LETROZOLE ZYDUS 2,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LETROZOLE ZYDUS 2,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Létrozole....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......2,5 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 75,80 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés pelliculés.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Traitement adjuvant du cancer du sein invasif à un stade précoce chez lafemme ménopausée avec des récepteurs hormonaux positifs.

· Prolongation du traitement adjuvant du cancer du sein hormono-dépendantinvasif chez la femme ménopausée ayant préalablement reçu un traitementadjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans.

· Traitement de première intention du cancer du sein hormono-dépendant àun stade avancé chez la femme ménopausée.

· Traitement du cancer du sein à un stade avancé après rechute ouprogression de la maladie chez la femme ménopausée (statut endocrinien deménopause naturelle ou artificielle) ayant été préalablement traitée pardes antiestrogènes.

· Traitement néoadjuvant chez la femme ménopausée avec des récepteurshormonaux positifs présentant un cancer du sein HER-2 négatif lorsque lachimiothérapie n’est pas adaptée et que la chirurgie immédiate n’est pasindiquée.

L’efficacité n’a pas été démontrée chez les patientes atteintes d'uncancer du sein avec des récepteurs hormonaux négatifs.

4.2. Posologie et mode d'administration

Adultes et patientes âgées

La dose recommandée de LETROZOLE ZYDUS est de 2,5 mg en une prisequotidienne. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez lapatiente âgée.

Chez les patientes présentant un cancer du sein avancé ou métastatique, letraitement par LETROZOLE ZYDUS doit être poursuivi jusqu’à progressionma­nifeste de la maladie.

En traitement adjuvant ou en prolongation du traitement adjuvant, letraitement par LETROZOLE ZYDUS doit être poursuivi pendant 5 ans ou jusqu’àrechute de la maladie, selon ce qui survient en premier.

En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozolependant 2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également êtreenvisagé (voir rubriques 4.4 et 5.1).

En traitement néoadjuvant, le traitement par LETROZOLE ZYDUS peut êtrepoursuivi pendant 4 à 8 mois afin d’obtenir une réduction tumoraleoptimale. En cas de réponse insuffisante, il convient d’arrêter letraitement par LETROZOLE ZYDUS, de programmer une intervention chirurgicaleet/ou de discuter des autres options thérapeutiques avec la patiente.

Population pédiatrique

L'utilisation de LETROZOLE ZYDUS n’est pas recommandée chez les enfants etadolescents. La sécurité et l’efficacité de LETROZOLE ZYDUS chez lesenfants et adolescents jusqu’à 17 ans n’ont pas été établies. Lesdonnées disponibles sont limitées et aucune recommandation sur la posologie nepeut être donnée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZYDUS n’est nécessaire chez lespatientes présentant une insuffisance rénale si la clairance de la créatinineest ≥ 10 ml/min. Il n’existe pas de données suffisantes pour les casd’insuffisance rénale où la clairance de la créatinine est inférieure à10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique de LETROZOLE ZYDUS n’est nécessaire chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classeA ou B de Child-Pugh). Il n’existe pas de données suffisantes chez lespatientes présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C deChild-Pugh). Une surveillance étroite s’impose chez ces patientes (voirrubriques 4.4 et 5.2).

LETROZOLE ZYDUS doit être pris par voie orale, au cours ou en dehorsdes repas.

En cas d’oubli d’une dose, la patiente doit prendre son compriméaussitôt qu’elle s’en aperçoit. Toutefois, s’il est presque l’heure dela prise suivante (intervalle de 2 ou 3 heures), la patiente ne doit pasprendre la dose oubliée, et doit poursuivre le schéma posologique habituel.Les doses ne doivent pas être doublées. En effet, lors de l’administrationde doses quotidiennes supérieures à la dose recommandée de 2,5 mg, uneaugmentation de l’exposition systémique proportionnellement plus importanteque l’augmentation de la dose a été observée (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1

· Pré ménopause

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Chez les patientes dont le statut ménopausique semble incertain, les tauxsériques de LH (hormone lutéinisante), de FSH (hormone folliculo-stimulante)et/ou d’estradiol doivent être mesurés avant d’instaurer le traitement parLETROZOLE ZYDUS. Seules les femmes ayant un statut endocrinien de ménopausedoivent recevoir LETROZOLE ZYDUS.

LETROZOLE ZYDUS n’a pas été étudié chez un nombre suffisant depatientes dont la clairance de la créatinine était inférieure à 10 ml/min.Le rapport bénéfice/risque doit être examiné avec précaution chez cespatientes avant l’administration de LETROZOLE ZYDUS.

L’exposition systémique et la demi-vie terminale ont été multipliéespar 2 environ chez des patientes qui présentaient une insuffisance hépatiquesévère (classe C de Child-Pugh) par rapport aux volontaires sains. Cespatientes doivent donc être surveillées étroitement (voir rubrique 5.2).

