LEVODOPA BENSERAZIDE TEVA 200 mg/50 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Lévodopa/Bensé­razide Teva 200 mg/50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Bensérazide (sous forme dechlorhydrate)­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.50 mg

Pour une gélule

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Gélule contenant des granulés de couleur blanchâtre à brun clair, avecune coiffe opaque marron portant la mention « 250 », et un corps opaque bleuportant la mention « BL », imprimées verticalement à l’encre noire.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson.

4.2. Posologie et mode d'administration

La posologie et la fréquence d’administration sont variables et seules desrecommandations peuvent être données. La dose dépend de la sévérité dessymptômes extrapyramidaux et de la tolérance individuelle. Des doses élevéesen prise unique doivent être évitées.

Le traitement doit être instauré à faible dose et la posologie augmentéeprogres­sivement afin de limiter les effets indésirables et ne pas compromettreune possible réponse clinique satisfaisante.

Posologie habituelle

Lorsque ce dosage n’est pas adapté à la posologie, il existe d’autresdosages du médicament.

Patients n’ayant jamais été traités par lévodopa

Au début du traitement, chaque prise ne devra pas dépasser 50 mg/12,5 mg.Par la suite, la dose quotidienne devra être fractionnée en au moins4 prises.

En cas de survenue d’effets indésirables (voir rubrique 4.8), la dose nedoit plus être augmentée ou elle peut être temporairement diminuée et ellepourra ensuite être de nouveau augmentée plus lentement. En cas d’effetsindési­rables gastro-intestinaux, des antiémétiques, par exemple de ladompéridone, peuvent être administrés.

La dose efficace usuelle est de 400–800 mg de lévodopa/100–200 mg debensérazide par jour en plusieurs prises ; chez la plupart des patients, unedose ne dépassant pas 600 mg de lévodopa/150 mg de bensérazide par jour estsuffisante.

L’effet optimal est généralement observé en une à trois semaines, maisl’effet thérapeutique total peut ne pas être visible avant un certaindélai. Il est donc recommandé d’attendre plusieurs semaines avantd’envisager des augmentations de la posologie supérieures à l’intervallede doses moyen. En cas d’absence d’amélioration satisfaisante, la dosepourra être augmentée mais avec prudence, et à une fréquence mensuelle. Ilest rarement nécessaire d’administrer plus de 800 mg de lévodopa/200 mg debensérazide par jour.

Le traitement doit être poursuivi pendant six mois au moins avant deconclure à un échec en raison de l’absence de réponse clinique.

Patients préalablement traités par lévodopa

La lévodopa en monothérapie doit être arrêtée pendant 12 heures aumoins avant le début du traitement par lévodopa/bensé­razide. La dose delévodopa administrée en association avec le bensérazide doit êtreéquivalente à 20 % environ de la dose antérieure de lévodopa pour obtenirun effet clinique comparable. Le patient doit être surveillé pendant unesemaine et si nécessaire, la posologie doit ensuite être augmentée comme ilest expliqué pour les nouveaux patients.

Patients préalablement traités par d’autres associations de lévodopa etd’inhibiteurs de la décarboxylase

Le traitement antérieur doit être arrêté pendant 12 heures. Afin deminimiser le risque d’effets dus à l’arrêt de la lévodopa, il peut êtrepréférable d’arrêter le traitement antérieur le soir et de débuter letraitement par lévodopa/bensé­razide le matin suivant. La dose initiale etles augmentations de posologie sont identiques à celles indiquées pour lespatients n’ayant jamais été traités par lévodopa.

Lévodopa/Bensé­razide Teva peut être administré de façon concomitantechez des patients qui reçoivent déjà un autre traitement antiparkinsoni­en.Dès que l’effet thérapeutique de l’association lévodopa/bensé­razidedevient manifeste, la posologie de l’autre traitement doit être évaluée etelle sera diminuée progressivement ou le traitement sera arrêté sinécessaire.

Recommandations posologiques particulières

Chez les patients présentant une réponse au traitement caractérisée pardes fluctuations sévères, il peut être utile de fractionner la dose totale enprises plus fréquentes de doses plus faibles (plus de quatre fois par jour),sans modifier toutefois la dose quotidienne totale.

