LEVOBUPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOBUPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 ml de solution contient 5 mg de lévobupivacaïne sous forme dechlorhydrate de lévobupivacaïne.

Une ampoule de 10 ml contient 50 mg de lévobupivacaïne sous forme dechlorhydrate de lévobupivacaïne.

Excipient(s) à effet notoire : 1 ml de solution contient 3,6 mg de sodium,soit 36 mg pour une ampoule de 10 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable/pour perfusion.

Solution incolore, limpide.

pH 4,0 à 6,0.

Osmolarité : 271 – 372 mOsmol/L.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

· Anesthésie chirurgicale :

o Majeure : péridurale (y compris césarienne), intrathécale, périneurale(bloc nerveux périphérique).

o Mineure : infiltration locale.

· Traitement de la douleur

o Perfusion péridurale continue ou administration par bolus unique ourépété pour le traitement de la douleur, en particulier douleurspost-opératoires ou de l'accouchement.

4.2. Posologie et mode d'administration

La lévobupivacaïne devra être administrée uniquement par, ou sous laresponsabilité d'un médecin ayant l'expérience nécessaire.

Le tableau ci-dessous donne, à titre indicatif, les posologies administréespour les blocs les plus couramment utilisés. Pour l'analgésie (administrationpar voie péridurale pour le traitement de la douleur), il est recommandéd'u­tiliser les concentrations et les posologies les plus faibles. Pour uneanesthésie plus profonde ou prolongée, associée à un bloc moteur important(anes­thésie péridurale ou bloc péribulbaire), les concentrations plusélevées peuvent être utilisées. Une aspiration soigneuse avant et pendantl'injection est recommandée dans le but de prévenir toute injectionintra­vasculaire.

Les données de sécurité d’un traitement par lévobupivacaïne pendantune période excédant 24 heures sont limitées. Afin de minimiser le risque decomplications neurologiques sévères, il est recommandé de surveillerétro­itement le patient et la durée d’administration de lévobupivacaïne(vo­ir rubrique 4.4).

Dose maximale

La dose maximale dépend de la taille et de l'état clinique du patient ainsique de la concentration de l'anesthésique et de la zone et voied'adminis­tration. Des variations interindividuelles du délai d'installation etde la durée du bloc peuvent exister. L'expérience acquise au cours des étudescliniques montre que le délai d'installation d'un bloc sensitif adapté à lachirurgie est de 10 à 15 minutes après administration péridurale et letemps de régression de 6 à 9 heures.

La dose maximale recommandée en injection unique est de 150 mg. Pour uneintervention longue, lorsqu'un bloc moteur et sensitif prolongé estnécessaire, des doses supplémentaires peuvent être requises. La dose maximalerecommandée sur une période de 24 h est de 400 mg. Pour le traitement desdouleurs post-opératoires, la dose ne doit pas dépasser 18,75 mg/heure.

Obstétrique

Dans les césariennes, la concentration utilisée ne doit pas dépasser5 mg/ml (voir rubrique 4.3). La dose maximale recommandée est de 150 mg.

Pour l'analgésie obstétricale par perfusion péridurale, la dose ne doitpas dépasser 12,5 mg/heure.

Populations particulières

Chez les patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë,les doses de lévobupivacaïne devront être réduites en fonction de leur étatclinique.

Dans la prise en charge des douleurs post-opératoires, les dosesadministrées au cours de la chirurgie doivent être prises en compte.

Il n'y a pas de données pertinentes chez le patient insuffisant hépatique(voir rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau de doses

Adultes

1 La lévobupivacaïne est disponible en solutions injectables à 2,5 et5,0 mg/ml.

2 Administré en 5 minutes (voir aussi texte).

3 Administré en 15 à 20 minutes.

4 Dans les cas où la lévobupivacaïne est associée à d'autres produitstels que les opiacés pour le traitement de la douleur, la dose delévobupivacaïne devra être réduite et il sera préférable d'utiliser uneconcentration faible (par exemple : 1,25 mg/ml).

5 L'intervalle minimum recommandé entre les injections est de15 minutes.

6 Pour les informations sur la dilution, voir rubrique 6.6.

LEVOBUPIVACAINE KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion estindiqué pour l’utilisation péridurale, intrathécale, périneurale (blocsnerveux périphériques) et pour l’infiltration (se reporter au tableau desdoses ci-dessus).

