LEVETIRACETAM KRKA 1000 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVETIRACETAM KRKA 1000 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé sécable contient 1000 mg delévétiracétam.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé pelliculé sécable blanc, oblong, avec une barre de sécabilitésur chaque face, de dimensions : 22,3 × 10,5 × 7,0 cm.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVETIRACETAM KRKA est indiqué en monothérapie dans le traitement descrises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte etl’adolescent à partir de 16 ans présentant une épilepsie nouvellementdi­agnostiquée.

LEVETIRACETAM KRKA est indiqué en association

· dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation­secondaire chez l’adulte, l’adolescent, l’enfant et le nourrisson àpartir de 1 mois présentant une épilepsie.

· dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte et del’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

· dans le traitement des crises généralisées tonico-cloniques primairesde l’adulte et de l’adolescent à partir de 12 ans présentant uneépilepsie généralisée idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Le médecin doit prescire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction du poids et de la dose. Lévétiracétamsous forme de solution buvable doit être utilisée pour les doses inférieuresà 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler de comprimé.

En monothérapie pour adulte et adolescent à partir de 16 ans

La dose initiale recommandée est de 250 mg 2 fois par jour, elle doitêtre augmentée après 2 semaines à la dose thérapeutique de 500 mg 2 foispar jour. La dose peut être augmentée à nouveau de 250 mg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines en fonction de la réponse clinique. La dose maximale estde 1500 mg 2 fois par jour.

Traitement en association pour adulte (≥ 18 ans) et adolescent (12 à17 ans) pesant 50 kg ou plus

La dose thérapeutique initiale est de 500 mg 2 fois par jour. Cette dosepeut être débutée dès le premier jour de traitement.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose quotidiennepeut être augmentée jusqu’à 1500 mg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions posologiques peuvent se faire par paliers de 500 mg 2 fois parjour toutes les 2 à 4 semaines.

Sujet âgé (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose est recommandé chez les sujets âgés présentantune altération de la fonction rénale (voir „Insuffisance rénale“ci-après).

Insuffisance rénale

La dose quotidienne doit être adaptée d'après la fonction rénale.

Pour l’adulte, utiliser le tableau ci-dessous et ajuster la posologie commeindiqué. Il est nécessaire de calculer la clairance de la créatinine (CLcr)du patient en ml/min. La CLcr en ml/min peut être estimée à partir de lavaleur de la créatinine sérique (en mg/dl), chez l’adulte et l’adolescentde plus de 50 kg selon la formule suivante :

[140-âge (années)] x poids (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------------- (x 0,85 pour lesfemmes)

72 x créatinine sérique (mg/dl)

Ensuite, la clairance de la créatinine est ajustée à la surface corporellecomme suit :

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------- x 1,73

Surface corporelle (m²)

Adaptation posologique chez l’adulte et l’adolescent pesant plus de50 kg ayant une insuffisance rénale :

(1) Une dose de charge de 750 mg est recommandée le premier jour dutraitement par lévétiracétam.

(2) Après une séance de dialyse, une dose supplémentaire de 250 à500 mg est recommandée.

Chez l’enfant insuffisant rénal, la dose de lévétiracétam doit êtreajustée selon la fonction rénale car la clairance du lévétiracétam estdépendante de celle-ci. Cette recommandation se base sur une étude chezl’adulte insuffisant rénal.

La CLcr en ml/min/1,73 m² peut être estimée à partir de ladétermination de la créatinine sérique (mg/dl), chez le jeune adolescent,l’enfant et le nourrisson, en utilisant la formule suivante (formule deSchwartz) :

Taille (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ------------------------------------

Créatinine sérique (mg/dl)

ks = 0,45 chez le nourrisson né à terme et jusqu’à 1 an ; ks =0,55 chez l’enfant de moins de 13 ans et chez l’adolescente ; ks =0,7 chez l’adolescent.

Adaptation posologique chez le nourrisson, l’enfant et l’adolescentpesant moins de 50 kg atteint d’insuffisance rénale :

(1) Lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée pour les dosesinférieures à 250 mg ainsi que pour les patients ne pouvant pas avaler decomprimé.

(2) Une dose de charge de 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) est recommandée lepremier jour de traitement par lévétiracétam.

(3) Une dose de charge de 15 mg/kg (0,15 ml/kg) est recommandée le premierjour de traitement par lévétiracétam.

(4) Après dialyse, une dose supplémentaire de 3,5 à 7 mg/kg (0,035 à0,07 ml/kg) est recommandée.

(5) Après dialyse, une dose supplémentaire de 5 à 10 mg/kg (0,05 à0,10 ml/kg) est recommandée.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique légère à modérée. Chez le patient atteintd'insuf­fisance hépatique sévère, la clairance de la créatinine peutsous-estimer l’insuffisance rénale. Par conséquent, une réduction de 50 %de la dose quotidienne d’entretien est recommandée en cas de clairance de lacréatinine < 60 ml/min/1,73 m².

