.

Un ajustement de la posologie est indiqué en cas de traitement associé avecdes médicaments ayant des interactions pharmacodynamiques etpharmacociné­tiques avec LEPONEX, comme les benzodiazépines ou les inhibiteurssé­lectifs de la recapture de la sérotonine (voir rubrique 4.5).

Passage au LEPONEX chez les patients qui étaient traités par un autreantipsycho­tique

En règle générale, il est recommandé de ne pas administrer LEPONEX enassociation avec d'autres antipsychotiques. Si le traitement par LEPONEX doitêtre instauré chez un sujet recevant déjà un traitement antipsychotique parvoie orale, il est recommandé d’interrompre d’abord celui-ci en réduisantprogres­sivement sa posologie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

Patients schizophrènes résistants au traitement

Instauration du traitement

12,5 mg une ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une ou deux fois ledeuxième jour. Si la tolérance est bonne, la dose journalière peut ensuiteêtre augmentée lentement, par paliers de 25 à 50 mg, de façon à atteindreau maximum 300 mg/jour en l'espace de 2 à 3 semaines. Par la suite, sinécessaire, la posologie journalière peut être encore augmentée, par paliersde 50 à 100 mg, à raison de deux fois ou, de préférence, une fois parsemaine.

Posologie moyenne efficace

Chez la plupart des patients, la dose antipsychotique efficace se situe entre200 et 450 mg/jour en prises fractionnées. La posologie journalière totalepeut être répartie de manière inégale, la dose la plus importante devantêtre administrée au coucher.

Posologie maximale

Un petit nombre de patients peut nécessiter de plus fortes doses pourobtenir un plein effet thérapeutique. Dans ce cas, des augmentationsju­dicieuses (n'excédant pas 100 mg) sont autorisées jusqu'à un maximum de900 mg/jour. Cependant, il faut prendre en considération la possibilité d'uneaugmentation des effets indésirables (en particulier de crises comitiales) quisurviennent à des doses dépassant 450 mg/jour.

Posologie d'entretien

Après avoir obtenu le bénéfice thérapeutique maximum, de nombreuxpatients peuvent être maintenus efficacement avec des doses plus faibles. Ilest donc recommandé de réduire prudemment la posologie. Le traitement doitêtre poursuivi pendant au moins 6 mois. Si la dose journalière n'excède pas200 mg, une seule prise quotidienne le soir peut convenir.

Arrêt du traitement

Si l'on envisage d’arrêter le traitement par LEPONEX, une réductionprogres­sive de la dose sur une période de une à deux semaines estrecommandée. Si un arrêt brutal du traitement s'impose, le patient devra êtreétroitement surveillé quant à l’apparition de réactions de sevrage (voirrubrique 4.4).

Reprise du traitement après une interruption

Chez les patients dont l’intervalle de temps depuis la dernière prise deLEPONEX est supérieur à 2 jours, le traitement doit être réinstauré à laposologie de 12,5 mg une ou deux fois le premier jour. Si cette dose est bientolérée, la posologie pourra être augmentée jusqu'au niveau thérapeutiqueà un rythme plus rapide que celui recommandé pour un traitement initial.Néanmoins, cela doit être réalisé avec une extrême prudence chez lespatients qui avaient eu précédemment un arrêt respiratoire ou cardiaque lorsde l'ajustement posologique initial (voir rubrique 4.4) mais qui avaient tout demême pu recevoir avec succès la dose thérapeutique.

Troubles psychotiques survenant au cours de l'évolution de la maladie deParkinson, en cas d'échec de la stratégie thérapeutique habituelle

Instauration du traitement

La posologie initiale ne doit pas excéder 12,5 mg/jour, administrés lesoir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par paliersde 12,5 mg, avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindreun maximum de 50 mg par jour, dose à laquelle il ne faut pas parvenir avant lafin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit être administréede préférence en une seule prise vespérale.

Posologie moyenne efficace

La dose efficace moyenne se situe habituellement entre 25 et 37,5 mg/jour.Si le traitement pendant au moins une semaine à la dose de 50 mg/jour neprocure pas une réponse thérapeutique satisfaisante, la posologie peut êtreaugmentée prudemment par paliers de 12,5 mg par semaine.

Posologie maximale

La posologie de 50 mg/jour ne doit être dépassée que dans des casexceptionnels et la dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais êtredépassée.

Les augmentations posologiques doivent être limitées ou différées en casde survenue d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou de confusion.La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semainesde traitement.

Posologie d’entretien

Après l'obtention d'une rémission complète des symptômes psychotiquespendant au moins deux semaines, une augmentation de la posologie du traitementanti­parkinsonien peut être tentée si l'état moteur du sujet le nécessite. Sicette tentative provoque la réapparition des symptômes psychotiques, laposologie de LEPONEX peut être augmentée par paliers de 12,5 mg par semaine,jusqu'à atteindre un maximum de 100 mg/jour, administrés en une ou deuxprises (voir plus haut).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la posologie par paliers de 12,5 mg, sur unepériode d'au moins une semaine (de préférence deux) est recommandée.

Le traitement doit être arrêté immédiatement si une neutropénie ou uneagranulocytose survient (voir rubrique 4.4). Dans cette situation, une étroitesurveillance psychiatrique du patient est indispensable car les symptômespeuvent réapparaître rapidement.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique devraient recevoirLEPONEX avec précaution avec une surveillance régulière de la fonctionhépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Aucune étude pédiatrique n’a été réalisée. La sécurité etl’efficacité de LEPONEX chez les enfants et les adolescents en dessous de16 ans n’ont pas été établies. Ce médicament ne doit pas être prescrità ce groupe de patients avant l'obtention de données supplémentaires.

Patients âgés de 60 et plus

Il est recommandé d'instaurer le traitement à une dose particulièremen­tfaible (une prise de 12,5 mg le premier jour), chaque palier d'augmentation­posologique ultérieur étant limité à 25 mg/jour.

LEPONEX est administré par voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières.

· Antécédent de granulopénie ou d'agranulocytose toxique ouidiosyncrasique (sauf si elle résulte d'une chimiothérapie antérieure).

