LEVOCETIRIZINE EG 5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVOCETIRIZINE EG 5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate delévocétirizi­ne...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........5 mg

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, ovale, de couleur blanche à blanc cassé,portant la gravure en creux « L9CZ » sur une face et « 5 » surl'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement des symptômes nasaux et oculaires de la rhinite allergiqueperan­nuelle et saisonnière et des symptômes de l'urticaire idiopathiquechro­nique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Adultes et adolescents de 12 ans et plus:

La dose recommandée est de 5 mg une fois par jour (soit un comprimépar jour).

Sujets âgés:

Il n'existe actuellement pas de données suggérant la nécessité d'unajustement de la posologie chez les sujets âgés dont la fonction rénale estnormale.

Insuffisance rénale:

Il n'y a pas de données disponibles permettant d'évaluer l'efficacité etla sécurité de la lévocétirizine chez les sujets atteints d'insuffisance­rénale. Compte tenu de l'élimination essentiellement rénale de lalévocétirizine (voir rubrique 5.2.), en l'absence d'alternative, l'intervalleentre les prises doit être ajusté par rapport à la fonction rénale selon laposologie indiquée dans le tableau ci-après.

Pour utiliser ce tableau, il est nécessaire de calculer la clairance de lacréatinine (CLcr) du patient en ml/min.

La CLcr (ml/min) peut être estimée à partir de la valeur de la créatininesérique (mg/dl) selon la formule suivante:

Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal adulte:

Chez l'enfant insuffisant rénal, la posologie doit être adaptéeindivi­duellement selon la clairance de la créatinine, l'âge et le poids dupatient.

Insuffisance hépatique:

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteintsd'insuf­fisance hépatique isolée.

Insuffisance rénale et hépatique:

Chez les patients atteints d'insuffisances hépatique et rénale associées,un ajustement de la dose est recommandé (voir Insuffisant rénalci-dessus).

Population pédiatrique

Enfants de 6 à 12 ans:

La dose quotidienne recommandée est de 5 mg une fois par jour (soit uncomprimé par jour).

L’utilisation de la lévocétirizine n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 6 ans en raison de l’insuffisance des données desécurité et d’efficacité.

Le comprimé pelliculé doit être pris par voie orale, avalé entier avec duliquide. Il peut être pris avec ou sans aliments.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à l'un des composants du produit,à l'hydroxyzine ou aux dérivés de la pipérazine.

Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinineinfé­rieure à 10 mL/min.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ne pas dépasser la dose préconisée.

Aux doses thérapeutiques, il n’a pas été mis en évidenced’inte­raction cliniquement significative avec la prise d’alcool (pour destaux d’alcoolémie de 0,5 g/L). Néanmoins, la prudence est recommandée encas d'ingestion d'alcool.

La prudence est recommandée chez les patients ayant des facteurs lesprédisposant à la rétention urinaire (par exemple, lésion de la moelleépinière, hyperplasie de la prostate), car la lévocétirizine peut augmenterle risque de rétention urinaire.

La prudence est recommandée chez les sujets épileptiques ou à risque deconvulsions, car la lévocétirizine peut aggraver les crises.

La réponse aux tests cutanés allergologiques est inhibée par lesantihistami­niques et une période de sevrage (de 3 jours) est nécessaire avantla réalisation de ces tests

En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas êtreutilisé en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption duglucose et du galactose ou de déficit en lactase (maladies héréditaires).

Le développement d’un prurit est possible à l’arrêt de lalévocétirizine, même si ces symptômes n’étaient pas présents avant ledébuts du traitement. Les symptômes peuvent disparaître spontanément. Danscertains cas, les symptômes peuvent être intenses et nécessiter la reprise dutraitement. Les symptômes disparaissent généralement à la reprise dutraitement.

Population pédiatrique

L’utilisation du comprimé pelliculé n’est pas recommandée chez lesenfants de moins de 6 ans, car il ne permet pas l’adaptation de la posologie.Il est recommandé d’utiliser une présentation pédiatrique delévocétirizine

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La pharmacocinétique, la pharmacodynamie et le profil de tolérance de lalévocétirizine sont en faveur d'un faible risque d'interaction médicamenteuse­cliniquement significative. En particulier, il n'a pas été rapportéd'inte­raction médicamenteuse avec la pseudoéphédrine, ni la théophylline(400 mg par jour).

La prise d'aliment ne réduit pas le taux d'absorption de lalévocétirizine, mais diminue la vitesse d'absorption.