Sujets âgés

La posologie doit être augmentée progressivement chez lespatients âgés.

Population pédiatrique

Lévodopa/Bensé­razide Teva est contre-indiqué chez l’enfant etl’adolescent (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale ou hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie.

Lévodopa/Bensé­razide Teva doit être pris par voie orale. Les gélulesdoivent être avalées entières et elles ne doivent pas être mâchées.

Lorsque cela est possible, l’administration de lévodopa/bensé­razidedoit avoir lieu au moins 30 minutes avant ou 1 heure après un repas. Leseffets indésirables gastro-intestinaux, qui surviennent essentiellement audébut du traitement, peuvent être atténués en prenant le médicament avecdes aliments ou une boisson, ou en augmentant très progressivement laposologie.

Le traitement par lévodopa/bensé­razide est généralement un traitementau long cours (traitement de substitution). S’il est bien toléré, sa duréen’est pas limitée.

4.3. Contre-indications

Lévodopa/Bensé­razide Teva ne doit pas être utilisé dans les cassuivants :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ;

· décompensation de la fonction endocrinienne (p. ex. phéochromocyto­me,hyperthyroïdi­e, syndrome de Cushing), rénale ou hépatique, troublescardiaques (p. ex. arythmies cardiaques sévères et insuffisancecar­diaque) ;

· maladies psychiatriques à composante psychotique ;

· patients âgés de moins de 25 ans (le squelette doit être complètementdé­veloppé) ;

· traitement par la réserpine ou par des inhibiteurs de la monoamineoxydase (IMAO) non sélectifs (voir rubrique 4.5). L’administration de cesIMAO doit être interrompue deux semaines au moins avant le début du traitementpar lévodopa/bensé­razide. Toutefois, les IMAO-B sélectifs tels que lasélégiline et la rasagiline ou les IMAO-A sélectifs tels que le moclobémidene sont pas contre-indiqués. L'association IMAO-A/IMAO-B est équivalente àl'IMAO non sélectif et ne doit donc pas être administrée de manièreconcomitante avec lévodopa/bensé­razide (voir rubrique 4.5)

· glaucome à angle fermé ;

· femmes enceintes ou en âge de procréer en l'absence de contraceptiona­déquate (voir rubrique 4.6). Si une grossesse survient chez une femme traitéepar lévodopa/bensé­razide, le médicament doit être arrêté (selon laconsigne du médecin prescripteur).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les sujetsprédisposés.

L’utilisation de lévodopa/bensé­razide n'est pas recommandée dans letraitement des syndromes extrapyramidaux d'origine médicamenteuse ou dus à lachorée de Huntington.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique,héma­topoïétique et rénale pendant un traitement de longue durée parlévodopa/ben­sérazide, et plus fréquemment en début de traitement.

L’association de lévodopa/bensé­razide doit être administrée avecprécaution aux patients souffrant de troubles artériels coronaires,d'a­rythmies cardiaques ou d'insuffisance cardiaque pré-existants (voir aussi larubrique 4.3). Il faut suivre la fonction cardiaque très attentivement chez cespatients au cours de la période d'initiation du traitement, puisrégulièrement par la suite tout au long du traitement.

Une surveillance étroite des patients présentant des facteurs de risque (p.ex. patients âgés, antihypertenseurs concomitants ou autres médicaments aupotentiel orthostatique) ou des antécédents d'hypotension orthostatique estrecommandée, en particulier au début du traitement ou lors des augmentationspo­sologiques.

On a signalé que l’association lévodopa/bensé­razide induit des baissesdans la numération sanguine (p. ex. anémie hémolytique, thrombopénie etleucopénie). Une agranulocytose et une pancytopénie ont été rapportées danscertains cas dont le lien avec l’association lévodopa/bensé­razide n'a puêtre ni établi, ni complètement exclu. Par conséquent, il convientd'évaluer périodiquement la numération sanguine pendant le traitement.

Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, deconvulsions ou d'ostéomalacie doivent faire l'objet d'une surveillancepar­ticulièrement étroite.