· Antécédent d'agranulocytose induite par LEPONEX.

· Un traitement par LEPONEX ne doit pas être initié en même temps que dessubstances connues pour avoir un fort potentiel d'induction d'une agranulocytose; l’administration concomitante d’antipsychotiques retard n'est pasrecommandée.

· Insuffisance médullaire fonctionnelle.

· Epilepsie non contrôlée.

· Psychose alcoolique ou induite par d'autres toxiques, intoxicationmé­dicamenteuse, états comateux.

· Collapsus circulatoire et/ou dépression du SNC quelle que soitl’étiologie.

· Troubles rénaux ou cardiaques sévères (ex. : myocardite).

· Affection hépatique active accompagnée de nausées, anorexie ou ictère; affection hépatique progressive, insuffisance hépatique.

· Iléus paralytique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement par LEPONEX peut entraîner une agranulocytose. L'incidence del'agranulocytose et le taux de mortalité chez les sujets développant uneagranulocytose ont fortement diminué depuis l'institution d'une surveillanceré­gulière de la numération des globules blancs (GB) et du nombre absolu depolynucléaires neutrophiles (PNN). Les mesures de précaution décritesci-après sont par conséquent obligatoires et doivent être réaliséesconfor­mément aux recommandations officielles.

En raison des risques associés au LEPONEX, l'emploi de ce médicament estlimité aux patients pour lesquels le traitement est indiqué comme mentionnéà la rubrique 4.1 et :

· qui ont initialement une numération formule leucocytaire normale (nombrede GB ³ 3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3[2 × 109/l]) et,

· chez lesquels les nombres de GB et de PNN pourront être déterminésrégu­lièrement, c’est à dire : une fois par semaine pendant les18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cettesurveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les4 semaines qui suivent l'arrêt complet du LEPONEX.

Avant d'instaurer le traitement par la clozapine, il convient d'effectuer unenumération formule sanguine (voir „Agranulocytose“), un examen clinique etun recueil des antécédents du patient. Les patients ayant des antécédents demaladie cardiaque ou d'anomalies cardiaques découvertes lors de l'examenclinique, doivent être adressés à un spécialiste pour d'autres examens quipeuvent inclure un ECG. Le patient ne doit être traité que si les bénéficesescomptés l'emportent clairement sur les risques (voir rubrique 4.3). Lemédecin traitant doit envisager de réaliser un ECG avant traitement.

Une numération formule leucocytaire doit être effectuée dans les 10 joursprécédant l’instauration du traitement par LEPONEX pour s’assurer queseuls des patients ayant un nombre normal de GB et de PNN (nombre de GB ³3500/mm3 [3,5 × 109/l] et nombre absolu de PNN ³ 2000/mm3 [2 × 109/l])recevront LEPONEX. Après le début du traitement par LEPONEX, la numération deGB et de PNN doit être régulièrement effectuée et contrôlée une fois parsemaine pendant les 18 premières semaines et au moins toutes les quatresemaines par la suite.

Cette surveillance hématologique doit être poursuivie tout au long dutraitement et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt complet du LEPONEX oujusqu'à une normalisation hématologique (voir „Baisse des nombres de GB etde PNN“ ci-dessous). A chaque consultation, il convient de rappeler auxpatients qu'ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant dèsl'apparition d’une infection quelle qu'elle soit, de fièvre, d’angine oud’autres symptômes pseudo-grippaux. Une numération formule leucocytaire doitêtre réalisée immédiatement en cas de survenue de tout signe ou symptômed’infec­tion.

Si, au cours du traitement par LEPONEX, le nombre de GB baisse jusqu'à unevaleur comprise entre 3500/mm3 (3,5 × 109/l) et 3000/mm3 (3 × 109/l) ou lenombre absolu de PNN entre 2000/mm3 (2 × 109/l) et 1500/mm3 (1,5 × 109/l),les analyses de sang doivent être effectuées au moins deux fois par semainejusqu'à ce que le nombre de GB se stabilise entre 3000 et 3500/mm3 (3 et3,5 × 109/l) et le nombre absolu de PNN entre 1500 et 2000/mm3 (1,5 et2 × 109/l), ou plus.

L'arrêt immédiat du traitement par LEPONEX est impératif si le nombre deGB baisse à moins de 3000/mm3 (3 × 109/l) ou si le nombre absolu de PNNbaisse à moins de 1500/mm3 (1,5 × 109/l) à quelque moment que ce soitdurant un traitement par LEPONEX. Il convient alors d'effectuer des numérationsformules leucocytaires quotidiennes et de surveiller étroitement le patient àla recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateursd'in­fection. Il est conseillé de confirmer les valeurs hématologiques enréalisant deux numérations formules sanguines deux jours consécutifs ;cependant, le traitement par LEPONEX doit être arrêté après la premièrenumération.

Après l'arrêt du traitement par LEPONEX, les analyses de sang doivent êtrepoursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Tableau 1 :

Si, malgré l'arrêt du traitement par LEPONEX, le nombre de GB continue àbaisser et atteint moins de 2000/mm3 (2 × 109/l) ou le nombre absolu de PNNmoins de 1000/mm3 (1 × 109/l), la prise en charge doit être assurée par unhématologue expérimenté.

Les patients chez lesquels le LEPONEX a été arrêté à cause d'une baisseen GB ou en PNN (voir plus haut) ne doivent pas être réexposés auLEPONEX.

Les médecins prescripteurs sont encouragés à conserver tous les résultatsde NFS de leurs patients et à prendre toutes les mesures nécessaires pouréviter qu'à l'avenir ils reçoivent accidentellement à nouveau un traitementpar clozapine.

Chez les patients qui ont été traités par LEPONEX pendant plus de18 semaines et dont le traitement a été interrompu pendant plus de 3 joursmais moins de 4 semaines, les nombres de GB et de PNN doivent être contrôlésune fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si aucune anomaliehémato­logique n'est observée, les contrôles à intervalles n'excédant pas4 semaines peuvent être repris. Si le traitement par LEPONEX a étéinterrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle hebdomadaire est requispendant les 18 semaines suivant la reprise à posologie progressive dutraitement (voir rubrique 4.2).