LETROZOLE ZYDUS est un agent puissant diminuant le taux d’estrogènes. Lesfemmes présentant des antécédents d’ostéoporose et/ou de fractures ouayant un risque élevé d’ostéoporose devront avoir une évaluation de leurdensité minérale osseuse avant de débuter le traitement adjuvant ou laprolongation du traitement adjuvant et devront être surveillées pendant etaprès le traitement par létrozole. Le traitement ou la prophylaxie del’ostéoporose devra être initié si nécessaire et étroitement surveillé.En traitement adjuvant, un schéma de traitement séquentiel (létrozole pendant2 ans suivi du tamoxifène pendant 3 ans) peut également être envisagé enfonction du profil de tolérance de la patiente (voir rubriques 4.2,4.8 et 5.1).

L’administration concomitante de LETROZOLE ZYDUS avec le tamoxifène, avecd’autres anti-estrogènes ou avec des traitements contenant des estrogènesdoit être évitée car ces médicaments peuvent diminuer l’actionpharma­cologique du létrozole (voir rubrique 4.5).

Les comprimés du LETROZOLE ZYDUS contiennent du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.Ten­dinite et rupturede tendon

Des tendinites et des ruptures de tendon (rares) peuvent survenir. Unesurveillance étroite des patients et des mesures appropriées (p. ex. uneimmobilisation) doivent être mises en place pour le tendon atteint (voirrubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le létrozole est métabolisé en partie par le CYP2A6 et le CYP3A4. Lacimétidine, un inhibiteur faible non spécifique des isoenzymes du CYP450,n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de létrozole. L’effet desinhibiteurs puissants du CYP450 n’est pas connu.

A ce jour, il n’y a pas de données cliniques concernant l’utilisationde létrozole en association avec des estrogènes ou d’autres agentsanticancéreux autres que le tamoxifène. Le tamoxifène, les autresanti-estrogènes ou les traitements contenant des estrogènes peuvent diminuerl’action pharmacologique du létrozole. De plus, il a été montré quel’administration concomitante de tamoxifène et de létrozole entraînait unediminution importante des concentrations plasmatiques de létrozole.L’as­sociation concomitante du létrozole avec le tamoxifène, avec d’autresanti-estrogènes ou avec des estrogènes doit être évitée.

In vitro, le létrozole est un inhibiteur de l’isoenzyme 2A6 du cytochromeP450 et un inhibiteur modéré de l’isoenzyme 2C19, cependant la pertinenceclinique de cette inhibition est inconnue. La prudence est donc recommandée encas d’administration concomitante du létrozole avec des médicaments dontl’élimination dépend essentiellement de ces isoenzymes et dont la margethérapeutique est étroite (par exemple : phénytoïne, clopidogrel).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en périménopause ou en âge de procréer

LETROZOLE ZYDUS ne doit être utilisé que chez les femmes dont la ménopauseest clairement confirmée (voir rubrique 4.4). Des cas de reprise de la fonctionovarienne malgré un statut de ménopause confirmée avant le traitement ayantété rapportés pendant le traitement par LETROZOLE ZYDUS, le médecin doitdiscuter d’une contraception appropriée si nécessaire.

Compte tenu des données cliniques disponibles, incluant des cas isolésd’anomalies congénitales (coalescence des petites lèvres, ambigüité desorganes génitaux), LETROZOLE ZYDUS peut provoquer des malformations graveslorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chezl'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voirrubrique 5.3).

LETROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques4.3 et 5­.3).

On ne sait pas si le létrozole et ses métabolites sont excrétés dans lelait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peutêtre exclu.

LETROZOLE ZYDUS est contre-indiqué pendant l’allaitement (voirrubrique 4.3).

L’action pharmacologique du létrozole consiste à diminuer la synthèsed’œstro­gènes par inhibition de l’aromatase. Chez les femmes nonménopausées, l’inhibition de la synthèse d’œstrogènes entraîne parrétrocontrôle une augmentation des taux de gonadotrophines (LH, FSH).L’augmentation du taux de FSH stimule à son tour la croissance folliculaireet peut induire une ovulation.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LETROZOLE ZYDUS a une influence mineure sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, des cas de fatigue etd'étourdissement ayant été observés lors de l'administration de LETROZOLEZYDUS et des cas de somnolence ayant été peu fréquemment rapportés, laprudence est recommandée lors de la conduite de véhicule ou de l’utilisationde machines.

4.8. Effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Jusqu’à près d’un tiers des patientes en phase métastatique qui ontété traitées avec létrozole et approximativement 80 % des patientes qui ontreçu un traitement adjuvant ou un traitement adjuvant prolongé ont présentédes effets indésirables. La majorité de ces effets indésirables se sontproduits au cours des premières semaines de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours desétudes cliniques ont été les bouffées de chaleur,l'hyper­cholestérolémi­e, les arthralgies, la fatigue, l'hypersudation et lesnausées.

Les effets indésirables supplémentaires importants qui peuvent se produireavec LETROZOLE ZYDUS sont les suivants : effets osseux tels qu'une ostéoporoseet/ou des fractures osseuses et des événements cardiovasculaires (y comprisévénements cérébrovasculaires et thromboemboliques). La catégorie defréquence de ces effets indésirables est décrite dans le Tableau 1.

