LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévétiracétam­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..100 mg

Pour 1 mL de solution à diluer pour perfusion.

Chaque flacon de 5 mL contient 500 mg de lévétiracétam.

Excipient à effet notoire : chaque flacon contient 19 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion estindiqué en monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez l’adulte et l’adolescent à partir de16 ans présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée.

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion estindiqué en association :

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant à partir de 4 ansprésentant une épilepsie ;

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile ;

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion est unealternative pour les patients quand la prise par voie orale est momentanémentim­possible.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le traitement par LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pourperfusion peut être instauré soit par administration intraveineuse soit paradministration orale. Le passage de l’administration orale à intraveineuse,ou inversement peut être fait directement, sans ajustement. La dose totalequotidienne et la fréquence d'administration doivent être maintenues.

Crises partielles

La dose recommandée en monothérapie (à partir de 16 ans) et enassociation est la même et est décrite ci-dessous.

Toutes les indications

Adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kgou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement. Toutefois, une doseinitiale plus faible de 250 mg deux fois par jour peut être administrée, enfonction de l’évaluation par le médecin de la réduction des crises parrapport aux effets indésirables éventuels. Cette dose peut être augmentée à500 mg deux fois par jour au bout de deux semaines de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 250 mg ou 500 mg2 fois par jour toutes les 2 à 4 semaines.

Adolescents (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg et enfants à partir de1 mois

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus appropriés en fonction du poids, de l’âge et de la dose.Consulter la rubrique Population pédiatrique pour les détails concernant lesadaptations posologiques en fonction du poids.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration dulévétiracétam par voie intraveineuse sur une période de plus de4 jours.

Si le traitement par lévétiracétam doit être interrompu, il estrecommandé de l’arrêter progressivement (par exemple chez les adultes et lesadolescents pesant plus de 50 kg : diminution de 500 mg deux fois par jourtoutes les deux à quatre semaines ; chez les enfants et les adolescents pesantmoins de 50 kg : la diminution de dose ne doit pas dépasser 10 mg/kg deuxfois par jour toutes les deux semaines).

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir « Insuffisance rénale »ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en mL/min. La CLcr en mL/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

CLcr (mL/min) = --------------------------------------------------------- (x0,85 pour les femmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine (CLcr) est ajustée à la surfacecorporelle comme suit :

CLcr (mL/min)

CLcr (mL/min/1,73 m2)=----------------------------------------------x 1,73

Surface corporelle (m2)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg ayant une insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.

La CLcr en mL/min/1,73 m2 peut être estimée à partir de la déterminationde la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent, l’enfant et lenourrisson, en utilisant la formule suivante (formule de Schwartz) :

Taille (cm) x ks

CLcr (mL/min/1,73 m2) =-------------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ;

ks = 0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de50 kg atteints d’insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 mL/kg) est recommandée le premierjour du traitement par lévétiracétam.

(2) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 mL/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 mL/min/1,73 m2.

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies en monothérapie.Il n’y a pas de donnée disponible.

Adolescents (16 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus, ayant des crisespartielles avec ou sans généralisation secondaire et présentant uneépilepsie nouvellement diagnostiquée

Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) etl’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus.

Traitement en association chez l’enfant de 4 à 11 ans et adolescent(12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour. Enfonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée pour toutes lesindications. La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même quechez l’adulte pour toutes les indications.

Se référer à la rubrique ci-dessus concernant l’adulte (≥ 18 ans) etl’adolescent (12 à 17 ans) pesant 50 kg ou plus pour toutes lesindications.

Recommandations posologiques chez l’enfant et l’adolescent :

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pourperfusion

(2) La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est lamême que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson et l’enfant de moins de4 ans

La sécurité et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas étéétablies chez le nourrisson et l’enfant de moins de 4 ans.