L'administration prudente de lévodopa/bensé­razide est possible chez despatients présentant un glaucome à angle ouvert, si la pression intraoculaireest bien contrôlée. La mesure régulière de la pression intraoculaire est àconseiller chez les patients présentant un glaucome à angle ouvert, étantdonné que la lévodopa peut théoriquement augmenter la pressionintra­oculaire.

Tests de laboratoire

Au cours du traitement, il faut évaluer périodiquement les fonctionshépa­tiques, rénale et cardiovasculaire, ainsi que la numération sanguine.

Les patients diabétiques doivent se soumettre à de fréquents tests deglycémie et la posologie des agents antidiabétiques doit être adaptée à laglycémie.

La dépression peut faire partie du tableau clinique des patients atteints dela maladie de Parkinson et peut également survenir chez les patients traitéspar lévodopa/bensé­razide. Tous les patients doivent être surveillésétro­itement afin de détecter des modifications de l'état psychologique et unedépression avec ou sans idées suicidaires.

L’association lévodopa/bensé­razide peut induire un syndrome dedysrégulation dopaminergique se soldant par une utilisation excessive duproduit. Un petit sous-groupe de patients atteints de la MP souffre de troublescognitifs et comportementaux qui peuvent être directement attribués à laprise de quantités croissantes de médicament à l'encontre de l'avis médicalet bien au-delà des doses nécessaires au traitement de leurs incapacitésmo­trices.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développementde troubles du contrôle des impulsions.

Les patients et le personnel soignant doivent être informés de lapossibilité d'apparition de symptômes comportementaux de type troubles ducontrôle des impulsions incluant un comportement de jeu pathologique, uneaugmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achatscompulsifs, des crises de boulimie ou une hyperphagie compulsive chez lespatients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou par d'autrestraitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y comprisLévodo­pa/Bensérazide Teva. Si de tels symptômes se développent, letraitement devra être réévalué.

Il ne faut pas arrêter Lévodopa/Bensé­razide Teva brutalement. L'arrêtbrutal de la préparation peut entraîner un syndrome malin des neuroleptiques(hy­perthermie et rigidité musculaire, possibilité de troubles psychologiqueset augmentation de la créatinine phosphokinase sérique, les autres signes dansles cas sévères pouvant inclure la myoglobinurie, la rhabdomyolyse etl'insuffisance rénale aiguë) qui peuvent engager le pronostic vital. En casd'association de tels symptômes et signes, il convient de garder le patientsous surveillance médicale, si nécessaire, de l'hospitaliser et de luiadministrer un traitement symptomatique rapide et approprié. Cela peutcomprendre l'arrêt du traitement par l’association lévodopa/bensé­razideaprès évaluation appropriée.

L’administration de pyridoxine (vitamine B6) est possible avecl’association lévodopa/bensé­razide dans la mesure où la présence d’uninhibiteur de la décarboxylase empêche le métabolisme périphérique de lalévodopa facilité par la pyridoxine.

La lévodopa a été associée à de la somnolence et des épisodesd'endor­missement soudain. L'endormissement soudain au cours des activitésquoti­diennes, dans certains cas sans s'en rendre compte ni constater de signesavant-coureurs, a été rapporté très rarement. Les patients doivent êtreinformés de cet état de fait et il faut leur conseiller de faire preuve deprudence quand ils conduisent ou utilisent des machines sous traitement parlévodopa. Les patients qui ont subi des épisodes de somnolence et/oud'endormis­sement soudain doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser desmachines. Par ailleurs, on peut envisager de réduire les doses ou d'arrêter letraitement (voir rubrique 4.7).

Si un patient a besoin d'une anesthésie générale, il convient de suspendrele régime normal de lévodopa/bensé­razide aussi peu de temps que possibleavant l'intervention chirurgicale, sauf en cas d'utilisation d’halothane. Dansle cadre d'une anesthésie générale sous halothane, l’association­lévodopa/bensé­razide doit être arrêtée 12 à 48 heures avantl'intervention chirurgicale étant donné que la tension artérielle peutfluctuer et/ou des arythmies peuvent survenir chez les patients sous traitementpar lévodopa/bensé­razide. Le traitement par lévodopa/bensé­razide peutêtre arrêté suite à l'intervention chirurgicale ; il faut augmenterprogres­sivement la posologie jusqu'à atteindre la dose pré-opératoire.