L'aspiration devra être répétée avant et pendant l'administration de ladose principale, qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes, àune vitesse de 7,5 à 30 mg/min, tout en surveillant étroitement lesfonctions vitales du patient et en maintenant le contact verbal avec lui. Si dessymptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être arrêtéeimmédi­atement.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avantadministra­tion, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux anesthésiques locaux àliaison amide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voirrubrique 4.8).

Les contre-indications générales liées à l'anesthésie locorégionale,quel que soit l'anesthésique local utilisé, doivent être prises encompte.

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'anesthésielo­corégionale intraveineuse (Bloc de Bier).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées chez les patientsayant une hypotension sévère (choc cardiogénique ou hypovolémique).

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'utilisationen bloc paracervical en obstétrique (voir rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les techniques d’anesthésie locorégionale avec lalévobupivacaïne doivent être réalisées dans des locaux bien équipés, parun personnel formé et expérimenté dans les techniques d’anesthésielo­corégionale, capable de diagnostiquer et de traiter les éventuels effetsindésirables pouvant survenir.

La lévobupivacaïne peut provoquer des réactions allergiques aiguës, deseffets cardiovasculaires et des lésions neurologiques (voir rubrique 4.8).

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence lors d'uneanesthésie locorégionale chez les patients présentant une altération de lafonction cardiovasculaire telle qu’une arythmie cardiaque sévère (voirrubrique 4.3).

Chez les patients ayant une maladie du système nerveux central,l’intro­duction d’anesthésiques locaux par voie péridurale ou intrathécaledans le système nerveux central peut potentiellement exacerber cette maladie.Par conséquent, une évaluation clinique doit être réalisée lorsqu’uneanes­thésie péridurale ou intrathécale est envisagée chez ce type depatients.

Lors de l’administration péridurale de lévobupivacaïne, les solutionsconcen­trées (0,5 % – 0,75%) doivent être administrées à dosescroissantes de 3 à 5 ml avec des intervalles entre les doses suffisants pourpermettre de détecter des signes de toxicité liés à une injectionintra­vasculaire ou intrathécale accidentelle. Des cas sévères de bradycardie,d’hy­potension et de dépression respiratoire avec arrêt cardiaque (dontcertains ont été fatals) ont été rapportés avec des anesthésiques locaux,incluant la lévobupivacaïne. Lorsqu’une dose importante doit êtreinjectée, par exemple lors d’un bloc péridural, il est recommandéd’ad­ministrer une dose test de 3 à 5 ml avec de la lidocaïneadré­nalinée. Une injection intravasculaire accidentelle peut être identifiéepar une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injectionintrat­hécale accidentelle par des signes de rachianesthésie.

Des aspirations à l’aide d’une seringue doivent être réalisées avantet pendant chaque injection supplémentaire dans les techniques par cathéter encontinu (intermittent). Une injection intravasculaire est toujours possiblemême si les aspirations de sang sont négatives. Au cours de l’anesthésiepé­ridurale, il est recommandé d’administrer une dose test initiale et desurveiller les effets avant d’administrer la dose thérapeutique.

L'anesthésie péridurale peut provoquer une hypotension et une bradycardiequel que soit l'anesthésique local utilisé. Tous les patients doivent disposerd'une voie d’abord intraveineuse. Un équipement de réanimation ainsi qu'unpersonnel qualifié doivent être disponibles, de même que des solutés deremplissage, des vasopresseurs, des anesthésiques ayant des propriétésanti­convulsivantes, des myorelaxants et de l’atropine (voirrubrique 4.9).

Il a été observé après commercialisation des cas de syndrome de la queuede cheval et des événements indiquant une neurotoxicité transitoire associésà l’administration de lévobupivacaïne pendant 24 heures ou plus lorsd’une analgésie péridurale (voir rubrique 4.8). Ces effets ont été plussévères et ont conduit dans certains cas à des séquelles permanentes lorsquela lévobupivacaïne était administrée pendant plus de 24 heures. Parconséquent, la perfusion de lévobupivacaïne sur une période dépassant24 heures doit être soigneusement évaluée et ne doit être utilisée que sile bénéfice pour le patient est clairement supérieur au risque.

Il est primordial d’effectuer une aspiration du sang ou du liquidecéphalo-rachidien (le cas échéant) avant l’injection de tout anesthésiquelocal, qu’il s’agisse de la dose initiale ou des doses suivantes, afind’éviter une injection intravasculaire ou intrathécale. Cependant, uneaspiration négative n’écarte pas la possibilité d’une injectionintra­vasculaire ou intrathécale. La lévobupivacaïne doit être utilisée avecprudence chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou desmédicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locauxà liaison amide car les effets toxiques de ces médicaments sont additifs.