Les données actuellement disponibles sont décrites en rubriques 4.8,5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion doitêtre utilisée par voie intraveineuse uniquement et la dose recommandée doitêtre diluée dans au moins 100 mL d’un solvant compatible et administréepar voie intraveineuse en perfusion intraveineuse de 15 minutes (voirrubrique 6.6).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou aux autres dérivés de lapyrrolidone, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluerpour perfusion à l’insuffisant rénal peut nécessiter une adaptation de ladose. Chez le patient atteint d’insuffisance hépatique sévère,l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant de déterminer ladose à administrer (voir rubrique 4.2).

L’utilisation du lévétiracétam a été très rarement associée à uneinsuffisance rénale aiguë, avec un temps d’apparition allant de quelquesjours à plusieurs mois.

De rares cas d’altération de la numération de la formule sanguine(neutro­pénie, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et pancytopénie)ont été décrits en association avec l'administration de lévétiracétam,gé­néralement en début du traitement. Une numération de la formule sanguinecomplète est conseillée chez les patients souffrant de faiblesse importante,de fièvre, d’infections récurrentes ou de troubles de la coagulation (voirrubrique 4.8).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou desidées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitementapproprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et àleur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes dedépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

Le lévétiracétam peut provoquer des symptômes psychotiques et destroubles du comportement, y compris une irritabilité et une agressivité. Lespatients traités par du lévétiracétam doivent être surveillés afin dedétecter l’apparition de signes psychiatriques symptomatiques d’importantschan­gements d’humeur et/ou de la personnalité. Si de tels comportements sontobservés, l’adaptation au traitement ou l’arrêt progressif du traitementdoivent être envisagés. Si une interruption du traitement est envisagée,veuillez-vous référer à la rubrique 4.2.

Comme avec d’autres types d’antiépileptiques, le lévétiracétam peut,dans de rares cas, accroître la fréquence ou la gravité des crisesconvulsives. Cet effet paradoxal, principalement signalé au cours du premiermois suivant l’instauration du lévétiracétam ou l’augmentation de ladose, était réversible après l’arrêt du médicament ou la diminution de ladose. Il doit être conseillé aux patients de consulter immédiatement leurmédecin en cas d’aggravation des crises convulsives.

De rares cas d’allongement de l’intervalle QT à l’ECG ont étéobservés au cours de la surveillance post-commercialisation. Lelévétiracétam doit être utilisé avec prudence chez les patients présentantun allongement de l’intervalle QTc, chez les patients traités en associationavec des médicaments modifiant l’intervalle QTc ou chez les patientsprésentant une pathologie cardiaque pré-existante ou des troublesélectro­lytiques.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfantsur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, lesfonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

Pour une dose de 250 mg et 500 mg :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité devolume, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour une dose de 1000 mg / 10 ml (2 flacons de 5 ml) :

Ce médicament contient 38 mg de sodium par unité de volume, ce quiéquivaut à 1.9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Pour une dose de 1500 mg / 15 ml (3 flacons de 5 ml) :

Ce médicament contient 57 mg de sodium par unité de volume, ce quiéquivaut à 2.85% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé parl’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que lelévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autresmédicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ontpas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam. Une évaluation rétrospective desinteractions pharmacocinétiques chez des enfants et adolescents épileptiques(de 4 à 17 ans) a confirmé que le traitement en association par lelévétiracétam administré par voie orale n’influence pas les concentration­ssériques à l’état d’équilibre de la carbamazépine et du valproateadmi­nistrés de façon concomitante. Toutefois, des données suggèrent uneaugmentation de la clairance du lévétiracétam de 20 % chez les enfantsprenant des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques. Aucunajustement posologique n’est nécessaire.

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible.

Il a été rapporté que l'administration concomitante de lévétiracétam etde méthotrexate diminuait la clairance du méthotrexate, entraînant uneaugmentation / prolongation de la concentration sanguine en méthotrexatejusqu'à des niveaux potentiellement toxiques. Les taux plasmatiques deméthotrexate et lévétiracétam doivent être surveillés attentivement chezles patients traités de façon concomitante par les deux médicaments.