Les fréquences des effets indésirables observés avec létrozole sontprincipalement basées sur les données recueillies au cours des étudescliniques.

Les effets indésirables suivants, détaillés dans le Tableau 1, ont étérapportés à partir des données des études cliniques et de l’expérienceobtenue après commercialisation de létrozole.

Tableau 1

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence, les plusfréquents en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent(≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare(< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

1 Effets indésirables rapportés uniquement en phase métastatique

Certains effets indésirables ont été rapportés à des fréquencesnota­blement différentes dans le cadre d’un traitement adjuvant. Les tableauxci-dessous présentent des informations sur les différences significative­sobservées lors d’un traitement par létrozole versus tamoxifène enmonothérapie et lors d’un traitement séquentiel par létrozole ettamoxifène :

Tableau 2 Traitement adjuvant par létrozole en monothérapie versustamoxifène en monothérapie – événement indésirables rapportés à unefréquence significativement différente

Tableau 3 Traitement séquentiel versus létrozole en monothérapie –événements indésirables rapportés à une fréquence significative­mentdifférente

* Significativement inférieure avec létrozole en monothérapie.

** Significativement supérieure avec létrozole en monothérapie.

Remarque : événements indésirables rapportés pendant le traitement oupendant les 30 jours suivant l’arrêt du traitement.

Effets indésirables cardiaques

Dans le cadre du traitement adjuvant, en plus des données présentées dansle Tableau 2, les événements indésirables suivants ont été rapportésrespec­tivement pour LETROZOLE ZYDUS et le tamoxifène (durée de traitementmédiane : 60 mois plus 30 jours) : angor nécessitant une interventionchi­rurgicale (1,0 % versus 1,0 %), insuffisance cardiaque (1,1 % versus0,6 %), hypertension (5,6 % versus 5,7 %), accident vasculairecéré­bral/accident ischémique transitoire (2,1 % versus 1,9 %).

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, respectivementpour LETROZOLE ZYDUS (durée médiane de traitement : 5 ans) et le placebo(durée médiane de traitement : 3 ans) ont été rapportés: angornécessitant une intervention chirurgicale (0,8 % versus 0,6 %), apparition ouaggravation d’un angor (1,4 % versus 1,0 %), infarctus du myocarde (1,0 %versus 0,7 %), événement thromboembolique* (0,9 % versus 0,3 %), accidentvasculaire cérébral/accident ischémique transitoire* (1,5 % versus0,8 %).

Les événements marqués d’un * ont été significativement différentsdans les deux bras de traitement.

Effets indésirables osseux

Se reporter au Tableau 2 pour les données concernant les événementsindé­sirables osseux dans le cadre d’un traitement adjuvant.

Dans le cadre d’une prolongation du traitement adjuvant, l’incidence defractures ou d’ostéoporose a été significativement plus élevée chez lespatientes traitées par létrozole (fractures : 10,4 %, ostéoporose : 12,2 %)que chez les patientes du bras placebo (respectivement 5,8 % et 6,4 %). Ladurée médiane de traitement a été de 5 ans pour létrozole contre 3 anspour le placebo.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des cas isolés de surdosage ont été observés avec létrozole. On neconnaît aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; le traitement serasymptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Traitements endocriniens. Antagonisteshor­monaux et agents apparentés : inhibiteur de l’aromatase, code ATC :L02BG04

L’élimination de la stimulation des estrogènes est une conditionpréalable à une réponse de la tumeur, lorsque le développement du tissutumoral dépend de la présence des estrogènes et lorsqu’une hormonothérapieest instituée. Chez la femme ménopausée, la principale source des estrogènesprovient de l’action d’une enzyme, l’aromatase, sur les androgènesd’origine surrénalienne (principalement l’androstènedione et latestostérone), qu’elle transforme en estrone et estradiol. La suppression dela biosynthèse des estrogènes au niveau des tissus périphériques et du tissutumoral lui-même peut donc être obtenue par une inhibition spécifique del’enzyme aromatase.

Le létrozole est un inhibiteur non-stéroïdien de l’aromatase. Il inhibel’enzyme aromatase en se liant de façon compétitive à la fraction hème ducomplexe cytochrome P450-aromatase, ce qui provoque une réduction de labiosynthèse des estrogènes au niveau de tous les tissus où ce complexe estprésent.

Chez la femme ménopausée en bonne santé, des doses uniques de 0,1 mg,0,5 mg et 2,5 mg de létrozole diminuent les concentrations sériquesd’estrone et d’estradiol de respectivement 75%, 78 % et 78 %, par rapportaux valeurs initiales. Une suppression maximale est obtenue en 48–78 h.

Chez des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein au stadeavancé, des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg ont diminué lesconcentrations plasmatiques d’estradiol, d’estrone et de sulfate d’estronede 75 – 95 % par rapport aux valeurs initiales, chez toutes les patientestraitées. A des doses supérieures ou égales à 0,5 mg, la plupart des tauxd’estrone et de sulfate d’estrone se sont situés au-dessous de la limite dedétection des méthodes de dosage, ce qui indique qu’une suppressiones­trogénique plus marquée est obtenue avec ces doses. La suppressiones­trogénique s’est maintenue tout au long du traitement chez l’ensemble deces patientes.

