LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Chaque comprimé contient 61,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds, biconvexes, de couleur jaune, de 6,1 (+/-0,2 mm) de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein à un stade précoce avec desrécepteurs hormonaux positifs chez la femme ménopausée.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendantinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant àun stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femmeménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ouprogression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées paranti-œstrogènes.

· Traitement néo adjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurshormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque lachimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pasindiquée.

L'efficacité du létrozole n'a pas été démontrée chez les patientesatteintes d'un cancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose recommandée de LETROZOLE BLUEFISH est de 2,5 mg en une prisequotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez lapatiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, letraitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi jusqu’à progressionma­nifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, letraitement par LETROZOLE BLUEFISH doit être poursuivi pendant 5 ans oujusqu'à la rechute de la tumeur.

L'expérience clinique disponible dans cette indication est de 2 ans (duréemédiane du traitement est de 25 mois).En traitement adjuvant, un schéma detraitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant3 ans) peut également être envisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néo adjuvant, le traitement par LETROZOLE BLUEFISH peut êtrepoursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumoraleoptimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter letraitement par LETROZOLE BLUEFISH, de programmer une intervention chirurgicaleet/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

L'utilisation de LETROZOLE BLUEFISH n’est pas recommandée chez les enfantset adolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE BLUEFISH chez lesenfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Aucun ajustement de la dose de LETROZOLE BLUEFISH n'est nécessaire chezl'insuffisant rénal si la clairance est ≥10 ml/min.

Les données cliniques disponibles sont insuffisantes chez l'insuffisantrénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE BLUEFISH n’est nécessaire chezles patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(classe A ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chezles patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voirrubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE BLUEFISH doit être pris par voie orale, au cours ou en dehorsdes repas.

Une dose oubliée doit être prise dès que la patiente s’en rend compte.Toutefois, s’il est presque l’heure de la dose suivante (dans les deux outrois heures), la patiente ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivreson schéma posologique normal. Il ne faut pas doubler les doses, carl’observation a démontré que des doses quotidiennes supérieures à la doserecommandée de 2,5 mg entraînent une augmentation de l’expositionsys­témique plus que proportionnelle à la dose (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au principe actif ou à l'un ou l'autre des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Préménopause

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH (hormone lutéinisante), FSH (hormone folliculo-stimulante)et/ou estradiol doivent être mesurés avant d'initier le traitement avecLETROZOLE BLUEFISH. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopausedoivent recevoir LETROZOLE BLUEFISH.

LETROZOLE BLUEFISH n'a pas été étudié chez un effectif suffisant depatientes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min. Lerapport bénéfice/risque doit être considéré avec précaution avantl'adminis­tration de LETROZOLE BLUEFISH chez ces patientes.

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliéespar 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Cespatientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

LETROZOLE BLUEFISH est un agent puissant diminuant le taux d'estrogènes. Lesfemmes présentant des antécédents d'ostéoporose et/ou de fractures ou ayantun risque augmenté d'ostéoporose devront avoir une évaluation de la densitéminérale osseuse par ostéodensitométrie avant de débuter le traitementadjuvant ou la prolongation du traitement adjuvant selon les recommandations envigueur. Un traitement curatif ou prophylactique de l'ostéoporose devra êtreinitié si nécessaire et associé à une surveillance adaptée. En traitementadjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant 2 ans suividu tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé en fonction duprofil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (par exemple uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

L’administration concomitante de LETROZOLE BLUEFISH avec le tamoxifène,avec d’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant desestrogènes doit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’actionpharma­cologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

LETROZOLE BLUEFISH contient du lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

LETROZOLE BLUEFISH contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par compriméde LETROZOLE BLUEFISH 2.5 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. Lacimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450,n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet desinhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

On ne dispose à ce jour d'aucune donnée clinique concernant l'utilisationde létrozole en association avec des œstrogènes ou d’autres agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré quel’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait unediminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.

L’association concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avecd’autres anti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole inhibe l'isoenzyme 2A6 et modérément l'isoenzyme2C19 du cytochrome P450, cependant la pertinence clinique de cette inhibitionest inconnue. Néanmoins, il conviendra d'être prudent lors de l'administrati­onconcomitante du létrozole avec des médicaments dont l’élimination dépendprincipa­lement de ces isoenzymes et dont l'index thérapeutique est étroit (parexemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LETROZOLE BLUEFISH ne doit être utilisé que chez les femmes dont laménopause est clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise dela fonction ovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant letraitement ayant été rapportés pendant le traitement par létrozole, lemédecin doit discuter d’une contraception appropriée si nécessaire.

Compte tenu des données cliniques disponibles chez l’homme, incluant descas isolés d’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres,ambigüité des organes génitaux), Létrozole peut provoquer des malformationslor­squ’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutêtre exclu.