Ce médicament contient du lactose monohydraté.

Les patients atteints de troubles héréditaires rares tels qu’uneintolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption duglucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

En cas d'éosinophilie, l'arrêt du LEPONEX est recommandé si le nombred'éosinop­hiles augmente à plus de 3000/mm3 (3 × 109/l) ; le traitement nedoit être repris qu’après que le nombre d'éosinophiles soit redescenduau-dessous de 1000/mm3 (1 × 109/l).

En cas de thrombopénie, il est recommandé d'arrêter le traitement parLEPONEX si le nombre de plaquettes diminue au-dessous de 50000/mm3(50 × 109/l).

Une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes peut survenir lorsd’un traitement par LEPONEX. Rarement le collapsus circulatoire peut êtresévère et être accompagné d'un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Cesmanifestations sont davantage susceptibles de se produire en cas deco-administration d’une benzodiazépine ou d’un autre psychotrope (voirrubrique 4.5) et en cas d'augmentation rapide des doses pendant la phased'ajustement initial de la posologie ; en de très rares occasions, ellespeuvent même survenir après la première prise. Par conséquent, les patientsqui débutent un traitement par LEPONEX doivent faire l'objet d'une étroitesurveillance médicale. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson,il est nécessaire de contrôler la pression artérielle en positionorthos­tatique et en décubitus pendant les premières semaines detraitement.

L'analyse des bases de données de sécurité d’emploi suggère quel’utilisation de LEPONEX est associée à un risque accru de myocardite, enparticulier, mais pas uniquement, pendant les deux premiers mois de traitement.Certains cas de myocardite ont eu une issue fatale. Des cas depéricardite/d'é­panchement péricardique et de cardiomyopathie, dont certainsd’évolution fatale, ont également été rapportés en association avecLEPONEX. Une myocardite ou une cardiomyopathie doivent être suspectées chezles patients qui présentent une tachycardie persistante au repos, enparticulier pendant les deux premiers mois de traitement, et/ou despalpitations, des arythmies, des douleurs thoraciques et d'autres signes etsymptômes de décompensation cardiaque (ex : fatigue inexpliquée, dyspnée,tachypnée), ou des symptômes qui miment un infarctus du myocarde. D’autressymptômes peuvent également être présents tels des symptômespseudo-grippaux. Si une myocardite ou une cardiomyopathie est suspectée, letraitement par LEPONEX doit être interrompu immédiatement et le patient doitêtre adressé d'urgence à un cardiologue.

Chez les patients présentant une cardiomyopathie diagnostiquée lors d’untraitement par LEPONEX, il existe une potentialité de développer uneinsuffisance de la valve mitrale. Une insuffisance mitrale a été rapportéedans des cas de cardiomyopathie liée à un traitement par LEPONEX. Ces casd’insuffisance de la valve mitrale présentaient une régurgitation mitralelégère ou modérée lors d’échographie cardiaque bidimensionnelle (2DEcho)(voir rubrique 4.8).

Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induitepar la clozapine ne doivent pas être réexposés à LEPONEX

Des cas d’infarctus du myocarde incluant des cas fatals ont étérapportés après la commercialisation. L’évaluation de la causalité étaitdifficile à réaliser dans la majorité des cas en raison de maladiescardiaques préexistantes et d’autres causes plausibles.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée chez lespatients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou ayant desantécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en casd’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pourentraîner un allongement de l’intervalle QTc.

Une augmentation par 3 du risque d’accident vasculaire cérébral a étéobservé lors d’essais cliniques randomisés, contrôlés versus placebo chezdes patients présentant une démence et traités par des antipsychotiqu­esatypiques. Le mécanisme d’augmentation de ce risque n’est pas connu. Uneaugmentation du risque d’accident vasculaire cérébral avec d’autresantip­sychotiques ou chez d’autres patients ne peut être exclue. La clozapinedoit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des facteurs derisque d’accident vasculaire cérébral.

Le traitement par LEPONEX peut être associé à des troublesthrombo-emboliques, ainsi l'immobilisation des patients doit être évitée. Descas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec lesmédicaments antipsychotiques. Etant donné que les patients traités parantipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tousles facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant etpendant le traitement par LEPONEX et des mesures préventives doivent êtremises en place.

Les patients ayant un antécédent d'épilepsie doivent être surveillésétro­itement au cours du traitement par LEPONEX, car des convulsionsdose-dépendantes ont été rapportées sous clozapine. Dans ce cas, il convientde réduire la posologie (voir rubrique 4.2) et, si nécessaire, d'instaurer untraitement anticonvulsivant.

LEPONEX a une activité anticholinergique qui peut induire des effetsindésirables. Une surveillance attentive s'impose en présence d'unehypertrophie de la prostate et d'un glaucome à angle fermé. Probablement enraison de ses propriétés anticholinergiques, LEPONEX a été associé à desperturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipationà l'occlusion intestinale, le fécalome, l'iléus paralytique, un mégacôlonet un infarctus/ischémie intestinal (voir rubrique 4.8). Ces cas ont eu uneissue fatale dans de rares occasions. Une vigilance particulière estnécessaire chez les patients recevant parallèlement des médicaments connuspour provoquer une constipation (en particulier les médicaments ayant despropriétés anticholinergiques comme certains antipsychotiques, certainsantidé­presseurs et certains antiparkinsoniens) et chez les patients ayant desantécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse, quirisquerait d'aggraver la situation. Il est vital de dépister et de traiteractivement la constipation.

Au cours du traitement par LEPONEX, les patients peuvent présenter desélévations transitoires de la température à plus de 38°C, particulièremen­tpendant les trois premières semaines de traitement. Cette fièvre estgénéralement bénigne. Occasionnellement, elle peut être associée à uneaugmentation ou une diminution du nombre de GB. Les patients fébriles doiventêtre évalués attentivement pour éliminer la possibilité d'une infectionsous-jacente ou le développement d'une agranulocytose. En présence d'unefièvre élevée, l'éventualité d'un syndrome malin des neuroleptiques (SMN)doit être envisagée. Si le diagnostic d’un SMN est confirmé, LEPONEX doitêtre interrompu immédiatement et des mesures médicales appropriées doiventêtre réalisées.