Le patient devra disposer d’une voie d’abord intraveineuse fonctionnelle.Il est recommandé d’utiliser la plus petite dose d’anesthésique local quiproduit une anesthésie efficace afin d’éviter des concentration­splasmatiques élevées et des effets indésirables graves. L’injection rapidede grands volumes d’anesthésique local devra être évitée etl’utilisation de doses fractionnées (croissantes) est recommandée lorsquecela est réalisable.

L’injection de petites doses d’anesthésiques locaux injectés au niveaude la tête et du cou et bloc des ganglions stellaires, peut produire desréactions indésirables semblables aux signes de toxicité systémiqueobservés avec des injections intravasculaires accidentelles de doses plusimportantes. Les techniques d’injection nécessitent le plus grand soin. Lesréactions peuvent être dues à une injection intraartérielle del’anesthésique local avec un flux rétrograde vers la circulationcé­rébrale. Elles peuvent être aussi dues à une ponction de la gaine du nerfoptique lors du bloc rétrobulbaire avec diffusion de l’anesthésique local lelong de l’espace sous-dural vers l’encéphale. Ces blocs nécessitent unmonitorage des fonctions circulatoires et respiratoires et une surveillancecon­stante des patients. Un équipement de réanimation et un personnelcompétent pour la prise en charge des effets indésirables doivent êtreimmédiatement disponibles.

Il a été rapporté après commercialisation des cas de chondrolyse chez lespatients recevant une perfusion post-opératoire intra-articulaire continued'anes­thésiques locaux, y compris la ropivacaïne. La majorité des cas dechondrolyse rapportés ont concerné l’articulation de l'épaule. Du fait denombreux facteurs et des incohérances dans la littérature scientifiquecon­cernant le mécanisme d’action, la causalité n’a pas été établie. Laperfusion intra-articulaire continue n’est pas une indication pour lalévobupivacaine.

Patients fragilisés, âgés ou présentant une pathologie aiguë : lalévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique : la lévobupivacaïne étant métabolisée par lefoie, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant detroubles hépatiques ou d'une réduction du débit sanguin hépatique comme chezles patients alcooliques ou cirrhotiques (voir rubrique 5.2).

Ce médicament contient 1,57 mmol (ou 36 mg) de sodium par ampoule de10 ml. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodéstrict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4 et CYP1A2interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne. Bien qu'il n'ait pasété réalisé d'études cliniques, il est possible que le métabolisme de lalévobupivacaïne soit altéré par les inhibiteurs du CYP3A4 comme lekétoconazole et les inhibiteurs du CYP1A2 comme les méthylxanthines.

La lévobupivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patientsrecevant des antiarythmiques ayant une activité anesthésique locale (parexemple : méxilétine ou antiarythmiques de classe III), car leurs effetstoxiques peuvent être additifs.

Il n'a pas été réalisé d'études cliniques évaluant l'association delévobupivacaïne et d'adrénaline.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les solutions de lévobupivacaïne sont contre-indiquées pour l'utilisationen bloc paracervical en obstétrique. En se basant sur l'expérience acquiseavec la bupivacaïne, il est possible qu'une bradycardie fœtale survienneaprès un bloc paracervical (voir rubrique 4.3).

Pour la lévobupivacaïne, il n'y a pas de données cliniques sur lesgrossesses exposées au premier trimestre. Les études conduites chez l'animal,au cours desquelles l'exposition systémique était de même ordre que celleobtenue en clinique, n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais ontrévélé une toxicité embryo-fœtale (voir rubrique 5.3). Les conséquencesdans l'espèce humaine ne sont pas connues. Par conséquent, lalévobupivacaïne ne doit pas être utilisée en début de grossesse sauf en casde nécessité absolue.

Toutefois, à ce jour, les données cliniques relatives à l'utilisation dela bupivacaïne en chirurgie obstétricale (au terme de la grossesse ou pourl'accouchement) sont nombreuses et n'ont pas mis en évidence defœtotoxicité.

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la lévobupivacaïnedans le lait maternel. Cependant, la lévobupivacaïne est probablementfa­iblement excrétée dans le lait maternel, comme la bupivacaïne. Parconséquent, l'allaitement est possible après une anesthésie locale.