Aux doses thérapeutiques, il n'a pas été mis en évidence d'interaction­cliniquement significative avec la prise d'alcool (pour des taux d'alcoolémiede 0,5 g/L). Néanmoins, la prudence est recommandée en cas d'ingestiond'al­cool.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de300 grossesses) sur l’utilisation de la lévocétirizine chez la femmeenceinte. Toutefois, pour la cétirizine, le racémique de la lévocétirizine,un grand nombre de grossesses (plus de 1 000 grossesses) n’a mis enévidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou lenouveau-né.

Les études menées chez l'animal n'ont pas révélé d'effet néfaste directou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, laparturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

La prudence est recommandée lors de la prescription chez la femme enceinte(voir rubrique 5.3).

La prescription de lévocétirizine peut être envisagée pendant lagrossesse si nécessaire.

Allaitement

Il a été montré que la cétirizine, le racémique de la lévocétirizine,est excrétée dans le lait maternel chez l’Homme. Par conséquent,l’ex­crétion de la lévocétirizine dans le lait maternel est probable. Deseffets indésirables associés à la lévocétirizine peuvent être observéschez les nouveau-nés/nourrissons allaités. Par conséquent, la prudence estnécessaire lors de la prescription de lévocétirizine pendantl’alla­itement.

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible pour la lévocétirizine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des études cliniques comparatives réalisées avec la cétirizine à laposologie recommandée de 5 mg n'ont pas mis en évidence d'altération de lavigilance, du temps de réaction, ou de la capacité à conduire des véhiculeset à utiliser des machines.

Cependant somnolence, fatigue et asthénie ont été décrits chez certainspatients traités par lévocétirizine. Par conséquent, les patientssuscep­tibles de conduire un véhicule, ou de manipuler un outil ou une machinepotenti­ellement dangereux, devront évaluer au préalable leur réponse autraitement et en aucun cas dépasser la posologie préconisée.

La prise d'alcool ou d'autres dépresseurs du système nerveux central peutaugmenter le risque d'altération de la vigilance et des performances chezcertains patients plus sensibles.

4.8. Effets indésirables

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

Dans les études thérapeutiques réalisées chez des hommes et des femmesâgés de 12 à 71 ans, 15,1 % des patients du groupe lévocétirizine 5 mgont présenté au moins un effet indésirable, contre 11,3 % des patients dugroupe placebo. 91,6 % de ces effets indésirables étaient légers àmodérés. Dans les essais thérapeutiques, les taux d’abandon dus à desévénements indésirables étaient de 1,0 % (9/935) avec la lévocétirizine5 mg et de 1,8 % (14/771) avec le placebo.

Les essais thérapeutiques cliniques réalisés avec la lévocétirizine ontinclus 935 sujets exposés au médicament à la dose recommandée de 5 mg parjour. D’après les résultats de ces études regroupées, l’incidence deseffets indésirables signalés à des taux de 1 % ou plus (fréquent : ≥1/100 à < 1/10) sous lévocétirizine 5 mg ou placebo était lasuivante :

D’autres effets indésirables, comme l’asthénie ou les douleursabdomi­nales, ont été observés de manière peu fréquente (≥ 1/1 000 à< 1/100).

L’incidence globale des effets indésirables liés à la sédation, telsque la somnolence, la fatigue et l’asthénie, était supérieure (8,1 %) avecla lévocétirizine 5 mg comparativement au placebo (3,1 %).

Population pédiatrique

Dans deux études contrôlées versus placebo menées chez des patientspédia­triques âgés de 6 à 11 mois et âgés d’1 an à moins de 6 ans,159 sujets ont été respectivement exposés à la lévocétirizine à la dosede 1,25 mg par jour pendant 2 semaines et à 1,25 mg deux fois par jour.L’incidence suivante des effets indésirables a été rapportée à des tauxde 1 % ou plus sous lévocétirizine ou placebo.

Chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, des études en double aveuglecontrôlées versus placebo ont été réalisées, dans lesquelles 243 enfantsont été exposés à 5 mg de lévocétirizine par jour pendant des périodesvariables, allant de moins d’1 semaine à 13 semaines. L’incidence deseffets indésirables signalés à des taux de 1 % ou plus sous lévocétirizineou placebo a été la suivante

Les effets indésirables enregistrés depuis la mise sur le marché sontclassés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquenceest définie comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à< 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité y compris anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : augmentation de l’appétit

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée : agressivité, agitation, hallucination­s,dépression, insomnies, idées suicidaires

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : convulsions, paresthésie, état vertigineux,syn­cope, tremblements, dysgueusie

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquence indéterminée : vertige

Affections oculaires

Fréquence indéterminée : troubles de l’accommodation, vision floue,crises oculogyres