Lorsque le traitement a été interrompu pendant des durées plus longues, laposologie doit à nouveau être adaptée progressivement ; dans de nombreux cascependant, les patients peuvent revenir rapidement à leur dose thérapeutique­antérieure.

Si un patient doit subir une intervention chirurgicale en urgence sans que letraitement par lévodopa/bensé­razide ait été suspendu, l'halothane doitêtre évité pour l'anesthésie.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitanted'an­tipsychotiques inhibant les récepteurs dopaminergiques, notamment lesantagonistes des récepteurs D2 ; les patients doivent être surveillésétro­itement pour détecter une perte de l'effet antiparkinsonien ou uneaggravation des symptômes parkinsoniens (voir rubrique 4.5).

Mélanome malin

Des études épidémiologiques ont démontré que les patients atteints de lamaladie de Parkinson courent un risque plus élevé de développer un mélanomeque la population générale (environ 2 à 6 fois supérieur). On ne sait pasprécisément si l'augmentation du risque observée était due à la maladie deParkinson ou à d'autres facteurs tels que la lévodopa utilisée pour traiterla maladie de Parkinson. Par conséquent, il est conseillé aux patients etprofessionnels de santé de surveiller régulièrement les mélanomes dans lecadre de l'utilisation de lévodopa/bensé­razide pour toute indication. Dansl'idéal, des spécialistes (p. ex. dermatologues) doivent procéder à desexamens cutanés périodiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La co-administration de l’agent anticholinergique trihexyphénidyle et dela forme posologique standard de lévodopa/bensé­razide diminue la vitessed'absorption de la lévodopa, mais pas l'ampleur d'absorption de lalévodopa.

Le sulfate ferreux diminue le pic plasmatique et l'aire sous la courbe (ASC)de la lévodopa de 30 à 50 %. Les modifications pharmacocinéti­quesobservées pendant un traitement concomitant avec du sulfate ferreux semblentatteindre la significativité clinique chez certains, mais pas chez tous lespatients.

Le métoclopramide augmente la vitesse d'absorption de la lévodopa.

La dompéridone peut augmenter la biodisponibilité de la lévodopa par lastimulation de la vidange gastrique.

Substances agissant sur le système moteur extrapyramidal

Les opioïdes, les antihypertenseurs à base de réserpine et lesneuroleptiques (à l'exception de la clozapine) peuvent inhiber l'action del’association lévodopa/bensé­razide. L'association delévodopa/ben­sérazide et de neuroleptiques n’est pas recommandée. Si elleest nécessaire, il convient d'administrer la dose minimale des deuxproduits.

+ IMAO

Si l’association lévodopa/bensé­razide doit être administrée à despatients sous IMAO non sélectifs irréversibles, il faut ménager un intervalled'au moins 2 semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement parlévodopa/ben­sérazide. À défaut, des effets indésirables tels que descrises hypertensives peuvent se produire (voir rubrique 4.3). Les IMAO-Bsélectifs tels que la sélégiline et la rasagiline ainsi que lesIMAO-A sélectifs tels que le moclobémide peuvent être prescrits aux patientssous lévodopa/bensé­razide. Il est recommandé d'adapter la dose de lévodopaaux besoins du patient, autant en termes d'efficacité que de tolérance.L'as­sociation IMAO-A/IMAO-B est équivalente à l'IMAO non sélectif et ne doitdonc pas être administrée de manière concomitante avec l’association­lévodopa/bensé­razide (voir rubrique 4.3).

+ Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée en casd'administration d'associations de lévodopa et d'un inhibiteur de ladécarboxylase à des patients recevant un traitement antihypertenseur. Il fautinitier l’association lévodopa/bensé­razide avec précaution chez lespatients recevant des antihypertenseurs. La tension artérielle doit êtresurveillée pour permettre un éventuel ajustement posologique de l'un desmédicaments, si nécessaire.