LEPONEX peut provoquer des convulsions, de la somnolence, de l'hypotensionor­thostatique, une instabilité motrice et sensorielle pouvant entraîner deschutes et, par conséquent, des fractures ou d'autres blessures. Pour lespatients atteints de maladies, d'affections ou prenant des médicamentssus­ceptibles d'aggraver ces effets, une évaluation complète du risque de chutedoit être réalisée lors de l'instauration d'un traitement antipsychotique etde façon récurrente chez les patients sous traitement antipsychotique àlong terme.

Les antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX, ont été associés à destroubles métaboliques qui peuvent augmenter les risquescardio­vasculaires/cé­rébrovasculai­res. Ces troubles métaboliques peuventinclure une hyperglycémie, une dyslipidémie et une prise de poids. Bien queles antipsychotiques atypiques puissent induire certains troubles métaboliques,chaque médicament de la classe a sa propre spécificité.

Hyperglycémie

De rares cas de diminution de la tolérance au glucose et/ou dedéveloppement ou d'exacerbation d'un diabète sucré ont été rapportés soustraitement par la clozapine. Le mécanisme de cette association possible n'a pasencore été déterminé. La survenue d'une hyperglycémie sévère avecacido-cétose ou coma hyperosmolaire, ayant parfois conduit au décès, a étéobservée très rarement chez des patients sans antécédent d’hyperglycémi­e.Dans les cas où des données relatives à l'évolution étaient disponibles,l'arrêt de la prise de clozapine a le plus souvent permis une résolution del’intolérance au glucose et la réintroduction du médicament l'a faitréapparaître. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez lespatients ayant commencé un traitement par antipsychotiques atypiques etprésentant un diagnostic confirmé de diabète sucré. Un dosage de laglycémie à jeun doit être réalisé en début de traitement etpériodiquement durant le traitement chez les patients ayant commencé untraitement par un antipsychotique atypique et présentant des facteurs de risquede diabète sucré (par exemple obésité, antécédents familiaux de diabète).Un dosage de la glycémie à jeun doit être réalisé chez les patientsdéveloppant des symptômes d’hyperglycémie durant le traitement avec unantipsychotique atypique. Dans certains cas, l’hyperglycémie s’est résolueà l’arrêt de l’antipsychotique atypique ; cependant, un traitementanti­diabétique a été nécessaire chez certains patients malgrél’interrup­tion du traitement suspecté. L’arrêt du traitement par laclozapine doit être envisagé en cas d’échec de la prise en charge médicaleactive de l’hyperglycémie.

Dyslipidémie

Des anomalies lipidiques ont été observées chez les patients traités pardes antipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX. Une surveillance clinique,incluant un bilan lipidique à l’initiation du traitement et de façonpériodique au cours du traitement, chez les patients traités par la clozapineest recommandée.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée avec l’utilisation desantipsychotiques atypiques, y compris LEPONEX. Une surveillance clinique dupoids est recommandée.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées à la suite d’unarrêt brutal de la clozapine, par conséquent, un arrêt progressif dutraitement est recommandé. Si un arrêt brutal du traitement est nécessaire(par exemple pour cause de leucopénie), le patient devra être étroitementsur­veillé quant à la récidive des troubles psychotiques et la survenue desymptômes dus à un effet retard cholinergique, tels que : sueurs profuses,céphalées, nausées, vomissements et diarrhées.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints de troubles hépatiques stables préexistants peuventêtre traités par LEPONEX. Ces patients nécessitent cependant une surveillanceré­gulière de la fonction hépatique. Un contrôle de la fonction hépatiquedoit aussi être réalisé chez les patients présentant des symptômesévoquant une atteinte hépatique (comme des nausées, des vomissements et/ouune anorexie) au cours du traitement par LEPONEX. Si l'élévation des valeursdu bilan biologique hépatique atteint un seuil cliniquement significatif (plusde 3 fois la limite supérieure de la normale) ou si un ictère apparaît, letraitement par LEPONEX doit être arrêté. Il ne pourra être réinstauré(voir le paragraphe „Reprise du traitement après une interruption“ de larubrique 4.2) qu'après la normalisation du bilan biologique hépatique. Dans cecas, la fonction hépatique devra être étroitement contrôlée après laréintroduction du LEPONEX.

Patients âgés de 60 ans et plus

Chez les patients âgés de 60 ans et plus, il est recommandé d'instaurerle traitement à une plus faible dose (voir rubrique 4.2).

Une hypotension orthostatique peut se manifester lors d’un traitement parLEPONEX et des cas d'épisodes de tachycardie, parfois assez prolongés, ontété rapportés. Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent être plussensibles à ces effets du médicament, en particulier ceux dont la fonctioncardio-vasculaire est altérée.

Les patients âgés de 60 ans et plus peuvent aussi être particulièremen­tsensibles aux effets anticholinergiques de LEPONEX, comme la rétention urinaireet la constipation.

Des données provenant de deux grandes études observationnelles ont montréque les sujets âgés atteints de démence traités par des antipsychotiqu­esprésentent une légère augmentation du risque de décès par rapport à ceuxnon traités. Il n’existe pas de données suffisantes pour donner uneestimation précise de l’importance du risque et la cause de l’augmentationde ce risque n’est pas connue.

LEPONEX n’est pas indiqué dans le traitement des troubles comportementauxliés à la démence.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les médicaments connus pour avoir un potentiel élevé de dépression de lamoelle osseuse ne doivent pas être administrés en association avec LEPONEX(voir rubrique 4.3).

Les antipsychotiques retard (qui ont un potentiel myélodépresseur) nedoivent pas être administrés en même temps que LEPONEX car il n'est paspossible de les éliminer rapidement de l'organisme si la situation clinique lenécessitait, par exemple en cas de neutropénie (voir rubrique 4.3).

La prise d'alcool est déconseillée car il peut potentialiser l'effetsédatif de LEPONEX.