Le médecin doit prescrire la forme pharmaceutique, la présentation et ledosage les plus adaptés en fonction de l’âge, du poids et de la dose.

La forme comprimé n’est pas adaptée à l’utilisation chez le nourrissonou l’enfant de moins de six ans. Lévétiracétam, solution buvable est laforme pharmaceutique adaptée à l’utilisation dans cette population. De plus,les dosages disponibles en comprimé ne sont pas appropriés au traitementinitial des enfants pesant moins de 25 kg, aux patients ne pouvant pas avalerde comprimé ou à l’administration de doses inférieures à 250 mg. Danstous ces cas, lévétiracétam, solution buvable doit être utilisée.

En monothérapie

La sécurité et l’efficacité de lévétiracétam chez l’enfant etl’adolescent de moins de 16 ans n’ont pas été établies enmonothérapie.

Il n’y a pas de donnée disponible.

Traitement en association chez le nourrisson de 6 à 23 mois, l’enfant(2 à 11 ans) et l’adolescent (12 à 17 ans) pesant moins de 50 kg

Lévétiracétam, solution buvable est la forme à utiliser de préférencechez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans.

La dose thérapeutique initiale est de 10 mg/kg 2 fois par jour.

En fonction de la réponse clinique et de la tolérance, la dose peut êtreaugmentée jusqu’à 30 mg/kg 2 fois par jour. Les augmentations etdiminutions de doses ne doivent pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jour toutesles 2 semaines. La dose minimale efficace doit être utilisée.

La posologie chez l’enfant de 50 kg ou plus est la même que chezl’adulte.

Recommandations posologiques chez le nourrisson à partir de 6 mois,l’enfant et l’adolescent :

(1) Les enfants de 25 kg ou moins doivent de préférence initier letraitement avec lévétiracétam 100 mg/ml, solution buvable.

(2) La posologie chez l’enfant et l’adolescent de 50 kg ou plus est lamême que chez l’adulte.

Traitement en association chez le nourrisson âgé de 1 mois à moins de6 mois.

La solution buvable est la forme à utiliser chez le nourrisson.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés avec une quantitésuffisante de liquide et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Laposologie quotidienne sera administrée en deux prises égales.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux autres dérivés de lapyrrolidone, ou à l’un des excipients listés en rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Conformément à la pratique clinique usuelle, l’arrêt éventuel dutraitement par LEVETIRACETAM KRKA doit être réalisé de manière progressive(par exemple, chez l’adulte et l’adolescent de plus de 50 kg : diminutionde 500 mg 2 fois par jour, toutes les deux à quatre semaines ; chez lenourrisson de plus de 6 mois, l’enfant et l’adolescent pesant moins de50 kg : diminution de dose ne devant pas dépasser 10 mg/kg 2 fois par jourtoutes les 2 semaines ; chez le nourrisson (moins de 6 mois) : diminution dedose ne devant pas dépasser 7 mg/kg deux fois par jour toutes les deuxsemaines).

L’administration de LEVETIRACETAM KRKA à l’insuffisant rénal peutnécessiter une adaptation de la dose. Chez le patient atteint d’insuffisance­hépatique sévère, l’évaluation de la fonction rénale est recommandéeavant de déterminer la dose à administrer (voir rubrique 4.2).

Des cas de suicide, tentative de suicide, idées et comportement suicidairesont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques (ycompris le lévétiracétam). Une méta-analyse des essais randomisés,con­trôlés versus placebo portant sur des médicaments antiépileptiques amontré une légère augmentation du risque de pensées et comportementssu­icidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu.

Par conséquent, les patients présentant des signes de dépression et/ou desidées et comportements suicidaires devront être surveillés et un traitementapproprié devra être envisagé. Il devra être recommandé aux patients (et àleur personnel soignant) de demander un avis médical si des signes dedépression et/ou des idées et comportements suicidaires surviennent.

La forme comprimé n’est pas adaptée aux nourrissons et aux enfants demoins de 6 ans.

Les données disponibles chez l’enfant ne suggèrent pas d’effet sur lacroissance et la puberté. Toutefois, des effets à long terme chez l’enfantsur l’apprentissage, le développement intellectuel, la croissance, lesfonctions endocrines, la puberté et la capacité à avoir des enfants demeurentinconnus.