+ Sympathomimétiques

L'administration concomitante de lévodopa/bensé­razide avec dessympathomi­métiques (agents tels que l'épinéphrine, la norépinéphrine,l'i­soprotérénol ou les amphétamines qui stimulent le système nerveuxsympathique) peut potentialiser leurs effets ; par conséquent, ces associationsne sont pas recommandées. Si une administration concomitante s'avèrenécessaire, il est essentiel de surveiller étroitement le systèmecardio­vasculaire et il peut être nécessaire de réduire la posologie desagents sympathomimétiques.

+ Autres antiparkinsoniens

L'association d'autres antiparkinsoniens tels que les anticholinergi­ques,l'amanta­dine et les agonistes dopaminergiques est permise, bien que les effetssouhaités comme indésirables du traitement puissent être intensifiés. Ilpeut s'avérer nécessaire de réduire la posologie de lévodopa/bensé­razideou de l'autre substance. Lorsqu'on initie un traitement adjuvant par inhibiteursde la catéchol-o-méthyltransférase (ICOMT), il peut être nécessaire deréduire la posologie de lévodopa/bensé­razide. Les anticholinergiques nedoivent pas être arrêtés brutalement lorsqu'un traitement parlévodopa/ben­sérazide est instauré car l'effet de la lévodopa n'apparaîtqu'après un certain temps.

Les repas riches en protéines peuvent diminuer l'effet de l’association­lévodopa/bensé­razide.

L’association lévodopa/bensé­razide peut interagir avec plusieurs testsdiagnosti­ques :

· dosages : catécholamine, créatinine, acide urique, glucose, phosphataseal­caline, sérum glutamate oxaloacétique transaminase (SGOT, aspartatetran­saminase, ASAT), sérum glutamate pyruvate transaminase (SGPT, alaninetransa­minase, ALAT), lactate déshydrogénase (LDH) et bilirubine ;

· une augmentation des taux d'azote uréique du sang a été observée avecl’association lévodopa/bensé­razide ;

· résultats faux positifs lors du dosage des corps cétoniques surbandelette réactive (la réaction n'est pas modifiée en cas d'ébullition del'urine) ;

· résultats faux négatifs du dosage de la glycosurie par la méthode à laglucose oxydase ;

· résultats faux positifs du test de Coombs.

Anesthésie générale à l'halothane :

Si une anesthésie générale à l'halothane est nécessaire, la prise desgélules de Lévodopa/Bensé­razide Teva doit être arrêtée 12 à 48 heuresavant l'intervention chirurgicale nécessitant une anesthésie générale soushalothane étant donné que la pression artérielle peut fluctuer et/ou desarythmies peuvent survenir.

Pour une anesthésie générale avec d'autres anesthésiques, voirrubrique 4.4.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

La prise des gélules de Lévodopa/Bensé­razide Teva est contre-indiquéependant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer en l'absence decontraception adéquate (voir rubriques 4.3 et 5.3) car aucune étude n’aété effectuée chez l'homme et une toxicité sur la reproduction a étédécrite chez les animaux pour les deux substances actives.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement par lévodopa/bensé­razide. Si une grossesse survient,le traitement par les gélules de Lévodopa/Bensé­razide Teva doit êtrearrêté en diminuant graduellement la dose.

La lévodopa inhibe la sécrétion de prolactine et donc la lactation. Étantdonné qu’on ignore si le bensérazide passe dans le lait maternel, les mèresayant besoin d'un traitement par lévodopa/bensé­razide ne doivent pasallaiter leurs nourrissons, puisque l'occurrence de malformations squelettiqueschez les nourrissons ne peut pas être exclue. Si un traitement parlévodopa/ben­sérazide est nécessaire pendant l'allaitement, il fautinterrompre l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n’ont pas été étudiés.

Il convient d'informer les patients qui présentent une somnolence diurneexcessive et/ou des épisodes d’endormissement soudain pendant le traitementpar lévodopa/bensé­razide de s'abstenir de conduire ou d’entreprendre desactivités au cours desquelles une baisse de la vigilance peut les exposereux-mêmes ou d’autres personnes à un risque de blessure grave ou de décès(p. ex. l'utilisation de machines) jusqu'à ce que ces épisodesd'endor­missement récurrents et cette somnolence aient disparu (voirrubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été déclarés souslévodopa/ben­sérazide :

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie àl’aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000,< 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles).