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : palpitations, tachycardie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquence indéterminée : dyspnée

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée : nausées, vomissements, diarrhée

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : hépatite

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : dysurie, rétention urinaire

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : œdème angioneurotique, éruption cutanée fixe,prurit, rash, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : myalgie, arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence indéterminée : œdème

Investigations

Fréquence indéterminée : prise de poids, anomalie du bilan hépatique

Un prurit a été signalé après l’arrêt de la lévocétirizine.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes de surdosage correspondent principalement aux effets sur lesystème nerveux central et aux effets anticholinergiques. Les effets rapportésaprès ingestion de doses au moins 5 fois supérieures à la dose quotidiennere­commandée sont confusion, diarrhées, vertiges, fatigue, céphalées,malaise, mydriase, prurit, agitation, sédation, somnolence, état confusionnel,tachy­cardie, tremblements et rétention urinaire.

Conduite à tenir en cas de surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu à la lévocétirizine.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique sera entrepris soussurveillance médicale. Un lavage gastrique ne sera envisagé qu'en casd'ingestion récente.

La lévocétirizine n'est pas éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: ANTIHISTAMINIQUE A USAGE SYSTEMIQUE, DERIVEDE LA PIPERAZINE, Code ATC: R06AE09.

Mécanisme d’action

La lévocétirizine, le R-énantiomère de la cétirizine, est un antagonistepuissant et sélectif des récepteurs périphériques H1.

Des études de liaison aux récepteurs ont révélé que la lévocétirizinea une forte affinité pour les récepteurs humains H1 (Ki = 3,2 nmoles/L). Lalévocétirizine a une affinité 2 fois supérieure à celle de la cétirizine(Ki = 6,3 nmol/l). La demi-vie de dissociation de la lévocétirizine desrécepteurs H1 est de 115 ± 38 min. Le taux de fixation aux récepteursaprès administration d'une dose unique est de 90% à la 4ème heure et 57% à24 heures.

Effets pharmacodynamiques

Les études de pharmacodynamie menées chez le volontaire sain ont montréune activité comparable entre la cétirizine et la lévocétirizine­administrée à demi dose, tant au niveau de la peau que du nez.

Les propriétés pharmacodynamiques de la lévocétirizine ont étéétudiées dans des essais randomisés contrôlés.

Une étude a comparé les effets de la lévocétirizine 5 mg, ladesloratadine 5 mg et un placebo, sur la réaction erythémato-papuleuseinduite à l'histamine. Le traitement par lévocétirizine a significative­mentréduit papules et erythème (p<0,001) avec une intensité maximale dans les12 premières heures et maintenue pendant 24 h, comparativement à ladesloratadine et au placebo.

Dans une étude contrôlée contre placebo en chambre d'expositionpo­llinique, le délai d'action sur les symptômes a été de 1 heure aprèsadministration de 5 mg de lévocétirizine.

Les études menées in vitro (chambre de Boyden et technique sur culturecellulaire) ont mis en évidence un effet inhibiteur de la lévocétirizine invitro sur la migration transendothéliale des éosinophiles induite parl'eotaxine à travers des cellules dermiques et bronchiques. La lévocétirizine­inhibe la phase précoce de la réaction allergique induite par l'histamine, etdiminue également la migration de certaines cellules et la libération decertains médiateurs de l'inflammation impliqués dans la phase tardive de laréaction allergique.

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité et la sécurité de la lévocétirizine ont été démontréesau cours de plusieurs études cliniques en double aveugle, contrôlées, versusplacebo, chez des patients présentant une rhinite allergique saisonnière ouperannuelle.

L'efficacité et la sécurité chez l'enfant de la lévocétirizine sousforme comprimé ont été démontrées au cours de deux études cliniquescontrôlées contre placebo chez des enfants de 6 à 12 ans présentant unerhinite allergique soit saisonnière soit perannuelle. Dans les deux études, letraitement par lévocétirizine a significativement amélioré les symptômes etla qualité de vie liée à l'état de santé.

Dans une étude clinique contrôlée contre placebo réalisée chez166 patients présentant une urticaire chronique idiopathique, 85 patients ontété traités par placebo et 81 patients ont été traités par 5 mg delévocétirizine une fois par jour pendant 6 semaines. Le traitement parlévocétirizine a significativement diminué la sévérité du prurit au coursde la première semaine et pendant toute la durée du traitement comparativementau placebo.

La mesure de la qualité de vie sur l'échelle, Dermatology Quality of LifeIndex, a montré un effet significativement supérieur de la lévocétirizine5 mg par rapport au placebo.