LETROZOLE BLUEFISH est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèsed’œstro­gènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes nonménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne parrétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH).L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaireet peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LETROZOLE BLUEFISH n’a qu’une influence mineure sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue etd'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de Létrozoleet des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, la prudenceest donc recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation demachines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Approximativement un tiers des patientes en phase métastatique traitéesavec le létrozole comprimé, et 80% des patientes recevant un traitementadjuvant ou un traitement adjuvant ont présenté des effets indésirables. Lamajorité de ces effets indésirables se sont produits au cours des premièressemaines de traitement. Les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés dans le cadre des études cliniques ont été les bouffées dechaleur, l’hypercholes­térolémie, les arthralgies, le fatigue,l’hyper­sudation, et les nausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produireavec le létrozole sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporoseet/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y comprisévénements cérébro-vasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Les fréquences des effets indésirables observés avec le létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérienceobtenue après commercialisation de létrozole :

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par organe et par ordre de fréquence,les plus fréquents en premier, en utilisant la convention suivante : trèsfréquent : ≥ 10%; fréquent: ≥ 1% – < 10%; peu fréquent: ≥0,1% – < 1%; rare: ≥ 0,01% à < 0,1%; très rare: < 0,01% ;fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponi­bles).

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquencesnota­blement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableauxci-dessous présentent des informations sur les différences significative­sobservées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène enmonothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole ettamoxifène

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versustamoxifène en monothérapie – événements indésirables rapportés à unefréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie –événements indésirables rapportés à une fréquence significative­mentdifférente

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportésrespec­tivement pour le létrozole et le tamoxifène (durée de traitementmédiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une interventionchi­rurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculairecéré­bral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivementpour le létrozole (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo(durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés : angornécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ouaggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 %versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accidentvasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus0,8 %).

Les événements marqués d’un * ont été significativement différentsdans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données de sécurité concernant les osdans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence defractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez lespatientes traitées par le létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose :12,2 %) que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et6,4 %). La durée médiane de traitement a été de 5 ans pour le létrozolecontre 3 ans pour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage avec le létrozole ont été observés.

On ne connaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage : letraitement sera symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : TRAITEMENTS ENDOCRINIENS, ANTAGONISTESHOR­MONAUX ET AGENTS APPARENTES, INHIBITEUR DE L'AROMATASE, code ATC :L02BG04.

L'élimination de la stimulation des estrogènes est une condition préalableà une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissu tumoral dépendde la présence des estrogènes et lorsqu'une hormonothérapie est instituée.Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènes provient del'action d'une enzyme, l'aromatase, sur les androgènes d'origine surrénalienne(prin­cipalement l'androstènedione et la testostérone), qu'elle transforme enestrone et estradiol. La suppression de la biosynthèse des estrogènes auniveau des tissus périphériques et du tissu tumoral lui-même peut donc êtreobtenue par une inhibition spécifique de l'enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l'aromatase. Il inhibel'enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus, où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée saine, des doses uniques de 0,1 mg ; 0,5 mg et2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériques d'estrone etd'estradiol de respectivement 75 %-78 % et 78 %, par rapport aux valeursinitiales. Une suppression maximale est obtenue en 48–78 heures.

Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de75 – 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez l'ensemble des patientestraitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des tauxd'estrone et de sulfate d'estrone se sont situés au-dessous de la limite dedétection des méthodes de dosage, ce qui indique qu'une suppressiones­trogénique plus marquée est obtenue avec ces doses.

La suppression estrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chezl'ensemble de ces patientes.

L'inhibition par le létrozole de l'action de l'aromatase est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n'aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente n'a été notée auniveau des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de11-désoxycortisol, de 17-hydroxy-progestérone ou d'ACTH, ni au niveau del'activité de la rénine plasmatique, chez des patientes ménopauséestraitées par une dose quotidienne de létrozole de 0,1 à 5 mg.

Une stimulation par l'ACTH réalisée au bout de 6 et 12 semaines detraitement par des doses quotidiennes de 0,1 mg ; 0,25 mg; 0,5 mg; 1;2,5 mg; et 5 mg n'a indiqué aucune diminution de la production d'aldostéroneou de cortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n'est nécessaire.

Aucune modification n'a été observée au niveau des concentration­splasmatiques des androgènes (androstènedione et testostérone) chez les femmesménopausées saines après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et 2,5 mg delétrozole, ni au niveau des concentrations plasmatiques d'androstènedione chezdes patientes ménopausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à5 mg, ce qui indique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes neprovoque pas d'accumulation des précurseurs androgènes. Les taux plasmatiquesde LH et de FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés,pas plus que la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4et TSH.