LEPONEX peut augmenter les effets centraux des médicaments dépresseurs dusystème nerveux central tels que les narcotiques, les antihistaminiques et lesbenzodiazépines. Une prudence particulière est conseillée lors del’instauration du traitement par LEPONEX chez les patients recevant unebenzodiazépine ou tout autre agent psychotrope. Ces patients peuvent avoir unrisque accru de collapsus circulatoire, qui, dans de rares cas, peut serévéler sévère et conduire à un arrêt cardiaque et/ou respiratoire. Iln'est pas clairement établi si un arrêt cardiaque ou respiratoire peut êtreprévenu par un ajustement posologique.

En raison de la possibilité d'effets additifs, la prudence s'impose en casd'administration concomitante de substances possédant des effetsanticho­linergiques, hypotenseurs ou dépresseurs respiratoires.

Du fait de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques, LEPONEX peut diminuerl'effet vasopresseur de la norépinéphrine ou d'autres agents à actionalpha‑a­drénergique prédominante, et antagoniser l'effet hypertenseur del'épinéphrine.

L'administration concomitante de substances connues pour inhiber l'activitéde certains isozymes du cytochrome P450 peut augmenter les concentration­splasmatiques de la clozapine et nécessiter une réduction posologique de laclozapine afin d’éviter la survenue d'effets indésirables. Cela est plusimportant pour les inhibiteurs du CYP 1A2 tels que la caféine (voirci-dessous), la pérazine et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de lasérotonine, telle la fluvoxamine. Certains des autres inhibiteurs sélectifs dela recapture de la sérotonine tels que la fluoxétine, la paroxétine et àmoindre degré, la sertraline sont des inhibiteurs du CYP 2D6 et, parconséquent, des interactions pharmacocinétiques majeures avec la clozapinesont moins probables. De même, des interactions pharmacocinétiques avec lesinhibiteurs du CYP 3A4 tels que les antifongiques azolés, la cimétidine,l'é­rythromycine et les inhibiteurs des protéases sont peu probables bien quequelques cas aient été rapportés. Les contraceptifs hormonaux (y compris lesassociations d’œstrogène et de progestérone ou la progestérone seule) sontdes inhibiteurs du CYP 1A2, CYP 3A4 et CYP 2C19. Par conséquent, un ajustementde la posologie de clozapine selon le besoin médical individuel peut êtrerequis lors de l’initiation ou l’arrêt des contraceptifs hormonaux. Commeles concentrations plasmatiques de la clozapine augmentent en cas de prise decaféine et baissent d'environ 50 % au bout de 5 jours d'abstinence decaféine, il peut être nécessaire de modifier la posologie de LEPONEX lorsquele patient modifie sa consommation habituelle de caféine. En cas d’arrêtbrutal du tabac, les concentrations plasmatiques de clozapine peuvent augmenter,entraînant alors une augmentation des effets indésirables.

Il a été rapporté des cas d’interaction médicamenteuse entre lecitalopram et la clozapine pouvant augmenter le risque d’évènementsin­désirables associés à la clozapine. La nature de cette interaction n’apas été totalement explicitée.

L'administration simultanée de substances connues pour induire les isozymesdu cytochrome P450 peut diminuer les concentrations plasmatiques de la clozapineet réduire ainsi son efficacité. Les substances connues pour induirel'activité des enzymes du cytochrome P450 et dont les interactions avec laclozapine ont été rapportées comprennent, par exemple, la carbamazépine (nedevant pas être associée avec la clozapine du fait de son potentielmyélo­suppresseur), la phénytoïne et la rifampicine.

Les médicaments connus comme inducteurs du CYP1A2 tels que l’oméprazole,pe­uvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de laclozapine. Une réduction potentielle de l’efficacité de la clozapine devraêtre considérée lors de l’administration simultanée avec cessubstances.

L’utilisation concomitante de lithium ou d'autres produits agissant sur leSNC peut accroître le risque de survenue d'un syndrome malin desneurolepti­ques (SMN).

Des cas rares, mais graves, de crises comitiales, dont certaines sontapparues chez des patients non épileptiques, et des cas isolés de délireobservés après la coadministration de LEPONEX et d'acide valproïque, ontété signalés. Ces effets sont peut-être imputables à une interactionphar­macodynamique, dont le mécanisme n'a pas encore été déterminé.

La prudence est conseillée chez les patients traités de manièreconcomitante par d'autres substances susceptibles d'inhiber ou d'induire lesisozymes du cytochrome P450. A ce jour, aucune interaction cliniquementsig­nificative entre la clozapine et les antidépresseurs tricycliques, lesphénothiazines ou les antiarythmiques de type IC, qui sont connus pour se lierà l'isozyme 2D6 du cytochrome P450, n'a été observée.

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée en casd’administration concomitante de clozapine avec des médicaments connus pourentraîner un allongement de l’intervalle QT ou un troubleélectro­lytique.

Un aperçu des interactions médicamenteuses les plus importantes avecLEPONEX est présenté dans le Tableau 2 ci-dessous. La liste n'est pasexhaustive.

Tableau 2 : Référence aux interactions médicamenteuses les plusfréquentes avec LEPONEX

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données cliniques sur l'exposition à la clozapine au cours de lagrossesse sont limitées. Les études chez l'animal ne montrent pas d’effetsdélétères directs ou indirects, qu'il s'agisse de la grossesse, dudéveloppement embryo-foetal, de la parturition, ou du développement postnatal(voir rubrique 5.3). La prudence est nécessaire lors de la prescription chez lafemme enceinte.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont LEPONEX) aucours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque dedévelopper des effets indésirables notamment des symptômes extrapyramidau­xet/ou de sevrage de sévérité et de durée variables après l’accouchement.Il a été rapporté des agitations, des hypertonies, des hypotonies, destremblements, des somnolences, des détresses respiratoires, ou des troubles del’alimentation. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être étroitementsur­veillés.

Les résultats des expérimentations animales suggèrent que la clozapine estexcrétée dans le lait maternel et a un effet chez l'enfant nourri au sein ;par conséquent, les mères traitées par LEPONEX ne doivent pas allaiter.