La tolérance et l’efficacité du lévétiracétam n’ont pas étécomplètement établies chez le nourrisson âgé de moins d’un an ayant uneépilepsie. Seulement 35 nourrissons de moins de 1 an ayant une épilepsiepartielle ont été exposés au cours des essais cliniques, parmi eux13 étaient âgés de moins de 6 mois.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études cliniques menées chez l’adulte montrent que lelévétiracétam ne modifie pas les concentrations plasmatiques des autresmédicaments antiépileptiques (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque,phé­nobarbital, lamotrigine, gabapentine et primidone) et que ceux-ci n’ontpas d’influence sur la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Comme chez l’adulte, il n’a pas été mis en évidence d’interaction­médicamenteuse cliniquement significative chez des enfants recevant jusqu’à60 mg/kg/jour de lévétiracétam.

Une évaluation rétrospective des interactions pharmacocinétiques chez desenfants et adolescents épileptiques (de 4 à 17 ans) a confirmé que letraitement en association par le lévétiracétam administré par voie oralen’influence pas les concentrations sériques à l’état d’équilibre de lacarbamazépine et du valproate administrés de façon concomitante. Toutefois,des données suggèrent une augmentation de la clairance du lévétiracétam de20 % chez les enfants prenant des médicaments antiépileptiques inducteursenzy­matiques. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le probénécide (500 mg quatre fois par jour), inhibiteur de la sécrétiontubulaire rénale, s’est avéré inhiber la clairance rénale du métaboliteprincipal mais pas celle du lévétiracétam. Néanmoins, la concentration de cemétabolite reste faible. Il est prévisible que d’autres médicamentséliminés par sécrétion tubulaire active puissent également réduire laclairance rénale du métabolite. L’effet du lévétiracétam sur leprobénécide n’a pas été étudié et l’effet du lévétiracétam surd’autres médicaments sécrétés activement comme les A.I.N.S., lessulfonamides et le méthotrexate est inconnu.

Le lévétiracétam à la dose de 1000 mg par jour n’a pas modifié lapharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestradiol etlévonorgestrel) ; les paramètres endocriniens (hormone lutéinisante etprogestérone) n’ont pas été modifiés. Le lévétiracétam à la dose de2000 mg par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de la digoxine et dela warfarine ; les temps de prothrombine n’ont pas été modifiés.L’ad­ministration concomitante avec la digoxine, les contraceptifs oraux et lawarfarine n’a pas modifié la pharmacocinétique du lévétiracétam.

Aucune donnée concernant l’influence des anti-acides sur l’absorption dulévétiracétam n’est disponible.

Des cas isolés de diminution de l’efficacité du lévétiracétam ontété rapportés lorsque le laxatif osmotique macrogol a été administré defaçon concomitante à la prise orale de lévétiracétam. C’est pourquoi lemacrogol ne doit pas être pris par voie orale pendant 1 heure avant et1 heure après la prise de lévétiracétam.

L’importance de l’absorption du lévétiracétam n’a pas étémodifiée par la consommation d’aliments, mais le taux d’absorption a étélégèrement réduit.

Aucune donnée n’est disponible quant à l’interaction dulévétiracétam et de l’alcool.

4.6. Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données post-commercialisation de différents registres grossessespros­pectifs ont documenté le déroulement et l’issue de grossesse de plus de1000 femmes exposées au lévétiracétam en monothérapie durant le premiertrimestre de grossesse. Dans l’ensemble, ces données n’ont pas suggéréd’augmen­tation substantielle du risque de malformation congénitale majeure,bien qu’un risque tératogène ne puisse être complétement exclu. Lesthérapies comprenant plusieurs antiépileptiques sont associées à un risqueplus élevé de malformations congénitales que les monothérapies, c’estpourquoi une monothérapie doit être envisagée. Les études chez l’animalont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Sauf en cas de nécessité clinique, LEVETIRACETAM KRKA n’est pasrecommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréern’utilisant pas de contraception.

Comme avec d’autres médicaments antiépileptiques, des changementsphy­siologiques pendant la grossesse peuvent affecter la concentration enlévétiracétam. Une diminution des concentrations plasmatiques enlévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution estplus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de laconcentration de base avant grossesse). Une prise en charge clinique appropriéedes femmes enceintes traitées par le lévétiracétam devra être assurée.L’arrêt des traitements anticomitiaux peut entraîner une aggravation de lamaladie, qui peut être préjudiciable à la mère et au foetus.

Allaitement

Le lévétiracétam est excrété dans le lait maternel. Par conséquent,l’a­llaitement n’est pas recommandé. Toutefois, si un traitement par lelévétiracétam est nécessaire pendant l’allaitement, le rapportbénéfi­ce/risque du traitement devra être évalué en considérantl’im­portance de l’allaitement.

Fertilité

Aucun impact sur la fertilité n’a été détecté lors des études surl’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible, lerisque potentiel pour l’homme est inconnu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

En raison de la possibilité de différences individuelles en matière desensibilité, certains patients sont susceptibles de présenter,par­ticulièrement en début de traitement ou après une augmentation de la dose,une somnolence ou d’autres symptômes impliquant le système nerveux central.Il est donc recommandé à ces patients d’être prudents lors del’exécution de tâches délicates telles que la conduite d’un véhicule oul’utilisation de machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduireou de ne pas utiliser de machines tant qu’il n’a pas été établi que leurscapacités pour de telles activités ne sont pas affectées.