Etude BIG 1–98

L’étude BIG 1–98 était multicentrique, en double aveugle, a étémenée chez plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein àun stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, randomisées selonl'une des options suivantes :

· A : tamoxifène pendant 5 ans.

· B : Létrozole pendant 5 ans.

· C : tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozole pendant 3 ans.

· D : Létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans.

Le critère principal de l'étude était la survie sans maladie (SSM) ; lescritères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le délai desurvenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie à distance(SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique (SSMS), ledéveloppement d'un cancer du sein controlatéral invasif et le délai desurvenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA –Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement enmonothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitementséqu­entiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 moiset une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pour lelétrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4: Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, aprèsun suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population enintention de traiter)

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras detraitement en monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy ArmsAnalysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité dulétrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (duréemédiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans le Tableau 5

Tableau 5: Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sansmaladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population enintention de traiter)

1 Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédentde cancer

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passagesélectif au létrozole

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la secondequestion principale de l'étude BIG 1–98, à savoir si le traitementséqu­entiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à lamonothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entrele traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie(DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou desurvie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 : Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladieavec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse destraitements séquentiels depuis le changement de traitement)

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autresqu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà dedeux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuisla randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes desurvie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou desurvie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pourla survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses destraitements séquentiels depuis la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non)

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après lalevée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentriqu­e,randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant parle létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et leprofil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pourrecevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis lelétrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative surle critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire(L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozolecontre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose­pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénieinitiale (T score de –1,9) a développé une ostéoporose au cours de lapériode de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparablesà ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre lestraitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le braslétrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution aété maintenue à chaque visite jusqu’au 24èmemois. Dans le bras létrozole,les taux de cholestérol total ont été relativement stables au cours du temps,avec une différence statistiquement significative en faveur du tamoxifène àchaque temps d’évaluation.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versusplacebo (MA-17), a été menée chez plus de 5100 patientes ménopauséesat­teintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ouinconnus, et ayant terminé un traiement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à6 ans) ont été randomisées pour recevoir soit du létrozole comprimés soitdu placebo pendant 5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue de récidiveloco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médiand'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins38 mois), a montré que le létrozole avait significativement réduit le risquede récidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58; 95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole aété observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu dedifférence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès; placebo 62 ; RR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyseintermé­diaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes dubras placebo ont été autorisées à passer au traitement par le létrozolependant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patienteséligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoirle létrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo aulétrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois)suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane detraitement par létrozole après le changement de traitement a été de40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé laréduction significative du risque de récidive du cancer du sein avec leLétrozole.

Dans la sous-étude de l’étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n’y apas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur letaux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas étéobservé de différences significatives entre les traitements sur le score totalde la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou surl’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL,le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privationestro­génique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en généralpendant la première année de traitement) a été significativement plusélevé dans le bras traité par le létrozole que dans le bras recevant leplacebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras detraitement a été des douleurs musculaires, avec une différencesta­tistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néo adjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pourrecevoir du létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant4 mois. Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeursde stade T2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’étaitcandidate à une chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base del’évaluation clinique, le taux de réponse objective a été de 55 % dans lebras létrozole versus 36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Cerésultat a été régulièrement confirmé par l’échographie (létrozole35 %versus tamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 %versus tamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaireconser­vatrice a été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozoleversus 35 % des patientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la périodede traitement préopératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré uneprogression de la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et17 % des patientes traitées par le tamoxifène.

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole(létro­zole) 2,5 mg et tamoxifène 20 mg en traitement de première intentionchez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé.Chez 907 patientes, létrozole est supérieur au tamoxifène en terme de duréede survie sans progression (critère principal), de réponse objective, de tempsjusqu'à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau 9:

Tableau 9 : Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression était significativement plus élevéepour létrozole quelle que soit l'administration préalable ou non d'unehormonot­hérapie adjuvante par anti-estrogène. La durée de survie sansprogression était significativement plus longue pour létrozole quel que soitle site de la maladie. La durée de survie médiane sans progression étaitpratiquement deux fois plus longue pour létrozole chez les patientes ayant uneatteinte des tissus mous uniquement (médiane de 12,1 mois pour létrozole,6,4 mois pour tamoxifène) et chez les patientes ayant des métastasesvis­cérales (médiane de 8,3 mois pour létrozole, 4,6 mois pourtamoxifène).

Dans le protocole de l'étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de passer en cross-over (changer de traitement pour recevoirl'autre hormonothérapie), soit de sortir de l'étude. Environ 50 % despatientes ayant participé au cross-over, ont reçu 36 mois de traitement.