Relation pharmacocinéti­que/pharmacody­namie:

5 mg de lévocétirizine génèrent un profil d'inhibition de l'éruptionpapulo-érythémateuse induite par l'histamine similaire à celui généré par10 mg de cétirizine. Comme pour la cétirizine, l'effet sur les réactionscutanées provoquées par l'histamine n'est pas corrélé à l'évolution desconcentrations plasmatiques.

Les ECG n'ont pas montré d'effets de la lévocétirizine surl'intervalle QT.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la lévocétirizine est linéaire, indépendante dutemps et de la dose, avec une faible variabilité interindividuelle. Les profilspharma­cocinétiques de l'énantiomère ou de la cétirizine sont identiques.

Aucune conversion chirale n'intervient au cours des processus d'absorption etd'élimination.

La lévocétirizine est rapidement et largement absorbée aprèsl'adminis­tration orale. Chez l'adulte, les concentrations plasmatiques maximalessont atteintes 0,9 heure après la prise. L'état d'équilibre est atteintaprès 2 jours. Les concentrations plasmatiques maximales sont de 270 ng/ml et308 ng/ml après administration, respectivement, d'une dose unique de 5 mg etde doses répétées de 5 mg par jour. La biodisponibilité est indépendantede la dose et n'est pas modifiée par la prise alimentaire, cependant, celle-cientraîne une diminution et un retard du pic de concentrations.

Aucune donnée n'est disponible chez l'homme concernant la diffusiontissulaire ou le passage de la barrière hémato-encéphalique de lalévocétirizine. Chez le rat et le chien, les plus fortes concentration­stissulaires ont été retrouvées au niveau du foie et des reins, les plusfaibles au niveau du système nerveux central.

Chez l'homme, la lévocétirizine est liée à 90 % aux protéinesplas­matiques. La distribution de la lévocétirizine est restreinte, puisque sonvolume de distribution est de 0,4 L/kg.

Chez l'homme, la fraction de lévocétirizine métabolisée est inférieureà 14 % de la dose absorbée. Par conséquent, les différences résultant d'unpolymorphisme génétique ou de la prise concomitante d'inhibiteurs enzymatiquessont considérées comme négligeables. Les voies métaboliques comprennentl'o­xydation aromatique, la N et O – déalkylation et la conjugaison taurine.Les voies de déalkylation impliquent en premier lieu le CYP 3A4, l'oxydationimplique des isoformes multiples et/ou non identifiées des CYP. Lalévocétirizine n'a pas d'effet sur l'activité des isoenzymes CYP 1A2, 2C9,2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 à des concentrations nettement supérieures à cellesatteintes après l'administration orale d'une dose de 5 mg.

En raison de sa faible métabolisation et de l'absence de potentielinhibiteur du métabolisme, l'interaction de la lévocétirizine avec d'autressubstances, ou vice-versa, est peu probable.

Chez l'adulte, la demi-vie plasmatique est de 7,9 ± 1,9 heures. Laclairance corporelle totale apparente moyenne chez l'adulte est de0,63 ml/min/kg. La principale voie d'élimination de la lévocétirizine et deses métabolites est urinaire, représentant en moyenne 85,4 % de la dose.L'élimination par voie fécale ne représente que 12,9 % de la dose. Lalévocétirizine est excrétée à la fois par filtration glomérulaire et parsécrétion tubulaire active.

La clairance corporelle apparente de la lévocétirizine est corrélée à laclairance de la créatinine. Il est par conséquent recommandé d'ajuster lafréquence d'administration de la lévocétirizine en fonction de la clairancede la créatinine chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée àsévère. Chez les patients anuriques atteints d'insuffisance rénale au stadeterminal, la clairance corporelle totale est réduite d'environ 80 % parrapport à celle d'un sujet normal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques issues des études conventionnelles de sécuritépharma­cologique, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, dupotentiel carcinogène, de toxicité sur la fonction de reproduction, n'ont pasrévélé de risque potentiel particulier pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé: lactose monohydraté, cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium (E 572).

Pelliculage: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171),macrogol 400.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 70, 90, 100, 112 ou120 comprimés pelliculés, sous plaquettes (PVC/PVDC/Alu­minium) ou(OPA/Alumini­um/PVC/Alumini­um).

Plaquettes unitaires contenant: 30 × 1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EG LABO – LABORATOIREES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9–15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 398 553 9 4: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 554 5 5: 15 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 555 1 6: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 556 8 4: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

· 34009 398 557 4 5: 14 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 398 558 0 6: 15 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 398 559 7 4: 28 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

· 34009 398 560 5 6: 30 comprimés sous plaquettes(OPA/A­luminium/PVC/A­luminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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