L’inhibition de l’action de l’aromatase par le létrozole est hautementspéci­fique. Aucune suppression de la stéroïdogénèse surrénalienne n’aété observée. Aucune modification cliniquement pertinente des concentration­splasmatiques de cortisol, d’aldostérone, de 11-désoxycortisol, de17-hydroxy-progestérone ou d’ACTH, ni de l’activité de la rénineplasmatique n’a été observée chez des patientes ménopausées traitées parune dose quotidienne de létrozole de 0,1 mg à 5 mg. Un test de stimulationpar l’ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement par des dosesquotidiennes de 0,1 mg ; 0,25 mg ; 0,5 mg ; 1 mg ; 2,5 mg ; et 5 mg n’amis en évidence aucune diminution de la production d’aldostérone ou decortisol. De ce fait, aucune supplémentation en glucocorticoïdes ouminéralocor­ticoïdes n’est nécessaire.

Aucune modification des concentrations plasmatiques des androgènes(an­drostènedione et testostérone) n’a été observée chez des femmesménopausées en bonne santé après des doses uniques de 0,1 mg; 0,5 mg et2,5 mg de létrozole, de même aucune modification des concentration­splasmatiques d’androstènedione n’a été observée chez des patientesméno­pausées traitées par des doses quotidiennes de 0,1 mg à 5 mg, ce quiindique que le blocage de la biosynthèse des estrogènes ne provoque pasd’accumulation des précurseurs androgéniques. Les taux plasmatiques de LH etde FSH des patientes traitées par le létrozole ne sont pas modifiés, pas plusque la fonction thyroïdienne évaluée par dosage de T3, T4 et TSH.

Etude BIG 1–98

L'étude BIG 1–98 était une étude multicentrique, en double aveugle, danslaquelle plus de 8 000 patientes ménopausées ayant un cancer du sein à unstade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs ont été randomiséesselon l’un des traitements suivants : A. tamoxifène pendant 5 ans ; B.létrozole pendant 5 ans ; C. tamoxifène pendant 2 ans suivi de létrozolependant 3 ans ; D. létrozole pendant 2 ans suivi du tamoxifène pendant3 ans.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans maladie(SSM) ; les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient ledélai de survenue de métastases à distance (DMD), la survie sans maladie àdistance (SSMD), la survie globale (SG), la survie sans maladie systémique(SSMS), le développement d'un cancer du sein controlatéral invasif et ledélai de survenue d'une récidive de cancer du sein.

Résultats d'efficacité après un suivi médian de 26 mois et 60 mois

Le Tableau 4 présente les résultats de l’analyse principale (PCA –Primary Core Analysis) basée sur les données issues des bras de traitement enmonothérapie (A et B) et des données issues des bras de traitementséqu­entiel (C et D) après une durée médiane de traitement de 24 et 32 moiset une durée de suivi médian de 26 et 60 mois.

Les taux de survie sans maladie (DFS) à 5 ans ont été de 84 % pourlétrozole et de 81,4 % pour le tamoxifène.

Tableau 4 Analyse principale : survie sans maladie et survie globale, aprèsun suivi médian de 26 mois et un suivi médian de 60 mois (population enintention de traiter)

HR= hazard ratio ; IC = intervalle de confiance.

1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del’utilisation d’une chimiothérapie (oui/non).

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent decancer.

Résultats après une durée de suivi médian de 96 mois (bras de traitementen monothérapie uniquement)

L’analyse des bras de traitement en monothérapie (MAA ‑ Monotherapy ArmsAnalysis) apportant une actualisation à long terme de l’efficacité delétrozole en monothérapie par rapport au tamoxifène en monothérapie (duréemédiane du traitement adjuvant : 5 ans) est présentée dans leTableau 5.

Tableau 5 Analyse des bras de traitement en monothérapie : survie sansmaladie et survie globale après un suivi médian de 96 mois (population enintention de traiter)

1Test de logrank, stratifié en fonction de l'option de randomisation et del’utilisation d’une chimiothérapie (oui/non).

2 Evénements de survie sans maladie : récidive locorégionale, métastasesà distance, cancer du sein controlatéral invasif, seconde tumeur primitiveautre qu’un cancer du sein, décès de toute cause sans antécédent decancer.

3 Observations dans le bras tamoxifène censurées au moment du passagesélectif au létrozole.

Analyse des traitements séquentiels (ATS)

L'analyse des traitements séquentiels (ATS) est relative à la secondequestion principale de l'étude BIG 1–98, à savoir si le traitementséqu­entiel par le tamoxifène et le létrozole serait supérieur à lamonothérapie. Il n’a pas été observé de différences significatives entrele traitement séquentiel et la monothérapie en termes de survie sans maladie(DFS), de survie globale (OS), de survie sans maladie systémique (SDFS) ou desurvie sans métastases à distance (DDFS) (Tableau 6).