Les données permettant d’évaluer l’impact de la lévobupivacaine sur lafertilité sont absentes ou très limitées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

La lévobupivacaïne peut avoir une influence majeure sur l'aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pasconduire de véhicule ni utiliser de machine jusqu'à disparition totale deseffets de l'anesthésie et des effets immédiats de la chirurgie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec la lévobupivacaïne sont comparablesà ceux connus pour la classe de médicaments à laquelle il appartient.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : hypotension,nau­sées, anémie, vomissements, étourdissements, céphalées, fièvre, douleurliée à la procédure, douleur dorsale et détresse fœtale en utilisationob­stétrique (voir tableau ci-dessous).

Les effets indésirables rapportés spontanément ou observés au coursd’essais cliniques sont présentés dans le tableau ci-dessous. Au sein dechaque classe de système-organe, les effets indésirables sont présentés parfréquence, selon la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10),fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rare(≥ 1/10000 à < 1/1000), fréquence indéterminée (ne peut être estiméesur la base des données disponibles).

1 Peut être un signe ou symptôme d’un syndrome de la queue de cheval(voir ci-dessous texte complémentaire de la rubrique 4.8).

2 Peut être un signe ou symptôme d’un syndrome de Horner transitoire(voir ci-dessous texte complémentaire de la rubrique 4.8).

Les effets indésirables sont rares avec les anesthésiques locaux à liaisonamide, mais ils peuvent survenir suite à un surdosage ou à une injectionintra­vasculaire accidentelle et peuvent être graves.

Une sensibilité croisée au sein du groupe des anesthésiques locaux àliaison amide a été rapportée (voir rubrique 4.3).

Une injection intrathécale accidentelle d’anesthésiques locaux peutentraîner une anesthésie rachidienne haute.

Les effets cardiovasculaires sont liés à la dépression de la conductioncar­diaque, à une réduction de l'excitabilité et de la contractibilité dumyocarde. Généralement, ces symptômes sont précédés par des signes majeursde toxicité neurologique (c’est-à-dire des convulsions) mais, dans de rarescas, l'arrêt cardiaque peut se produire sans prodromes neurologiques.

Les lésions neurologiques sont rares mais bien connues comme conséquence del'anesthésie loco-régionale, particulièrement l’anesthésie péridurale etrachidienne. Elles peuvent être dues à une lésion directe de la moelleépinière ou des nerfs rachidiens, au syndrome de l'artère spinaleantérieure, à l'injection d'une substance irritante ou d'une solution nonstérile. Ces lésions sont rarement permanentes.

Des cas de faiblesse prolongée ou de troubles sensoriels, dont certains ontpu être permanents, ont été rapportés en association avec l’administrationde lévobupivacaïne. Il est difficile de déterminer si les effets à longterme ont été dus à une toxicité du médicament ou à un traumatisme nondétecté pendant l’intervention chirurgicale ou à d’autres facteursmécaniques, tels que l’insertion et la manipulation d’un cathéter.

Des cas de syndrome de la queue de cheval ou de signes ou symptômes delésion potentielle de la base de la moelle épinière ou des racines des nerfsrachidiens (incluant paresthésie, faiblesse ou paralysie des membresinférieurs, incontinence fécale et/ou urinaire et priapisme) associés àl’administration de lévobupicavaïne ont été rapportés. Ces effets ontété plus graves et dans certains cas non réversibles lorsque lalévobupivacaïne a été administrée pendant plus de 24 heures (voir rubrique4.4).Ce­pendant, il n’est pas possible de déterminer si ces événements sontdus à un effet de la lévobupicavaïne, à un traumatisme mécanique de lamoelle épinière ou des racines nerveuses rachidiennes, ou à une collection desang à la base du rachis.

Des cas de syndrome de Horner transitoire (ptose, myosis, énophtalmie,su­dation et/ou vasodilatation unilatérale) ont été rapportés en associationavec l’utilisation d’anesthésiques locorégionaux incluant lalévobupicavaïne. Cet événement se résout après l’arrêt dutraitement.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

L'injection intravasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donnerlieu à des réactions toxiques immédiates. En cas de surdosage, le pic deconcentration plasmatique peut n'être atteint qu'après un délai de 2 heuressuivant l'administration, en fonction du site d'injection, les signes detoxicité pouvant donc apparaître de façon retardée. Les effets dumédicament peuvent être prolongés.

Les effets indésirables systémiques liés à un surdosage ou à uneinjection intravasculaire accidentelle décrits avec les anesthésiques locauxde longue durée d'action, affectent à la fois le système cardiovasculaire etle SNC.