Le temps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientestraitées par létrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientestraitées par du tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne chez les patientes ayant un cancer du seinà un stade avancé par létrozole a permis d'obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank testp=0,53, non significatif). L'absence d'un avantage du létrozole sur la surviepourrait s'expliquer par le design de l'étude qui proposait un cross-over.

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l'acétate de mégestrolet à l'aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant un cancer du seinavancé antérieurement traité par antiestrogènes.

La durée de survie sans progression n'était pas statistiquement différenteentre létrozole 2,5 mg et l'acétate de mégestrol (p = 0,07). Desdifférences statistiquement significatives ont été observées en faveur dulétrozole 2,5 mg comparé à l'acétate de mégestrol en terme de taux deréponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, p = 0,04) et en termede temps jusqu'à échec du traitement (p = 0,04). La survie globale n'est passignificati­vement différente entre les 2 bras (p = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre létrozole2,5 mg et aminoglutéthimide n'est pas statistiquement significative (p =0,06). Létrozole 2,5 mg était statistiquement supérieur àl'aminoglutét­himide en terme de survie sans progression (p = 0,008), de surviejusqu'à échec du traitement (p = 0,003) et de survie globale (p = 0,002).

L’utilisation du létrozole chez les hommes présentant un cancer du seinn’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue: 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminuelégèrement la vitesse d'absorption (tmax médian: 1 heure à jeun versus2 heures en postprandial; et Cmax moyenne: 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption(AUC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme nonpertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenircompte de l'heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué, environ 82 % de laradioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé. L'expositionsys­témique aux métabolites est donc faible. La distribution tissulaire dulétrozole est rapide et importante. Son volume apparent de distribution àl'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'actionpharma­cologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécaledirecte ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole.Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozoleradi­omarqué à des volontaires ménopausées saines, 88,2 + 7,6 % de laradioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 % dans lesfèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urines sur216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués au glucuroconjuguédu métabolite carbinol, environ 9 % à deux métabolites non identifiés et6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma estd'environ 2 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, les tauxd'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre, lesconcentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures aux concentration­smesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ 1,5 à 2 foissupérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées à partir desconcentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique une légèrenon-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en cas d'administrati­onquotidienne à la dose de 2,5 mg.

Les taux d'équilibre étant constants dans le temps, on peut conclure àl'absence d'accumulation continue du létrozole.

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelleà la dose après administration par voie orale de doses uniques allantjusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors del’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervallepo­sologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrementsupé­rieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cettesur-proportionnalité des valeurs de l’ASC par rapport à la dose reposevraisem­blablement sur la saturation des processus d’élimination métabolique.L’état d’équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 moisavec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mgpar jour).

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d'une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allantde 9 à 116 ml/min), aucun effet n'a été retrouvé sur la pharmacocinétiquedu létrozole après l'administration d'une dose unique de 2,5 mg.

En plus de cette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénalesur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des donnéesde deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. Laclairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à180 ml/min] n’a pas été corrélée de manière statistiquemen­tsignificative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l’étatd’équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dansle traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pasmis en évidence d’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni dedétérioration de la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatientes ayant une insuffisance rénale (ClCr ≥ 10 ml/min). Les informationsdis­ponibles chez les patientes atteintes ayant une insuffisance rénale sévère(ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d'une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l'AUC des volontairessou­ffrant d'insuffisance hépatocellulaire modérée (Child-Pugh B) ont été de37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restées dans leslimites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatique normale.Dans une étude comparant la pharmacocinétique de létrozole après uneadministration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d'une cirrhose dufoie sévère avec insuffisance hépatocellulaire sévère (Child-Pugh C), àdes volontaires sains (N=8), l'AUC et la demi-vie augmentent respectivement de95 % et 187 %. Ainsi le létrozole devra être administré avec précautionchez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère et aprèsévaluation du rapport bénéfice/risque chez de telles patientes.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cible.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration réitérée menées chez lerat et le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique duproduit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour lesdeux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles aentraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsiqu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d'une étude de 104 semaines chez le rat, aucune tumeur imputable autraitement n'a été observée chez les rats mâles. Chez les rats femelles, unemoindre incidence de tumeurs mammaires bénignes et malignes a été observéeavec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucunetumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles.Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeursovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a étéobservée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozoleétudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée àl’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourraitêtre due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution destaux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique aprèsadministration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et deslapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a étéobservé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluanttête bombée et fusion des vertèbres cervicales/cen­trales. Il n’a pasété observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chezle lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte despropriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ouun effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles,liées à l'effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problèmede tolérance extrapolable à l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, glycolated'amidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage :

Macrogol, hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune(E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30 et 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/PV­DC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

P.O. BOX 49013

100 28 STOCKHOLM

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 767 4 9 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

· 34009 577 202 6 1 :100 comprimés sous plaquettes thermoformées(PVC/PE/ PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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