4.8. Effets indésirables

Le profil des événements indésirables présenté ci-dessous est basé surl’analyse de l’ensemble des essais cliniques contrôlés versus placeboréalisés dans toutes les indications, soit un total de 3416 patients traitéspar lévétiracétam. Ces données sont complétées par celles del’utilisation du lévétiracétam dans les études correspondantes de suivi enouvert, ainsi que par celles issues de la surveillance après commercialisa­tion.Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont été :rhinopharyngite, somnolence, céphalée, fatigue et sensation vertigineuse.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes classes d’âge (adultes et patients pédiatriques) etpour toutes les indications approuvées dans l’épilepsie.

Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques (adulte,adolescent, enfant et nourrisson de plus de 1 mois) et depuis lacommercialisation sont présentés par classe-organe et par fréquence, dans letableau ci-dessous.

La fréquence est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Le risque d’anorexie est plus important lors de la co-administration detopiramate et de lévétiracétam.

Dans plusieurs cas d’alopécie, une régression a été observée àl’arrêt du lévétiracétam.

Une aplasie médullaire a été identifiée dans quelques cas depancytopénie.

Chez les patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, un total de190 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. Soixante (60) deces patients ont été traités par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo. Chez les patients âgés de 4 à 16 ans, un totalde 645 patients a été traité par le lévétiracétam au cours d’étudescontrôlées versus placebo et d’études de suivi en ouvert. 233 de cespatients ont été traités par le lévétiracétam au cours des étudescontrôlées versus placebo.

Les données au sein de ces deux tranches d’âges pédiatriques sontcomplétées par la surveillance de l’utilisation du lévétiracétam aprèscommerci­alisation.

Le profil de tolérance du lévétiracétam est généralement similaire ausein des différentes tranches d’âge et dans toutes les indicationsap­prouvées dans l’épilepsie. Les résultats de tolérance des patientspédia­triques suivis dans les études cliniques contrôlées versus placebo sontcomparables au profil de tolérance du lévétiracétam chez les adultes, àl’exception des effets indésirables comportementaux et psychiatriques quisont plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Chez les enfants etles adolescents âgés de 4 à 16 ans, les vomissements (très fréquents11,2 %), l’agitation (fréquent 3,4 %), les sautes d’humeur (fréquent2,1 %), la labilité émotionnelle (fréquent 1,7 %), l’agressivité(fré­quent, 8,2 %), le comportement anormal (fréquent 5,6 %) et la léthargie(fréquent 3,9 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général. Chez lesnourrissons et les enfants âgés de 1 mois à moins de 4 ans,l’irrita­bilité (très fréquent 11,7 %) et les troubles de la coordination(fré­quent 3,3 %) ont été rapportés plus fréquemment que dans les autresclasses d’âge ou que dans le profil de tolérance général.

Une étude de tolérance dans la population pédiatrique, étude de noninfériorité, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a permisd’évaluer les effets cognitifs et neuropsychologiques du lévétiracétamchez les enfants de 4 à 16 ans ayant des crises partielles. Il a été concluque le lévétiracétam n’était pas différent (non inférieur) du placebopour la modification du score Leiter-R Attention and Memory, Memory ScreenComposite dans la population per protocole par rapport au score àl’inclusion. Les résultats concernant les fonctions comportementale etémotionnelle ont indiqué une aggravation du comportement agressif chez lespatients traités par le lévétiracétam, selon une mesure standardisée etsystématique utilisant un instrument validé, la Child Behavior CheckListd’Achen­bach (CBCL). Cependant, les sujets traités par le lévétiracétamdans l’étude de suivi à long terme en ouvert n’ont pas présenté, enmoyenne, d’altération des fonctions comportementale et émotionnelle, enparticulier, les mesures du comportement agressif n’ont pas montréd’aggravation par rapport aux valeurs à l’inclusion.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

Somnolence, agitation, agressivité, diminution du niveau de conscience,dé­pression respiratoire et coma ont été observés lors de surdosage avec lelévétiracétam.

Après un surdosage important, des vomissements peuvent être provoqués ouun lavage gastrique réalisé. Il n’existe aucun antidote spécifique dulévétiracétam. Le traitement du surdosage sera symptomatique et pourracomporter une hémodialyse. Le taux d’élimination par dialyse est de 60% pourle lévétiracétam et de 74 % pour le métabolite principal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : antiépileptique, autres antiépileptiqu­es,Code ATC : N03AX14.