Les convulsions seront traitées immédiatement par administration IV dethiopental ou de diazépam à la dose requise. Le thiopental et le diazépampossèdent également un effet dépresseur sur le système nerveux central ainsique sur les fonctions respiratoire et cardiaque. Leur utilisation peut doncentraîner une apnée. Les agents provoquant un bloc neuro-musculaire nepourront être utilisés que si le clinicien est capable d'effectuer uneintubation trachéale et de prendre en charge un patient totalementparalysé.

Si elles ne sont pas traitées rapidement, les convulsions, l'hypoxie etl'hypercapnie qui s'en suivent ainsi que la dépression myocardique liée auxeffets cardiaques de l'anesthésique local, peuvent provoquer une arythmie, unefibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque.

L'hypotension peut être évitée ou limitée par des mesures préventivestelles que le remplissage vasculaire et/ou l’utilisation de vasopresseurs. Siune hypotension survient, elle sera prise en charge par administratio­nintraveineuse d'un soluté cristalloïde ou colloïde et/ou par administrationde doses croissantes de vasopresseur tel que l'éphédrine (5–10 mg). Toutfacteur associé d'hypotension devra être rapidement pris en charge.

En cas de survenue d'une bradycardie sévère, un traitement par atropine(0,3 à 1 mg) assure en général le retour du rythme cardiaque à un niveauacceptable.

Une arythmie cardiaque sera prise en charge de façon appropriée et unefibrillation ventriculaire sera traitée par cardioversion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Anesthésiques locaux, amide, code ATCN01B B10.

La lévobupivacaïne est un anesthésique local et un analgésique de longuedurée d'action. Elle bloque la conduction des nerfs sensitifs et moteursprinci­palement par action sur les canaux sodiques de la membrane cellulaire,mais aussi en bloquant les canaux potassiques et calciques. De plus, lalévobupivacaïne interfère sur la transmission et la conduction de l'influxnerveux vers d’autres organes, ce qui peut donner lieu à des effetsindésirables au niveau du système cardiovasculaire et du SNC.

La dose de lévobupivacaïne est exprimée sous forme de base alors que ladose de bupivacaïne racémique est exprimée sous forme de chlorhydrate. Parcomparaison avec la bupivacaïne, les solutions de lévobupivacaïne contiennentenviron 13% de plus de substance active. Dans les études cliniques, aux mêmesconcentrations nominales, l’effet clinique de la lévobupivacaïne estsimilaire à celui de la bupivacaïne.

Dans une étude de pharmacologie clinique sur le nerf cubital, lalévobupivacaïne a eu une puissance égale à celle de la bupivacaïne.

Les données de sécurité concernant l’administration de lévobupivacaïne­pendant des périodes excédant 24 heures sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Chez l'Homme, la distribution de la lévobupivacaïne, après administrationIV, est essentiellement similaire à celle de la bupivacaïne.

La concentration plasmatique de lévobupivacaïne après administration àdose thérapeutique dépend de la dose et de la voie d'administrati­on;l'absorpti­on à partir du site d'administration dépend de la vascularisati­ontissulaire. Les informations issues des études cliniques montrent la mise enplace d’un bloc satisfaisant pour une chirurgie en 10 à 15 minutes aprèsune administration péridural avec une levée en 6 à 9 heures.

Après administration de 40 mg de lévobupivacaïne par voie intraveineuse,la demi-vie moyenne était d'environ 80 ± 22 minutes, la Cmax de 1,4 ±0,2 µg/ml et l'ASC de 70 ± 27 µg.min/ml.

La Cmax moyenne et l'ASC (0–24 h) étaient approximative­mentproportion­nelles à la dose après administration péridurale de 75 mg (0,5%)et 112,5 mg (0,75%) et après administration de 1 mg/kg (0,25%) et 2 mg/kg(0,5%) pour un bloc du plexus brachial. Après administration péridurale de112,5 mg (0,75%), les valeurs de la Cmax moyenne et de l'ASC étaient de0,58 µg/ml et 3,56 µg.h/ml respectivement.

La liaison aux protéines plasmatiques chez l'Homme a été étudiée invitro et a été évaluée à plus de 97% pour des concentrations allant de0,1 à 1,0 µg/ml.

Le volume de distribution après administration intraveineuse était de67 litres.