Les données disponibles et limitées sur les effets de la clozapine sur lafertilité humaine ne sont pas concluantes. Chez les rats mâles et femelles, laclozapine n’a pas affecté la fertilité lorsqu’elle a été administréejusqu’à des doses de 40 mg/kg, correspondant à doses équivalentes de6,4 mg/kg chez l’homme ou approximativement un tiers de la dose maximaleautorisée chez l’homme adulte.

Le fait de remplacer d'autres antipsychotiques par LEPONEX peut entraîner unretour à la normale des menstruations. Les femmes en âge de procréer doiventdonc adopter des mesures contraceptives adéquates.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Comme LEPONEX est susceptible de provoquer une sédation et d'abaisser leseuil épileptogène, les activités telles que la conduite d’un véhicule oula manipulation de machines doivent être évitées, surtout pendant lespremières semaines de traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables de la clozapine sont, pour la plupart, déductiblesde ses propriétés pharmacologiques.

Une exception importante étant sa propension à induire une agranulocytose(voir rubrique 4.4). Du fait de ce risque, son emploi est réservé auxschizophrénies résistantes au traitement et aux troubles psychotiquessur­venant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en casd’échec de la stratégie thérapeutique habituelle. Même si la surveillancehé­matologique est une part essentielle de la prise en charge des patientstraités par la clozapine, le médecin doit être conscient des autres effetsindésirables rares mais graves, qui ne peuvent être diagnostiqués à un stadeprécoce que par une observation soigneuse et un interrogatoire du patient envue de prévenir la morbidité et la mortalité.

Les effets indésirables graves les plus rencontrés avec la clozapine sontl’agranulo­cytose, les convulsions, les effets cardiovasculaires et la fièvre(voir rubrique 4.4). Les effets indésirables les plus fréquents sont lasomnolence/sé­dation, les étourdissements, la tachycardie, la constipation etl’hyper-salivation.

Les données issues des essais cliniques ont montré qu’une proportionvariable de patients traités par la clozapine (de 7,1% à 15,6%) avaitinterrompu le traitement en raison d’un évènement indésirable, en prenanten compte uniquement les évènements indésirables pouvant êtreraisonnablement liés à la clozapine. Les évènements les plus fréquentsconsidérés comme étant à l’origine d’une interruption de traitement sontla leucopénie, la somnolence, les étourdissements (excluant le vertige) et lestroubles psychotiques.

Le développement d'une granulopénie ou d'une agranulocytose est un risqueinhérent au traitement par LEPONEX. Bien qu'elle soit généralementré­versible à l'arrêt du traitement, l'agranulocytose peut entraîner unesepticémie et se révéler fatale. Comme il est indispensable de cesserimmédiatement la prise du traitement pour éviter le développement d’uneagranulocytose menaçant le pronostic vital, la surveillance de la numérationleu­cocytaire est obligatoire (voir rubrique 4.4). Le Tableau 3 ci-dessousrécapitule l'incidence estimée de l'agranulocytose en fonction de la durée detraitement par LEPONEX.

Tableau 3. Incidence estimée de l'agranulocytose1

1 Selon les données du registre du Royaume-Uni (UK Clozaril PatientMonitoring Service lifetime registry) entre 1989 et 2001.

² L'unité „personne – temps“ est la somme des périodesindivi­duelles de temps pendant lesquelles les patients du registre ont étéexposés au LEPONEX avant de présenter une agranulocytose. Par exemple,100000 p­ersonnes – semaines peut correspondre à 1000 patients qui étaientdans le registre pendant 100 semaines (1000 × 100 = 100.000) ou chez200 patients qui étaient dans le registre pendant 500 semaines (200 × 500= 100.000) avant de présenter une agranulocytose.

L'incidence cumulée de l'agranulocytose dans le registre du Royaume-Uni (UKClozaril Patient Monitoring Service lifetime registry) (0 – 11,6 ans entre1989 et 2001) est de 0,78 %. La majorité des cas (environ 70 %) surviennentau cours des 18 premières semaines de traitement.

Une altération de la tolérance au glucose et/ou le développement oul’exacerbation d'un diabète sucré a rarement été rapportée lors d'untraitement avec la clozapine. Très rarement, des cas d'hyperglycémie sévère,entraînant parfois une acido-cétose/un coma hyperosmolaire, ont étérapportés chez des patients sous traitement par LEPONEX sans antécédentd’hy­perglycémie. Chez la majorité des patients, les glycémies se sontnormalisées après l'arrêt du LEPONEX et, dans un petit nombre de cas,l'hyperglycémie a récidivé lors de la réinstauration du traitement. Quoiquela plupart des patients avaient des facteurs de risque de diabète noninsulino-dépendant, l'hyperglycémie a également été observée chez despersonnes sans facteurs de risque connus (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus couramment observés sontsomnolence/sé­dation et sensations vertigineuses.

LEPONEX peut entraîner des modifications de l'EEG, y compris l’apparitionde complexes pointes – ondes. Il abaisse le seuil épileptogène de manièredose-dépendante et peut provoquer des myoclonies ou des crises comitialesgéné­ralisées. Ces symptômes sont plus susceptibles de se produire si l'onaugmente rapidement la dose du médicament et chez les patients ayant uneépilepsie préexistante. Dans de tels cas, il convient de réduire la dose et,si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant. La carbamazépinedoit être évitée en raison de son potentiel myélodépresseur et, lapossibilité d'une interaction pharmacocinétique doit être prise en compteavec les autres anticonvulsivants. Dans de rares cas, le traitement par LEPONEXpeut entraîner un délire.

Des dyskinésies tardives ont été observées très rarement chez despatients sous LEPONEX traités au préalable par d'autres antipsychotiques. Despatients ayant présenté des dyskinésies tardives avec d'autresantip­sychotiques se sont améliorés sous LEPONEX.