Le principe actif, le lévétiracétam, est un dérivé de la pyrrolidone (leS-énantiomère de l’acétamide α-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidine), chimiquementnon apparenté aux substances actives anticomitiales existantes.

Le mécanisme d’action du lévétiracétam n’est pas complètementélucidé mais semble être différent des mécanismes d’action desmédicaments antiépileptiques existants. Des essais in vitro et in vivosuggèrent que le lévétiracétam ne modifie pas les caractéristiqu­escellulaires de base ni la neurotransmission normale.

Des études in vitro montrent que le lévétiracétam agit sur lesconcentrations calciques intra-neuronales en inhibant partiellement les canauxcalciques de type-N et en réduisant la libération du calcium des réservesintra-neuronales. De plus, le lévétiracétam inverse partiellement l’effetinhibiteur du zinc et des béta-carbolines sur les canaux GABAergiques etGLYCINergiques. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que lelévétiracétam se lie à un site spécifique du tissu cérébral des rongeurs.Ce site de liaison est la protéine 2A de la vésicule synaptique qui sembleêtre impliquée dans la fusion vésiculaire et l’excrétion cellulaire desneurotransmet­teurs. Le lévétiracétam et ses analogues montrent un degréd’affinité pour la protéine 2A de la vésicule synaptique en corrélationavec la puissance de protection contre les crises dans le modèle d’épilepsiedes souris audiogènes. Cette découverte suggère que l’interaction entre lelévétiracétam et la protéine 2A de la vésicule synaptique semble contribuerau mécanisme d’action antiépileptique du médicament.

Le lévétiracétam induit une protection contre les crises sur un grandnombre de modèles animaux de convulsions de type partielles et primairesgéné­ralisées sans avoir un effet proconvulsivant. Le métabolite principalest inactif. Chez l’homme, une activité dans les épilepsies partielles etgénéralisées (décharge épileptiforme/ré­ponse photoparoxystique) aconfirmé le large spectre du profil pharmacologique du lévétiracétam.

En association dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire de l’adulte, l’adolescent, l’enfant et lenourrisson de plus de 1 mois épileptique.

Chez l’adulte, l’efficacité du lévétiracétam a été démontrée danstrois études double aveugle contrôlées versus placebo aux doses de 1000 mg,2000 mg ou 3000 mg par jour, répartis en deux prises sur une durée detraitement allant jusqu’à 18 semaines. Dans une analyse poolée, lepourcentage de patients atteignant une réduction de 50 % ou plus de lafréquence des crises partielles par semaine par rapport à la valeur de base àdose stable (12/14 semaines) était de 27,7 %, 31,6 % et 41,3 % pour lespatients traités respectivement par 1000, 2000 ou 3000 mg de lévétiracétamet de 12,6 % pour les patients sous placebo.

Chez les enfants (de 4 à 16 ans), l’efficacité du lévétiracétam aété établie lors d’une étude en double aveugle contrôlée versus placeboincluant 198 patients sur 14 semaines de traitement. Dans cette étude, lespatients recevaient du lévétiracétam à dose fixe soit 60 mg/kg/jour(ré­partis en 2 prises).

44,6 % des patients traités par lévétiracétam et 19,6 % des patientssous placebo ont présenté une réduction de 50 % ou plus par rapport à lavaleur de base de la fréquence des crises partielles par semaine. Avec untraitement maintenu à long terme, 11,4 % des patients étaient libres de crisedepuis au moins 6 mois et 7,2 % des patients depuis au moins un an.

Chez les jeunes enfants (de 1 mois à moins de 4 ans), l’efficacité dulévétiracétam a été établie au cours d'une étude en double aveugle,contrôlée contre placebo, incluant 116 patients avec une durée de traitementde 5 jours. Au cours de cette étude, les patients ont reçu une dosequotidienne de 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg ou 50 mg/kg de solution buvable,en suivant le plan de titration indiqué pour leur âge. Dans cette étude, unedose de 20 mg/kg/jour allant jusqu’à 40 mg/kg/jour a été utilisée pourles nourrissons d’un mois à moins de six mois et une dose de 25 mg/kg/jourallant jusqu’à 50 mg/kg/jour a été utilisée pour les nourrissons et lesenfants de 6 mois à moins de 4 ans. La dose quotidienne totale a étéadministrée en deux prises par jour.

Le critère principal d’efficacité a été le taux de patients répondeurs(pou­rcentage de patients présentant une réduction de la fréquence quotidiennemoyenne des crises partielles supérieure ou égale à 50 %, par rapport à lapériode de référence) évalué par une lecture centralisée en aveugle surune vidéo-EEG de 48 heures. L’analyse de l’efficacité a porté sur109 patients ayant eu au moins une vidéo-EEG de 24 heures pendant la périodede référence et pendant la période d’évaluation. 43,6 % des patientstraités par le lévétiracétam et 19,6 % des patients sous placebo ont étéconsidérés comme répondeurs. Les résultats sont concordants dans tous lesgroupes d’âge.