Il n'y pas de données pertinentes chez l'insuffisant hépatique (voirrubrique « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

La lévobupivacaïne subit une importante métabolisation et il n'est pasretrouvé de lévobupivacaïne sous forme inchangée dans les urines ou lesfèces. La 3-hydroxylévobu­pivacaïne, métabolite principal de lalévobupivacaïne, est excrétée dans les urines sous forme de glucurono etsulfo – conjugués. Les études in vitro ont montré que les isoformes CYP3A4et CYP1A2 interviennent dans le métabolisme de la lévobupivacaïne endesbutyl-lévobupivacaïne et en 3-hydroxylévobu­pivacaïne respectivement.Ces études indiquent que le métabolisme de la lévobupivacaïne estessentiellement similaire à celui de la bupivacaïne.

Il n'existe aucune preuve de racémisation in vivo de lalévobupivacaïne.

Il n'y pas de données chez l'insuffisant rénal. La lévobupivacaïne esttrès fortement métabolisée et il n'y a pas d'excrétion de lévobupivacaïnesous forme inchangée dans les urines.

La clairance plasmatique totale moyenne et la demi-vie terminale de lalévobupivacaïne étaient de 39 litres/heure et de 1,3 heuresres­pectivement.

Après administration intraveineuse, l'élimination de la lévobupivacaïneest quantitativement importante, avec une quantité totale moyenne d'environ 95%retrouvés dans les urines (71%) et les fèces (24%) en 48 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans une étude de toxicité embryo-fœtale chez le rat, au cours de laquellel'expo­sition systémique était de même ordre que celle obtenue en clinique,des cas de dilatation des bassinets rénaux, de dilatation des uretères, dedilatation des ventricules olfactifs et de côtes extra-thoracolombaires ontété observés avec une fréquence accrue. Aucune malformation liée autraitement n'a été observée.

La lévobupivacaïne ne s'est pas montrée génotoxique lors d'une série detests standards évaluant le pouvoir mutagène et clastogène. Aucune étude decarcinogénicité n'a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), acidechlorhydrique (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

La lévobupivacaïne peut précipiter si elle est diluée dans des solutionsalcalines ; elle ne doit être ni diluée ni co-administrée avec du bicarbonatede sodium.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments àl’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : le produit doit être utiliséimmédi­atement.

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution de lévobupivacaïne diluéedans du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) à une concentration finale de0,625 mg/ml et 1,25 mg/ml respectivement a été démontrée pendant 30 joursà une température comprise entre 2°C et 8°C ou entre 20°C et 25°C.

La stabilité physico-chimique de la solution de lévobupivacaïne diluéedans du chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) à une concentration finale de0,625 mg/ml et 1,25 mg/ml respectivement a été démontrée :

· • avec le chlorhydrate de clonidine à 8,4 µg/ml, le sulfate demorphine à 50 µg/ml et le citrate de fentanyl à 2 à 4 µg/ml pendant30 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C ou entre 20°Cet 25°C,

· • avec du sufentanil ajouté à la concentration de 0,4 µg/ml pendant30 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C ou 7 jours à unetempérature comprise entre 20°C et 25°C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit êtreutilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et lesconditions de conservation avant utilisation relèvent de la seuleresponsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre2°C et 8°C, sauf en cas de préparation du mélange en conditions d'asepsiedûment validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution etpremière ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml en ampoule (polypropylène) avec suremballage stérile. Boîte de 5,10 ou 20 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

A usage unique. Les spécialités en ampoules sont destinées aux voiespéridurale, intrathécale, périneurale et aux infiltrations. Toute solutionnon utilisée doit être jetée.

Ne pas utiliser si le conditionnement extérieur est endommagé.

La solution/dilution doit être vérifiée visuellement avant utilisation.Seules les solutions limpides sans particule visible seront utilisées.

Le conditionnement sous suremballage stérile doit être utilisé quand lastérilité extérieure de l'ampoule est nécessaire. La surface de l'ampoulen'est pas stérile si le suremballage stérile est percé.

Les solutions standards de lévobupivacaïne seront diluées avec unesolution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), en respectant lesrègles usuelles d’asepsie.

Il a été montré que la clonidine à 8,4 µg/ml, la morphine à0,05 mg/ml et le fentanyl à 2–4 µg/ml étaient compatibles à lalévobupivacaïne dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml(0,9%).

Pour la durée de conservation du produit dilué, se reporter à larubrique 6.3.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 586 937 55: 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîte de 5.

· 34009 586 938 1 6: 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîtede 10.

· 34009 586 939 8 4: 10 ml en ampoule (polypropylène). Boîtede 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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