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés.

Le lévétiracétam à la dose de 2000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique de la digoxine et de la warfarine ; les temps de prothrombinen’ont pas été modifiés.

L’administration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux etla warfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Un avis médical spécialisé doit être donné aux femmes en âge deprocréer.

Le traitement par lévétiracétam doit être réévalué lorsqu'une femmeenvisage une grossesse. Comme avec tous les médicaments antiépileptiqu­es,l'arrêt brutal du lévétiracétam doit être évité car cela peut entraînerdes crises épileptiques dont les conséquences pour la femme et l'enfant ànaître peuvent être graves. La monothérapie doit être privilégiée dans lamesure du possible, car le traitement par plusieurs médicamentsan­tiépileptiques pourrait être associé à un risque plus élevé demalformations congénitales par rapport à une monothérapie en fonction desantiépileptiques associés.

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant les femmesenceintes exposées au lévétiracétam en monothérapie (plus de 1800, dontplus de 1500 expositions au cours du 1er trimestre) ne suggère pasd’augmentation du risque de malformations congénitales majeures. Seules desdonnées limitées sur le neurodéveloppement des enfants exposés in utero aulévétiracétam en monothérapie sont disponibles. Cependant, les étudesépidémi­ologiques actuelles (sur environ 100 enfants) ne suggèrent pasd’augmentation du risque de troubles ou retards neurodéveloppe­mentaux. Siaprès une évaluation attentive le traitement est considéré commecliniquement nécessaire, le lévétiracétam peut être utilisé au cours de lagrossesse. Dans ce cas, la dose efficace la plus faible est recommandée. Deschangements physiologiques pendant la grossesse peuvent affecter laconcentration en lévétiracétam. Une diminution des concentration­splasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cettediminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 %de la concentration de base avant grossesse). Une prise en charge cliniqueappropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra êtreassurée.

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’a­llaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapportbénéfi­ce/risque du traitement devra être évalué en considérantl’im­portance de l’allaitement.

Aucun impact sur la fertilité n'a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n'est disponible, lerisque potentiel pour l'Homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Le lévétiracétam a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,par­ticulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central.Il est donc recommandé à ces patients d’être prudents lors del’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduireou de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurscapacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse. Leprofil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur l’analyse del’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placebo réalisés danstoutes les indications, soit un total de 3416 patients traités parlévétiracétam. Ces données sont complétées par celles de l’utilisationdu lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi en ouvert, ainsique par celles issues de la surveillance après commercialisation. Le profil detolérance du lévétiracétam est généralement similaire au sein desdifférentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) et pour toutesles indications approuvées dans l’épilepsie. Étant donné que l'expositionau LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion étaitlimitée et que les formulations orale et intraveineuse sont bioéquivalentes,les informations de sécurité de LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solutionà diluer pour perfusion reposeront sur celle du LEVETIRACETAM ARROW LAB100 mg/mL, solution buvable.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité et leur fréquence est définie de la façon suivante :très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et très rare(< 1/10000).

*La prévalence est significativement plus élevée chez les patientsjaponais par rapport aux patients non japonais.

Le risque d’anorexie est plus important lorsque le lévétiracétam estco-administré avec du topiramate.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Des cas d’encéphalopathie sont généralement survenus en début detraitement (quelques jours à quelques mois) et ont disparu après l’arrêt dutraitement.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo. Les données au sein de ces deux tranches d’âgespédiatriques sont complétées par la surveillance de l’utilisation dulévétiracétam après commercialisation.