Lors de la poursuite du traitement à long terme, 8,6 % des patientsétaient libres de crise pendant au moins 6 mois et 7,8 % pendant au moins1 an.

Monothérapie dans le traitement des crises partielles avec ou sansgénéralisation secondaire chez les patients à partir de 16 ans présentantune épilepsie nouvellement diagnostiquée.

L’efficacité du lévétiracétam en monothérapie a été établie aucours d’un essai comparatif de non infériorité en double aveugle, groupesparallèles, versus carbamazépine à libération prolongée (LP) chez576 patients de 16 ans et plus présentant une épilepsie nouvellement ourécemment diagnostiquée. Les patients devaient avoir des crises partielles nonprovoquées ou seulement des crises généralisées tonico-cloniques. Lespatients étaient randomisés pour recevoir carbamazépine LP 400–1200 mg/jourou lévétiracétam 1000–3000 mg/jour. La durée du traitement pouvait allerjusqu’à 121 semaines en fonction de la réponse thérapeutique.

73,0 % des patients sous lévétiracétam et 72,8 % des patients traitéspar carbamazépine LP ont été libres de crise pendant 6 mois ; la différenceabsolue ajustée entre les traitements était de 0,2 % (IC 95 % : –7,88,2). Plus de la moitié des sujets sont restés libres de crise pendant12 mois (56,6 % et 58,5 % des patients sous lévétiracétam et souscarbamazépine LP respectivement).

Dans une étude correspondant à la pratique clinique, chez un nombre limitéde patients répondeurs au lévétiracétam utilisé en association(36 pa­tients adultes sur 69), les antiépileptiques associés ont pu êtrearrêtés.

En association dans le traitement des crises myocloniques de l’adulte etde l’adolescent à partir de 12 ans présentant une épilepsie myocloniqueju­vénile.

L’efficacité du lévétiracétam a été établie lors d’une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 16 semaines chez des patients de12 ans et plus souffrant d’épilepsie généralisée idiopathique etprésentant des crises myocloniques dans différents syndromes épileptiques. Lamajorité des patients avaient une épilepsie myoclonique juvénile.

Dans cette étude, le lévétiracétam était administré à la posologie de3000 mg/jour répartis en deux prises.

58,3 % des patients traités par lévétiracétam et 23,3 % des patientssous placebo ont présenté au moins une réduction de 50 % du nombre de joursavec crises myocloniques par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme,28,6 % des patients étaient libres de crises myocloniques pendant au moins6 mois et 21,0 % étaient libres de crises myocloniques pendant au moinsun an.

En association dans le traitement des crises généraliséestonico-cloniques primaires de l’adulte et de l’adolescent à partir de12 ans présentant une épilepsie généralisée idiopathique.

L’efficacité du lévétiracétam a été démontrée dans une étude endouble aveugle contrôlée versus placebo sur 24 semaines incluant des adultes,des adolescents et un nombre limité d’enfants souffrant d’épilepsiegé­néralisée idiopathique avec crises généralisées tonico-cloniquesprimaires (GTCP) dans différents syndromes épileptiques ( épilepsiemyoclo­nique juvénile, épilepsie- absences de l’adolescent,é­pilepsies-absences de l’enfant, épilepsie avec crises Grand-mal duréveil).

Dans cette étude, la dose de lévétiracétam était de 3000 mg par jourpour l’adulte et l’adolescent et de 60 mg/kg/jour chez l’enfant répartisen 2 prises.

72,2 % des patients traités par le lévétiracétam et 45,2 % des patientssous placebo avaient une diminution de la fréquence des crises GTCP de 50 % ouplus par semaine. Avec un traitement maintenu à long terme, 47,4 % despatients étaient libres de crises tonico-cloniques pendant au moins 6 mois et31,5 % pendant au moins un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lévétiracétam est une substance très soluble et perméable. Le profilpharmaco­cinétique est linéaire, avec une faible variabilité intra- etinter-individuelle. Il n’y a pas de modification de la clairance après uneadministration répétée. Il n’existe aucune preuve de variabilitésig­nificative liée au sexe, à l'origine ethnique, ou au cycle nycthéméral.Le profil pharmacocinétique est comparable chez le volontaire sain et lepatient épileptique.

Du fait de l'absorption complète et linéaire du lévétiracétam, les tauxplasmatiques du produit peuvent être prédits à partir de la dose oraleexprimée en mg/kg de poids corporel. Il n’est donc pas nécessaire desurveiller les taux plasmatiques du lévétiracétam.

Une corrélation significative entre les concentrations salivaire etplasmatique a été montrée chez l’adulte et l’enfant (rapport desconcentrations salivaire/plas­matique de 1 à 1,7 pour la forme comprimé et4 heures après l’administration pour la solution buvable).