Une tachycardie et une hypotension orthostatique, avec ou sans syncopes,peuvent survenir, en particulier pendant les premières semaines de traitement.La prévalence et la sévérité de l'hypotension sont influencées par larapidité et l'importance de l'augmentation de la posologie. Des cas decollapsus circulatoire, consécutifs à une hypotension très marquée avecparfois de graves conséquences (arrêt cardiaque ou respiratoire), ont étérapportés chez des patients traités par LEPONEX, en particulier quandl'ajustement initial des doses avait été trop agressif.

Une minorité de patients traités par LEPONEX a eu des modifications del’ECG similaires à celles observées avec d'autres antipsychotiques, ycompris un décalage du segment S-T et un aplatissement ou une inversion desondes T, qui se normalisent après l'arrêt du LEPONEX. La signification­clinique de ces modifications n'est pas élucidée. Toutefois, de tellesanomalies ont été observées chez des patients atteints de myocardite, undiagnostic qu'il faut par conséquent envisager.

Des cas isolés d'arythmie cardiaque, de péricardite/d'é­panchementpéri­cardique et de myocardite, dont certains ont eu une issue fatale, ont étérapportés. La plupart des cas de myocardite sont apparus pendant les deuxpremiers mois suivant l'instauration du traitement par LEPONEX. Les cas decardiomyopathie sont généralement survenus à un stade ultérieur dutraitement.

Une éosinophilie a été rapportée en association avec certains cas demyocardite (environ 14 %) et de péricardite/é­panchement péricardique. Onne sait cependant pas si l’éosinophilie en est un facteur prédictiffiable.

Les signes et symptômes de myocardite ou de cardiomyopathie comprennent unetachycardie persistante au repos, des palpitations, une arythmie cardiaque, desdouleurs thoraciques et d’autres signes et symptômes de décompensation­cardiaque (ex. : fatigue inexpliquée, dyspnée, tachypnée) ou des symptômesqui miment un infarctus du myocarde. Les autres symptômes qui peuvent êtreprésents en plus de ceux mentionnés ci-dessus comprennent des symptômespseudo-grippaux.

Des morts subites inexpliquées sont connues pour survenir chez les patientspsychi­atriques, chez les patients recevant un traitement antipsychotiqu­eclassique mais aussi chez les patients non traités. Des décès de ce type ontété rapportés très rarement chez des patients traités par LEPONEX.

De rares cas de troubles thrombo-emboliques ont été rapportés.

Une dépression ou un arrêt respiratoire, avec ou sans collapsuscircu­latoire, sont survenus très rarement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Une constipation et une sialorrhée sont observées très fréquemment, desnausées et vomissements fréquemment. L'apparition d'un iléus est très rare(voir rubrique 4.4). Le traitement par LEPONEX pourrait entraîner une dysphagiedans de rares cas. Une fausse route (inhalation d’aliments ingérés) risquede se produire chez les patients présentant une dysphagie ou sous l'effet d'unsurdosage aigu.

Une élévation transitoire et asymptomatique des enzymes hépatiques et, defaçon rare, une hépatite ou un ictère cholestatique peuvent survenir. Trèsrarement, des cas de nécrose hépatique fulminante ont été signalés. En casd'apparition d'un ictère, le traitement par LEPONEX doit être arrêté (voirrubrique 4.4). De rares cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.

Des cas isolés de néphrite interstitielle aiguë ont été observés enassociation à un traitement par LEPONEX.

De très rares cas de priapisme ont été signalés.

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été rapportés chezdes patients recevant LEPONEX en monothérapie ou en association à du lithiumou à d'autres médicaments agissant sur le SNC.

Des réactions aiguës de sevrage ont été rapportées (voirrubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables

Le Tableau 4 ci-dessous résume les effets indésirables signaléssponta­nément et lors des essais cliniques.

Tableau 4. Fréquence estimée des événements indésirables survenus soustraitement, d'après les notifications spontanées et lors des essaiscliniques

Les effets indésirables ont été classés par ordre de fréquence selon laconvention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 – <1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000 – < 1/100), rare (≥ 1/10.000 – <1/1.000) et très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (ne peut pasêtre estimée à partir des données disponibles).

Effets indésirables issus de l’expérience après commercialisation viales rapports de cas spontanés et de la littérature.

Ces effets indésirables ont été parfois fatals.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire et d'allongement del'intervalle QT qui pourraient être associés à des torsades de pointes ontété observés bien qu'il n'y ait pas de relation clairement établie avecl'utilisation de ce médicament.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Parmi les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel en LEPONEX, pourlesquels l’évolution est connue, la mortalité s'établit à ce jour auxenvirons de 12 %. La plupart des décès ont fait suite à une décompensation­cardiaque ou une pneumopathie d’inhalation et se sont produits aprèsl'ingestion de doses supérieures à 2000 mg. Des cas d’évolution favorableont été signalés pour des patients ayant absorbé plus de 10000 mg declozapine. Par contre, chez un petit nombre de sujets adultes, essentiellementchez ceux qui n'avaient jamais été exposés à LEPONEX, l’ingestion de dosesaussi faibles que 400 mg a provoqué des états comateux menaçant le pronosticvital et, dans un cas, le décès. Chez de jeunes enfants, la prise de 50 à200 mg a entraîné une sédation profonde ou un coma, mais n'a jamais étélétale.

Somnolence, léthargie, aréflexie, coma, confusion, hallucination­s,agitation, délire, symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions ;sialorrhée, mydriase, vision floue, labilité thermique, hypotension, collapsusvascu­laire, tachycardie, arythmie cardiaque ; pneumopathie d’inhalation,dys­pnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour LEPONEX.

Lavage gastrique et/ou l'administration de charbon activé dans les 6 heuressuivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou sanguine nesemble pas être efficace. Traitement symptomatique sous surveillance cardiaquecontinue, surveillance des signes vitaux, contrôle électrolytique et del'équilibre acido-basique. Pour traiter l'hypotension, l'emploi d'épinéphrinedoit être évité compte tenu de la possibilité d'un effet inverse del’épinéphrine.

Une surveillance médicale étroite est nécessaire pendant au moins 5 joursen raison de la possibilité d'effets différés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agent antipsychotique : Diazépines,oxa­zépines et thiazépines, code ATC : N05AH02.