Tableau 6 Analyse des traitements séquentiels pour la survie sans maladieavec le létrozole comme traitement hormonal initial (population d'analyse destraitements séquentiels depuis le changement de traitement)

1 Définition du protocole, incluant les secondes tumeurs primitives autresqu'un cancer du sein, après le changement de traitement / au-delà dedeux ans

2 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie

Les comparaisons par paires des analyses des traitements séquentiels depuisla randomisation n’ont montré aucune différence significative en termes desurvie sans maladie, de survie globale, de survie sans maladie systémique ou desurvie sans métastases à distance (Tableau 7).

Tableau 7 Analyses des traitements séquentiels depuis la randomisation pourla survie sans maladie (population en intention de traiter des analyses destraitements séquentiels depuis la randomisation)

1 Ajusté pour l'utilisation d'une chimiothérapie (oui/non).

2 626 (40 %) patientes sont passées sélectivement au létrozole après lalevée de l'aveugle sur le bras tamoxifène en 2005.

Etude D2407

L’étude D2407 est une étude de sécurité post-AMM multicentriqu­e,randomisée en ouvert, visant à comparer les effets du traitement adjuvant parle létrozole et le tamoxifène sur la densité minérale osseuse (DMO) et leprofil lipidique sérique. Au total, 262 patientes ont été randomisées pourrecevoir le létrozole pendant 5 ans ou le tamoxifène pendant 2 ans puis lelétrozole pendant 3 ans.

À 24 mois, on a observé une différence statistiquement significative surle critère principal d'évaluation : la DMO au niveau du rachis lombaire(L2-L4) a montré une diminution médiane de 4,1 % dans le bras létrozolecontre une augmentation médiane de 0,3 % dans le bras tamoxifène.

Aucune patiente avec une DMO initiale normale n'a développé d'ostéoporose­pendant les 2 ans de traitement et 1 seule patiente avec une ostéopénieinitiale (T score de –1,9) a développé une ostéoporose au cours de lapériode de traitement (évaluation par revue centrale).

Les résultats de la DMO au niveau de la hanche totale ont été comparablesà ceux du rachis lombaire, mais moins marqués.

Il n’a pas été observé de différence significative entre lestraitements en ce qui concerne l’incidence de fractures : 15 % dans le braslétrozole et 17 % dans le bras tamoxifène.

Dans le bras tamoxifène, le taux médian de cholestérol total a diminué de16 % après 6 mois par rapport à la valeur initiale et cette diminution aété maintenue à chaque visite jusqu’au 24ème mois. Dans le braslétrozole, les taux de cholestérol total ont été relativement stables aucours du temps, avec une différence statistiquement significative en faveur dutamoxifène à chaque temps d’évaluation.

Prolongation du traitement adjuvant (MA-17)

Au cours d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle,contrôlée versus placebo (MA‑17), plus de 5 100 femmes ménopauséesat­teintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs positifs ou inconnuset ayant terminé un traitement adjuvant par le tamoxifène (4,5 à 6 ans) ontété randomisées pour recevoir soit LETROZOLE ZYDUS soit un placebo pendant5 ans.

Le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie, définiecomme le délai entre la randomisation et la survenue de récidiveloco-régionale, de métastases à distance ou de cancer du seincontrolatéral.

La première analyse intermédiaire prévue, menée après un suivi médiand'environ 28 mois (25 % des patientes ayant été suivies pendant au moins38 mois), a montré que létrozole avait significativement réduit le risque derécidive du cancer du sein de 42 % en comparaison avec le placebo (HR 0,58 ;95 % IC 0,45, 0,76 ; P = 0,00003). Le bénéfice en faveur du létrozole aété observé quel que soit le statut ganglionnaire. Il n’y a pas eu dedifférence significative en termes de survie globale : (létrozole 51 décès; placebo 62 ; HR 0,82 ; IC à 95 % 0,56, 1,19).

Par conséquent, l’aveugle a été levé après la première analyseintermé­diaire et l’étude a été poursuivie en ouvert ; les patientes dubras placebo ont été autorisées à passer au traitement par létrozolependant une durée allant jusqu’à 5 ans. Plus de 60 % des patienteséligibles (en rémission lors de la levée de l’insu) ont choisi de recevoirlétrozole. L’analyse finale a inclus 1 551 femmes passées du placebo àlétrozole après une durée médiane de 31 mois (intervalle 12 à 106 mois)suivant la fin du traitement adjuvant par le tamoxifène. La durée médiane detraitement par létrozole après le changement de traitement a été de40 mois.

L'analyse finale conduite après un suivi médian de 62 mois a confirmé laréduction significative du risque de récidive du cancer du sein aveclétrozole.