Le lévétiracétam est rapidement absorbé après administration orale. Labiodisponibilité orale absolue est proche de 100 %.

Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes 1,3 heureaprès la prise. L’état d’équilibre est obtenu après 2 jours d’unschéma d’administration biquotidienne.

Les concentrations maximales (Cmax) sont généralement égales à 31 et43 μg/ml après respectivement une dose unique de 1000 mg et une doserépétée de 1000 mg 2 fois par jour.

L’ampleur de l’absorption est indépendante de la dose et n’est pasmodifiée par les aliments.

Aucune donnée concernant la distribution tissulaire n'est disponible chezl'homme.

Ni le lévétiracétam ni son métabolite principal, ne se lient de façonsignificative aux protéines plasmatiques (< 10 %).

Le volume de distribution du lévétiracétam est d’environ 0,5 à0,7 l/kg, une valeur proche de celui de l’eau échangeable.

Le lévétiracétam n’est pas métabolisé de façon importante chezl’homme. La voie métabolique principale (24 % de la dose) consiste en unehydrolyse enzymatique du groupe acétamide. La production du métaboliteprin­cipal, ucb L057, est indépendante des isoformes du cytochrome P450hépatique. L’hydrolyse du groupe acétamide a pu être mesurée au niveaud’un grand nombre de tissus, y compris les cellules sanguines. Le métaboliteucb L057 est pharmacologiquement inactif.

Deux métabolites mineurs ont également été identifiés. L’un obtenu parhydroxylation du cycle pyrrolidone (1,6 % de la dose), et l’autre parl’ouverture du cycle pyrrolidone (0,9 % de la dose). Les autres composés,non identifiés, n’ont représenté que 0,6 % de la dose.

In vivo, aucune interconversion énantiomérique n’a été mise enévidence pour le lévétiracétam ou pour son métabolite principal.

In vitro, le lévétiracétam et son métabolite principal n’ont pasmontré d’inhibition des activités des isoformes du cytochrome P450hépatique (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 1A2) de l’enzyme glucuronyltran­sférase (UGT1A1 et UGT1A6) et de l’hydroxylase époxyde. En outre, invitro le lévétiracétam n’affecte pas la glucuronidation de l’acidevalproïque.

Sur les hépatocytes humains en culture, le lévétiracétam a peu ou pasd’effet sur le CYP1A2, SULTIE1 ou UGTIA1. Le lévétiracétam a causé unelégère induction du CYP2B6 et du CYP3A4. Les données in vitro et les donnéesd’inte­raction in vivo sur les contraceptifs oraux, la digoxine et la warfarinemontrent qu’aucune induction enzymatique significative n’est attendue invivo. En conséquence, une éventuelle interaction de lévétiracétam avecd’autres molécules ou vice versa est peu probable.

La demi-vie plasmatique chez l’adulte est de 7±1 heures et ne varie pasavec la dose, la voie d’administration ou la répétition des doses. Laclairance corporelle totale moyenne est de 0,96 ml/min/kg.

La principale voie d’élimination est urinaire, représentant environ 95 %de la dose (avec environ 93 % de la dose éliminée en 48 heures).L’é­limination par voie fécale ne représente que 0,3 % de la dose.

L’élimination urinaire cumulative du lévétiracétam et de sonmétabolite principal représente respectivement 66 % et 24 % de la dose aucours des 48 premières heures.

La clairance rénale du lévétiracétam et de l’ucb L057 estrespectivement de 0,6 et 4,2 ml/min/kg, ce qui indique que le lévétiracétamest éliminé par filtration glomérulaire suivie d’une réabsorptiontu­bulaire, et que le métabolite principal est également éliminé parsécrétion tubulaire active en sus d’une filtration glomérulaire.L’é­limination du lévétiracétam est corrélée à la clairance de lacréatinine.

Chez le sujet âgé, la demi-vie est augmentée d’environ 40 % (10 à11 heures), ce qui s'explique par la diminution de la fonction rénale danscette population (voir rubrique 4.2).

La clairance corporelle apparente du lévétiracétam et de son métaboliteprincipal est corrélée à la clairance de la créatinine. Il est doncrecommandé d’ajuster la dose quotidienne d’entretien de lévétiracétam enfonction de la clairance de la créatinine chez les patients atteintsd'insuf­fisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 4.2).

Chez les sujets adultes anuriques ayant une insuffisance rénale au stadeterminal, la demi-vie a été d’environ 25 heures entre les séances dedialyse et de 3,1 heures lors des séances de dialyse.

L’élimination fractionnelle du lévétiracétam a été de 51 % au coursd’une séance classique de dialyse de 4 heures.