LEPONEX est un médicament antipsychotique différent des antipsychotiqu­esclassiques.

Lors d’expérimentations pharmacologiques chez l’animal, cette moléculen’induit pas de catalepsie et n'inhibe pas le comportement stéréotypéinduit par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle ne possède qu'une faibleaffinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5,mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.

LEPONEX a des puissants effets anti-a-adrénergique, anticholinergi­que,antihista­minique et inhibiteur de la réaction d'éveil. Elle possèdeégalement des propriétés antisérotoniner­giques.

Sur le plan clinique, LEPONEX provoque une sédation rapide et intense et ades effets antipsychotiques chez les patients schizophrènes résistants àd'autres traitements antipsychotiques. Chez ces patients, LEPONEX a montréqu'il était efficace à la fois sur les symptômes positifs et négatifs de laschizophrénie principalement dans les études à court terme. Lors d'un essaiclinique réalisé en ouvert chez 319 patients résistants à d'autrestraitements antipsychotiques, traités pendant 12 mois, une améliorationcli­nique importante a été observée chez 37% des patients au cours de lapremière semaine de traitement et chez 44% supplémentaires à la fin des12 mois. L'amélioration était définie comme une réduction d'environ 20 %par rapport à la valeur initiale du score de la Brief Psychiatric Rating Scale.De plus, une amélioration partielle du dysfonctionnement cognitif a étédécrite.

Comparés aux autres antipsychotiques classiques, LEPONEX induit moins deréactions extrapyramidales majeures telles que dystonie aiguë, effetssecondaires de type parkinsonien et akathisie. Contrairement auxantipsychotiques classiques, LEPONEX n'entraîne que peu ou pas d'augmentationde la concentration de prolactine et entraîne donc moins fréquemment leseffets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée etimpuissance.

La granulopénie et l'agranulocytose, des effets indésirablespo­tentiellement graves dus au traitement par LEPONEX, ont des incidencesestimées respectivement de 3 % et 0,7 %. Compte tenu de ce risque, letraitement par LEPONEX doit être limité aux patients résistants ou auxpatients parkinsoniens présentant des troubles psychotiques lorsque d’autresstratégies thérapeutiques ont échoué (voir rubrique 4.1) et chez lesquelsune surveillance hématologique régulière peut être effectuée (voirrubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le taux d’absorption de LEPONEX administré par voie orale varie de 90 à95 %. La vitesse et le taux d’absorption sont indépendants de la prisealimentaire.

LEPONEX a un effet de premier passage hépatique modéré, de sorte que sabiodisponibilité absolue se chiffre entre 50 et 60 %.

A l’équilibre, en cas de prise biquotidienne, le pic des concentration­ssanguines est atteint en moyenne en 2,1 heures (entre 0,4 et 4,2 heures) etle volume de distribution est de 1,6 l/kg. La liaison aux protéinesplas­matiques est d’environ 95 %.

LEPONEX est presque complètement métabolisé avant l’excrétion par lesCYP 1A2 et CYP 3A4, et dans une certaine mesure par les CYP 2C19 et CYP 2D6.Parmi les principaux métabolites, seul le métabolite déméthyl est actif. Sonactivité pharmacologique ressemble à celle de la clozapine, mais estconsidérablement plus faible et de plus courte durée.

L’élimination de la clozapine est biphasique, sa demi-vie d’éliminationest de 12 heures (entre 6 et 26 heures). Après une prise unique de 75 mg,la demi-vie d’élimination moyenne est de 7,9 heures ; elle passe à14,2 heures lorsque l'état d’équilibre est atteint par administration­quotidienne de 75 mg pendant au moins 7 jours. On ne trouve que des traces demédicament inchangé dans les urines et les fèces, environ 50 % de la doseadministrée étant excrétée sous la forme de métabolites dans les urines et30 % dans les fèces.

Le fait d'augmenter la dose de 37,5 mg à 75 mg et 150 mg administrés endeux prises quotidiennes se traduit à l'état d’équilibre par uneaugmentation linéaire proportionnelle à la dose de l'aire sous la courbe desconcentrations plasmatiques / temps (ASC) et des concentrations plasmatiquesmi­nimales et maximales.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non-cliniques basées sur les études conventionnelles­concernant l'innocuité, la pharmacologie, la toxicité à doses répétées, lagénotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont pas mis en évidence de risqueparticulier de la clozapine pour l'espèce humaine (pour la toxicité sur lareproduction, voir rubrique 4.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, povidone K30, talc,amidon de maïs, lactose monohydraté.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) ou (PVC/PE/PVDC/­Aluminium).

Boîte de 7, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98, 100 comprimés.

Présentations pour l’hôpital : 500 (10×50) et 5000 (100×50)comprimés.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(PVC/PE/PVDC­/Aluminium)

Boîte de 7×1, 14×1, 20×1, 28×1, 30×1, 40×1, 50×1, 60×1, 84×1,98×1, 100×1 comprimés.

Présentations pour l’hôpital : 500 (10×50×1) et 5000 (100×50×1)com­primés.

Flacons en polyéthylène (PE) blanc avec une fermeture de sécurité enfantscellée, en polypropylène (PP).

Boîte de 100 comprimés.

Présentation pour l’hôpital : 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN MEDICAL SAS

40–44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 139 6 0 : 7 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 355 140 4 2 : 14 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 355 141 0 3 : 28 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 355 142 7 1 : 30 comprimés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 273 718 2 0 : 7 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 273 719 9 8 : 14 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 273 720 7 0 : 28 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

· 34009 273 721 3 1 : 30 comprimés sécables sous plaquette(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicaments soumis à prescription restreinte.

Liste I.

Prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes enpsychiatrie, en neurologie et en gériatrie. Renouvellement possible par lesspécialistes en psychiatrie, neurologie et gériatrie.

Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement.

Le médecin note sur l’ordonnance que la numération formule leucocytaire aété réalisée (date) et que les valeurs observées sont dans les limites desvaleurs usuelles et tient à jour un carnet de suivi fourni au pharmaciend’hôpital par le titulaire d’AMM.

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