Tableau 8 Survie sans maladie et survie globale (population en intention detraiter modifiée)

Dans la sous-étude de l’étude MA-17 sur la densité minérale osseuse,au cours de laquelle une supplémentation concomitante en calcium et vitamine Détait administrée, les diminutions de la DMO par rapport aux valeurs initialesont été plus importantes avec létrozole qu’avec le placebo. La seuledifférence statistiquement significative a été observée à 2 ans etconcernait la DMO à la hanche totale (diminution médiane de 3,8 % avec lelétrozole versus 2,0 % avec le placebo).

Dans la sous-étude de l’étude MA‑17 sur le profil lipidique, il n’y apas eu de différences significatives entre le létrozole et le placebo sur letaux de cholestérol total ou sur les différentes fractions lipidiques.

Dans la sous-étude actualisée sur la qualité de vie, il n’a pas étéobservé de différences significatives entre les traitements sur le score totalde la dimension physique ou sur le score total de la dimension mentale ou surl’un des scores de domaine de l’échelle SF-36. Selon l’échelle MENQOL,le nombre de femmes gênées par les symptômes dus à la privationestro­génique -bouffées de chaleur et sécheresse vaginale (en généralpendant la première année de traitement) a été significativement plusélevé dans le bras traité par létrozole que dans le bras recevant leplacebo. Le symptôme le plus gênant pour les patientes dans les deux bras detraitement a été des douleurs musculaires, avec une différencesta­tistiquement significative en faveur du placebo.

Traitement néoadjuvant

Une étude en double aveugle (P024) a été menée chez 337 femmesméno­pausées atteintes d’un cancer du sein qui ont été randomisées pourrecevoir létrozole 2,5 mg pendant 4 mois ou le tamoxifène pendant 4 mois.Au début de l’étude, toutes les patientes présentaient des tumeurs de stadeT2‑T4c, N0‑2, M0, ER+ et/ou PgR+ et aucune patiente n’était candidate àune chirurgie mammaire conservatrice. Sur la base de l’évaluation clinique,le taux de réponse objective a été de 55 % dans le bras létrozole versus36 % dans le bras tamoxifène (P < 0,001). Ce résultat a étérégulièrement confirmé par l’échographie (létrozole 35 % versustamoxifène 25 %, P = 0,04) et la mammographie (létrozole 34 % versustamoxifène 16 %, P < 0,001). Au total, une chirurgie mammaire conservatricea été pratiquée chez 45 % des patientes du bras létrozole versus 35 % despatientes du bras tamoxifène (P = 0,02). Pendant la période de traitementpré­opératoire de 4 mois, l’évaluation clinique a montré une progressionde la maladie chez 12 % des patientes traitées par létrozole et 17 % despatientes traitées par le tamoxifène.

Traitement de première intention

Un essai clinique contrôlé en double aveugle a comparé létrozole 2,5 mget le tamoxifène 20 mg en traitement de première intention chez des femmesménopausées atteintes d’un cancer du sein à un stade avancé. Chez907 patientes, le létrozole a été supérieur au tamoxifène en termes dedurée de survie sans progression (critère principal), de réponse objective,de temps jusqu’à échec du traitement et de bénéfice clinique.

Les résultats obtenus sont décrits dans le Tableau 9 :

Tableau 9 Résultats du suivi médian de 32 mois

La durée de survie sans progression a été significativement plus longue etle taux de réponse significativement plus élevé pour le létrozole qu’unehormonot­hérapie adjuvante par anti-estrogène ait été administrée ou non. Ladurée de survie sans progression a été significativement plus longue pour lelétrozole quel que soit le site de la maladie. La durée de survie médianesans progression a été de 12,1 mois pour létrozole et de 6,4 mois pour letamoxifène chez les patientes ayant une atteinte des tissus mous uniquement etla médiane était de 8,3 mois pour létrozole et 6,4 mois pour le tamoxifènechez les patientes ayant des métastases viscérales.

Dans le protocole de l’étude il était prévu de proposer aux patientes enprogression soit de faire un cross-over (changer de traitement pour recevoirl’autre hormonothérapie), soit de sortir de l’étude. Environ 50 % despatientes ont participé au cross-over, qui a duré pratiquement 36 mois. Letemps médian du cross-over était de 17 mois pour les patientes traitées parlétrozole suivi du tamoxifène et de 13 mois pour les patientes traitées pardu tamoxifène suivi de létrozole.

Le traitement de première ligne par létrozole chez les patientes ayant uncancer du sein à un stade avancé a permis d’obtenir une survie globalemédiane de 34 mois comparée à 30 mois avec le tamoxifène (logrank test P =0,53, non significatif). L’absence d’un avantage de létrozole sur la surviepourrait s’expliquer par le design de l’étude en cross-over.

Traitement de seconde intention

Deux essais cliniques contrôlés ont été réalisés comparant deux dosesde létrozole (0,5 mg et 2,5 mg), respectivement, à l’acétate demégestrol et à l’aminoglutéthimide chez des femmes ménopausées ayant uncancer du sein avancé préalablement traitées par anti-estrogènes.