Chez le sujet atteint d'insuffisance hépatique légère à modérée, iln’y a eu aucune modification significative de la clairance dulévétiracétam. Chez la plupart des sujets atteints d'insuffisance hépatiquesévère, la clairance du lévétiracétam a été réduite de plus de 50 % enraison d’une insuffisance rénale associée (voir rubrique 4.2).

Enfant (4 à 12 ans)

Après administration d’une dose orale unique (20 mg/kg) à des enfantsépileptiques (de 6 à 12 ans), la demi-vie du lévétiracétam a été de6,0 heures. La clairance corporelle apparente, ajustée sur le poids, a étésupérieure d’environ 30 % à celle des adultes épileptiques.

Après administration répétée d’une dose par voie orale (20 à 60 mg/kg/jour) à des enfants épileptiques (âgés de 4 à 12 ans), lelévétiracétam a été rapidement absorbé. Le pic de concentration­plasmatique était obtenu 0,5 à 1 heure après administration. Desaugmentations linéaires et proportionnelles à la dose étaient observées pourle pic de concentration plasmatique et l’aire sous la courbe. La demi-vied’élimination était approximativement de 5 heures. La clairance corporelleapparente était de 1,1 ml/min/kg.

Nourrisson et enfant (de 1 mois à 4 ans)

Après administration unique d’une dose (20 mg/kg) de solution buvable à100 mg/ml à des enfants épileptiques (âgés de 1 mois à 4 ans), lelévétiracétam était rapidement absorbé et le pic de concentration­plasmatique était observé approximativement une heure aprèsl’adminis­tration. Les résultats pharmacocinétiques indiquaient que lademi-vie était plus courte (5,3 heures) que chez l’adulte (7,2 heures) etla clairance apparente plus rapide (1,5 ml/min/kg) que chez l’adulte(0,96 ml/m­in/kg).

Dans l’analyse pharmacocinétique de population réalisée chez despatients de 1 mois à 16 ans, le poids corporel s’est révélésignifi­cativement corrélé à la clairance apparente (augmentation de laclairance parallèle à l’augmentation du poids corporel) et au volumeapparent de distribution. L’âge aussi a eu une influence sur ces deuxparamètres. Cet effet était prononcé pour les enfants les plus jeunes, adiminué avec l’avancée en âge, pour devenir négligeable vers 4 ans.

Dans les deux analyses pharmacocinétiques de population, il a été observéune augmentation d’environ 20 % de la clairance apparente du lévétiracétam­lorsqu’il a été co-administré à un anti-épileptique inducteurenzy­matique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données pré-cliniques ne révèlent aucun risque particulier pourl’homme sur la base des études classiques de tolérance pharmacologique, degénotoxicité ou de carcinogénicité.

Les effets indésirables pouvant avoir une pertinence en clinique, bien quen’ayant pas été observés dans les études cliniques mais rapportés chez lerat, et dans une moindre proportion chez la souris, à des niveauxd’exposition identiques à ceux utilisés chez l’homme, étaient desmodifications hépatiques indiquant une réponse d’adaptation commeaugmentation du poids, hypertrophie centrolobulaire, infiltration adipeuse etélévation des enzymes hépatiques dans le plasma.

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femellesur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle enmg/m² ou de l’exposition) administrées aux parents et à lagénération F1.

Deux études du développement foeto-embryonnaire (DFE) ont été réaliséeschez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans uneseule des études de DFE, une légère diminution du poids foetal associée àune augmentation marginale des variations/ano­malies mineures du squelette ontété observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire etaucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sanseffet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides(12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m²) et de1200 mg/kg/jour pour les foetus.

Quatre études du développement embryo-foetal ont été réalisées chez lelapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveaude dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et unediminution du poids foetal, associées à une augmentation des anomaliescardio-vasculaires/squ­elettiques chez les foetus. Le NOAEL était <200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les foetus (égal àla MRHD évaluée en mg/m²).

Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chezle rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. LeNOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 et pour la survie, lacroissance et le développement de la descendance F1 jusqu’au sevrage (6 x laMRHD évaluée en mg/m²).

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvénilesont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètresstandards d’évaluation du développement ou de la maturation à des dosesallant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée enmg/m²).

L’utilisation de lévétiracétam en conformité avec les informations duproduit n’est pas susceptible d’avoir un impact environnemental inacceptable(voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Amidon de maïs, silice colloïdale anhydre, copovidone, crospovidone,sté­arate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), macrogol.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 50, 60, 100 et 200 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à laréglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA, DD, NOVO MESTO

SMARJESKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 041 8 0 : 10 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 041 9 7 : 30 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 042 1 0 : 50 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 300 042 2 7 : 60 comprimés pelliculés sécables sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 550 015 4 6 : 100 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

· 34009 550 015 5 3 : 200 comprimés pelliculés sécables sousplaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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