De plus, 101 nourrissons de moins de 12 mois ont été exposés dans uneétude de sécurité post-autorisation. Aucun nouveau signal de sécurité n’aété identifié pour les nourrissons épileptiques âgés de moins de 12 moistraités par lévétiracétam.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsap­prouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédia­triques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants etles adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents,11,2 %), l’agitation (fréquent, 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent,2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent, 1,7 %), l’agressivité(fré­quent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent, 5,6 %) et laléthargie (fréquent, 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dansles autres classes d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chezles nourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irrita­bilité (très fréquent, 11,7 %) et les troubles de la coordination(fré­quent, 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétamchez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été concluque le lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebopour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory ScreenComposite dans la population per protocole par rapport au score àl’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale etémotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez lespatients traités par lévétiracétam, selon une mesure standardisée etsystématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckListd’Achen­bach (CBCL).

Cependant, les sujets traités par lévétiracétam dans l’étude de suivià long terme en ouvert n’ont pas présenté, en moyenne, d’altération desfonctions comportementale et émotionnelle, en particulier, les mesures ducomportement agressif n’ont pas montré d’aggravation par rapport auxvaleurs à l’inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec dulévétiracétam.

Il n’existe aucun antidote spécifique du lévétiracétam. Le traitementdu surdosage sera symptomatique et pourra comporter une hémodialyse. Le tauxd’élimination par dialyse est de 60 % pour le lévétiracétam et de 74 %pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementé­lucidé. Des essais in vitro et in vivo suggèrent que le lévétiracétam nemodifie pas les caractéristiques cellulaires de base ni la neurotransmis­sionnormale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques.

Par ailleurs, des études in vitro ont montré que le lévétiracétam se lieà un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs. Ce site de liaison estla protéine 2A de la vésicule synaptique qui semble être impliquée dans lafusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire des neurotransmetteurs.

Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degré d’affinité pour laprotéine 2A de la vésicule synaptique en corrélation avec la puissance deprotection contre les crises dans le modèle d’épilepsie des sourisaudiogènes.

Cette découverte suggère que l’interaction entre le lévétiracétam etla protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuer au mécanismed’action antiépileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif.

Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, de l’adolescent, et de l’enfantépileptique à partir de 4 ans

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études en double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de1000 mg, 2000 mg ou 3000 mg par jour, réparties en deux prises sur unedurée de traitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée,le pourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

35 nourrissons âgés de moins de 1 an présentant des crises partiellesont été exposés dans les études cliniques contrôlées versus placebo, dontseulement 13 étaient âgés de moins de 6 mois.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jourou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte etde l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniquejuvénile

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises. 58,3 % des patients traités parlévétiracétam et 23,3 % des patients sous placebo ont présenté au moinsune réduction de 50 % du nombre de jours avec crises myocloniques par semaine.Avec un traitement maintenu à long terme, 28,6 % des patients étaient libresde crises myocloniques pendant au moins 6 mois et 21,0% étaient libres decrises myocloniques pendant au moins un an.

En association dans le traitement des crises généraliséestonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques (épilepsiemyo­clonique juvénile, épilepsie-absences de l’adolescent,é­pilepsie-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal duréveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartisen 2 prises.

72,2 % des patients traités par lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le profil pharmacocinétique a été caractérisé suite à uneadministration orale. Une dose unique de 1500 mg de lévétiracétam diluéedans 100 mL d’un solvant compatible et injectée par voie intraveineuse­pendant 15 minutes est bioéquivalente à 1500 mg de lévétiracétamad­ministré per os, soit 3 comprimés à 500 mg.

L’administration intraveineuse de doses allant jusqu’à 4000 mg diluésdans 100 mL de soluté physiologique à 0,9 % pendant 15 minutes et de dosesallant jusqu’à 2500 mg dilués dans 100 mL de soluté physiologique à0,9 % pendant 5 minutes a été évaluée. Les profils pharmacocinétiques etde tolérance n’ont pas permis d’identifier des conséquences en terme detolérance.

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Le profil pharmacocinétique indépendant du temps dulévétiracétam a été également confirmé après injection intraveineuse de1500 mg 2 fois par jour pendant 4 jours.

Il n’existe aucune preuve de variabilité significative liée au sexe, àl'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral. Le profil pharmacocinétique estcomparable chez le volontaire sain et le patient épileptique.