La durée de survie sans progression n’a pas été statistiquemen­tdifférente entre le létrozole 2,5 mg et l’acétate de mégestrol (P =0,07). Des différences statistiquement significatives ont été observées enfaveur du létrozole 2,5 mg comparé à l’acétate de mégestrol en termes detaux de réponse tumorale objective globale (24 % versus 16 %, P = 0,04) et entermes de temps jusqu’à échec du traitement (P = 0,04). La survie globalen’a pas été significativement différente entre les 2 bras (P = 0,2).

Dans la seconde étude, la différence de taux de réponse entre lelétrozole 2,5 mg et l’aminoglutéthimide n’a pas été statistiquemen­tsignificative (P = 0,06). Le létrozole 2,5 mg a été statistiquemen­tsupérieur à l’aminoglutéthimide en termes de survie sans progression (P =0,008), de survie jusqu’à échec du traitement (P = 0,003) et de survieglobale (P = 0,002).

Cancer du sein masculin

L’utilisation de létrozole chez les hommes présentant un cancer du seinn’a pas été étudiée.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le létrozole est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif(biodis­ponibilité moyenne absolue : 99,9 %). L'ingestion d'aliments diminuelégèrement la vitesse d'absorption (tmax médian : 1 heure à jeun versus2 heures en postprandial ; et Cmax moyenne : 129 + 20,3 nmol/l à jeun versus98,7 + 18,6 nmol/l en postprandial) mais ne modifie pas le degré d'absorption(ASC). Cet effet mineur sur la vitesse d'absorption étant considéré comme nonpertinent sur le plan clinique, le létrozole peut donc être pris sans tenircompte de l'heure des repas.

La liaison du létrozole aux protéines plasmatiques est de 60 % environ etconcerne principalement l'albumine (55 %). La concentration du létrozole auniveau des hématies représente 80 % environ de la concentration plasmatique.Après administration de 2,5 mg de létrozole radiomarqué au 14C, environ82 % de la radioactivité plasmatique correspondent au produit inchangé.L'ex­position systémique aux métabolites est donc faible. La distributiontis­sulaire du létrozole est rapide et importante. Son volume apparent dedistribution à l'état d'équilibre est d'environ 1,87 + 0,47 l/kg.

La clairance métabolique en un métabolite carbinol dépourvu d'actionpharma­cologique est la principale voie d'élimination du létrozole (Clm =2,1 l/h) mais elle est relativement lente comparée au flux sanguin hépatique(environ 90 l/h). Les isoenzymes 3A4 et 2A6 du cytochrome P450 se sont avéréscapables de transformer le létrozole en ce métabolite. La formation demétabolites mineurs non identifiés, ainsi que l'excrétion rénale et fécaledirecte ne jouent qu'un rôle mineur dans l'élimination globale du létrozole.Dans les 2 semaines qui ont suivi l'administration de 2,5 mg de létrozoleradi­omarqué au 14C à des volontaires ménopausées en bonne santé, 88,2 +7,6 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 3,8 + 0,9 %dans les fèces. Au moins 75 % de la radioactivité retrouvés dans les urinessur 216 heures (84,7 + 7,8 % de la dose) ont été attribués auglucuroconjugué du métabolite carbinol, environ 9% à deux métabolites nonidentifiés et 6 % au létrozole inchangé.

La demi-vie d'élimination terminale apparente au niveau du plasma estd'environ 2 à 4 jours. Après une administration quotidienne de 2,5 mg, lestaux d'équilibre sont atteints en 2 à 6 semaines. A l'état d'équilibre,les concentrations plasmatiques sont environ 7 fois supérieures auxconcentrations mesurées après une dose unique de 2,5 mg, et sont environ1,5 à 2 fois supérieures aux valeurs à l'état d'équilibre estimées àpartir des concentrations mesurées après une dose unique, ce qui indique unelégère non-linéarité de la pharmacocinétique du létrozole en casd'administration quotidienne à la dose de 2,5 mg. Les taux d'équilibre étantconstants dans le temps, on peut conclure à l'absence d'accumulation continuedu létrozole.

On a montré que la pharmacocinétique du létrozole était proportionnelleà la dose après administration par voie orale de doses uniques allantjusqu’à 10 mg (intervalle posologique de 0,01 à 30 mg) et lors del’administration quotidienne de doses allant jusqu’à 1,0 mg (intervallepo­sologique de 0,1 à 5 mg). Après administration d’une dose unique de30 mg par voie orale, une augmentation des valeurs de l’ASC légèrementsupé­rieure aux valeurs proportionnelles à la dose a été observée. Cettesur-proportionnalité des valeurs de l’ASC par rapport à la dose reposevraisem­blablement sur la saturation des processus d’élimination métabolique.L’état d’équilibre des concentrations est atteint après 1 ou 2 moisavec tous les schémas posologiques étudiés (de 0,1 à 5,0 mgpar jour).

Populations spéciales

Patientes âgées

L'âge n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du létrozole.

Insuffisance rénale

Lors d’une étude menée auprès de 19 volontaires présentant diversdegrés de fonction rénale (clairance de la créatinine des 24 heures allantde 9 à 116 ml/min), aucun effet n’a été retrouvé sur lapharmacocinétique du létrozole après l’administration d’une dose uniquede 2,5 mg.