Adultes et adolescents

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) observé chez 17 sujets aprèsadministration intraveineuse unique de 1500 mg pendant 15 minutes était de51 ± 19 µg/mL (moyenne arithmétique ± écart type).

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n’est disponible chezl’homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à0,7 l/kg, valeur proche du volume total de l’eau corporelle.

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chezl’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en unehydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métaboliteprin­cipal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveaud’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métaboliteucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre parl’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés,non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise enévidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pasmontré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyltran­sférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, invitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acidevalproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP2B6 et du CYP3A4.

Les données in vitro et les données d’interaction in vivo sur lescontraceptifs oraux, la digoxine et la warfarine montrent qu’aucune inductionenzy­matique significative n’est attendue in vivo. En conséquence, uneéventuelle interaction de lévétiracétam avec d’autres molécules ou viceversa est peu probable.

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pasavec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. Laclairance corporelle totale moyenne est de 0,96 mL/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L’é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de sonmétabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose aucours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 estrespectivement de 0,6 et 4,2 mL/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétamest éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorptiontu­bulaire, et que le métabolite principal est également éliminé parsécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.L’é­limination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de lacréatinine.

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de LévétiracétamArrow LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion en fonction de laclairance de la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénalemodérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets anuriques adultes ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances dedialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a eu aucune modification significative de la clairance dulévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatiquesévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % enraison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Enfant (4 à 12 ans)

La pharmacocinétique n’a pas été étudiée chez l’enfant aprèsadministration intraveineuse. Toutefois, sur la base des caractéristiqu­espharmacociné­tiques du lévétiracétam, des données pharmacocinétiques chezl’adulte après administration intraveineuse et des donnéespharma­cocinétiques chez l’enfant après administration orale, l’aire sousla courbe (AUC) devrait être similaire chez les enfants de 4 à 12 ans aprèsadministration intraveineuse et orale.

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vied’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 mL/min/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou du potentiel de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat, et dans une moindre proportion chez la souris, à des niveauxd’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient desmodifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation commeaugmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse etélévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femellesur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m2 ou de l’exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1 200 et 3 600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3 600 mg/kg/jour pour les ratesgravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2)et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1 800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les fœtus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal àla MRHD évaluée en mg/m2).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1 800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1 800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m2).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté,eau pour préparation injectable.

6.2. Incompati­bilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontréependant 24 heures à 2–8 ° C et à 15–25 ° C.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthoded'ouver­ture/dilution exclue le risque de contamination microbienne, le produitdoit être utilisé immédiatement. Si elles ne sont pas utiliséesimmé­diatement, les temps et les conditions d'entreposage avant utilisation sontà la charge de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant ouverture : Ce médicament ne nécessite pas de précautionspar­ticulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voirrubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL de solution à diluée en flacon en verre incolore (type I) avecbouchon en caoutchouc bromobutyle gris foncé et scellé avec des jointsd’aluminium et des disques de polypropylène de couleur verte.

Chaque boîte contient 1 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Voir tableau 1 pour la préparation et l’administration de la solution àdiluer de LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusionet pour l’obtention d’une dose quotidienne de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg,ou 3000 mg divisée en 2 doses.

Tableau 1 : Préparation et administration de la solution à diluerLEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doitêtre jetée.

LEVETIRACETAM ARROW LAB 100 mg/mL, solution à diluer pour perfusion s’estavéré être physiquement compatible et chimiquement stable pendant au moins24 heures, lorsqu’il est mélangé aux solvants pour perfusion suivant etconservé dans des poches en PVC à une température contrôlée de15°-25°C :

· solution de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) pour injection,

· solution de lactate de Ringer pour injection,

· solution de dextrose 50 mg/mL (5%) pour injection.

Un médicament présentant des particules ou une coloration anormale ne doitpas être utilisé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 818 6 0 : flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 10.

· 34009 300 818 7 7 : flacon (verre) de 5 ml. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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