En plus de cette étude évaluant l’influence de l’insuffisance rénalesur la pharmacocinétique du létrozole, une analyse de covariance des donnéesde deux études pivots (étude AR/BC2 et étude AR/BC3) a été réalisée. Laclairance de la créatinine (ClCr) calculée [intervalle dans l’étude AR/BC2: de 19 à 187 ml/min ; intervalle dans l’étude AR/BC3 : de 10 à180 ml/min] n’a pas été corrélée de manière statistiquemen­tsignificative avec les taux plasmatiques résiduels de létrozole à l’étatd’équilibre (Cmin). En outre, les données des études AR/BC2 et AR/BC3 dansle traitement de seconde intention du cancer du sein métastatique n’ont pasmis en évidence d’effet indésirable du létrozole sur la ClCr ni dedétérioration de la fonction rénale.

Pour cette raison, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez lespatientes ayant une insuffisance rénale (ClCr > 10 ml/min). Lesinformations disponibles chez les patientes ayant une insuffisance rénalesévère (ClCr < 10 ml/min) sont très limitées.

Insuffisance hépatique

Lors d’une étude analogue conduite chez des sujets présentant des degrésvariés de fonction hépatique, les valeurs moyennes de l’ASC des volontairespré­sentant une insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child-Pugh) ontété de 37 % supérieures à celles des sujets normaux, mais sont restéesdans les limites des valeurs observées chez les sujets à fonction hépatiquenormale. Dans une étude ayant comparé la pharmacocinétique de létrozoleaprès une administration orale unique chez 8 sujets masculins atteints d’unecirrhose du foie avec insuffisance hépatique sévère (Classe C de Child-Pugh),à des volontaires sains (N=8), l’ASC et la demi-vie ont augmentérespec­tivement de 95 % et 187 %. Ainsi LETROZOLE ZYDUS devra être administréavec précaution chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatiquesévère et après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

5.3. Données de sécurité préclinique

De nombreuses études de sécurité précliniques ont été menées chez lesespèces animales habituelles, sans mettre en évidence de toxicité généraleou vis-à-vis d'organes cibles.

Le létrozole a présenté un faible degré de toxicité aiguë chez lesrongeurs exposés à des doses atteignant 2000 mg/kg. Chez le chien, lelétrozole a provoqué des signes de toxicité modérée à la dose de100 mg/kg.

Lors d'études de toxicité par administration répétée menées chez le ratet le chien sur des périodes allant jusqu'à 12 mois, les principauxrésultats observés ont pu être attribués à l'action pharmacologique duproduit. La dose dénuée d'effet indésirable a été de 0,3 mg/kg pour lesdeux espèces.

L’administration par voie orale de létrozole à des rats femelles aentraîné une diminution des accouplements et des taux de gestation ainsiqu’une augmentation des pertes pré-implantatoires.

Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène du létrozole n'ontmis en évidence aucune génotoxicité.

Lors d’une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, aucunetumeur imputable au traitement n’a été observée chez les rats mâles. Chezles rats femelles, une moindre incidence de tumeurs mammaires bénignes etmalignes a été observée avec toutes les doses de létrozole.

Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez la souris, aucunetumeur liée au traitement n’a été mise en évidence chez les souris mâles.Une augmentation en général dose-dépendante de l’incidence des tumeursovariennes bénignes des cellules de la thèque et de la granulosa a étéobservée chez les souris femelles, à toutes les doses de létrozoleétudiées. L’apparition de ces tumeurs est considérée comme liée àl’inhibition pharmacologique de la synthèse des estrogènes et elle pourraitêtre due à l’augmentation des taux de LH secondaire à la diminution destaux d’estrogènes circulants.

Le létrozole s’est montré embryotoxique et fœtotoxique aprèsadministration orale de doses cliniquement pertinentes chez des rates et deslapines gestantes. Chez les rates portant des fœtus vivants, il a étéobservé une augmentation de l’incidence de malformations fœtales, incluanttête bombée et fusion des vertèbres cervicales/cen­trales. Il n’a pasété observé d’augmentation de l’incidence de malformations fœtales chezle lapin. On ne sait pas si cela était une conséquence indirecte despropriétés pharmacologiques (inhibition de la synthèse d’œstrogènes) ouun effet direct du médicament (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Les observations précliniques se sont limitées à celles prévisibles,liées à l’effet pharmacologique du produit, et constituent le seul problèmede tolérance extrapolable à l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs,carboxymét­hylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate demagnésium.

Pelliculage : OPADRY 03B28796 (hypromellose, dioxyde de titane (E171),macrogol 400).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

30 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

30, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVDC/PVC/Alu­minium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

25 RUE DES PEUPLIERS

ZAC LES HAUTES PATURES

PARC D'ACTIVITES DES PEUPLIERS

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 519 5 2 : 30 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 576 348 7 2 : 90 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

· 34009 576 349 3 3 : 100 comprimés sous plaquettes(PVDC/PVC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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