* Ces événements peuvent survenir en particulier chez les patients âgéset les patients avec antécédents de tels troubles.

Troubles du contrôle des impulsions :

Un comportement de jeu pathologique, une augmentation de la libido, unehypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, des crises de boulimie ouune hyperphagie compulsive peuvent survenir chez les patients traités par desagonistes dopaminergiques et/ou par d'autres traitements dopaminergiqu­escontenant de la lévodopa, y compris Lévodopa/Bensé­razide Teva.

Affections du système nerveux :

Aux stades tardifs du traitement, une dyskinésie (p. ex. choréiforme ouathétosique) peut se produire. Elle peut généralement être éliminée ourendue tolérable par réduction posologique. Un traitement prolongé peutgénérer des fluctuations de la réponse thérapeutique.

Cela se traduit notamment par des épisodes de « freezing », ainsi que desphénomènes de « fin de dose » et « on-off ». Ils peuvent être éliminésou rendus tolérables par ajustement posologique ou en fractionnant la dosequotidienne en prises plus fréquentes. On peut ensuite essayer d’augmenter ànouveau la dose pour intensifier l'effet thérapeutique. L’association­lévodopa/bensé­razide est associée à de la somnolence et très rarement àune somnolence diurne excessive, ainsi qu'à des épisodes d'endormissemen­tsoudain.

Affections vasculaires :

Les troubles orthostatiques sont généralement atténués en réduisant ladose de lévodopa/bensé­razide.

Affections gastro-intestinales :

Les effets gastro-intestinaux indésirables qui peuvent survenirprinci­palement aux premiers stades du traitement sont tout à fait contrôlablespar ingestion de lévodopa/bensé­razide avec de la nourriture ou une boisson,ou bien par augmentation progressive de la dose.

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Syndrome des jambes sans repos : le développement de l'augmentation (passagedes symptômes soir/nuit en début d'après-midi et le soir avant la prise de laprochaine dose de nuit) est l'effet indésirable le plus fréquent du traitementdopa­minergique à long terme.

Investigations :

L'urine peut changer de couleur ; généralement, elle devient rouge et vireau brun.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les symptômes et signes de surdosage sont qualitativement semblables auxeffets secondaires de l’association lévodopa/bensé­razide aux dosesthérapeu­tiques, mais peuvent être plus sévères. Le surdosage peutdéclencher des effets secondaires cardiovasculaires (p. ex. arythmiescardi­aques), troubles psychiatriques (p. ex. confusion et insomnie), effetsgastro-intestinaux (p. ex. nausées et vomissements) et mouvements involontairesa­normaux (voir rubrique 4.8).

Surveiller les paramètres vitaux du patient et appliquer les mesures desoutien qui s'imposent selon l'état clinique du patient. Les patients peuventen particulier nécessiter un traitement symptomatique des effetscardiovas­culaires (p. ex. antiarythmiques) ou des effets sur le système nerveuxcentral (p. ex. stimulants respiratoires, neuroleptiques).

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, lévodopa et inhibiteurde la décarboxylase, code ATC : N04BA02.

La lévodopa, un acide aminé, est utilisée pour pallier le déficit endopamine dans la maladie de Parkinson. Etant donné que 95 % au moins de lalévodopa administrée par voie orale est décarboxylée dans les organes autresque le cerveau (intestins, foie, reins, cœur, estomac), seule une fractionfaible atteint le système nerveux central après l’administration delévodopa en monothérapie. L’accumulation extra-cérébrale de dopamine etdes substances adrénergiques correspondantes entraîne de nombreux effetsindésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires lorsque la lévodopa estutilisée en monothérapie.

Aux doses thérapeutiques, le bensérazide, un inhibiteur de ladécarboxylase, ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu’en faiblesquantités (moins de 6 % de la concentration plasmatique). L’administrati­onconcomitante de bensérazide inhibe presque totalement la décarboxylati­onpériphérique de la lévodopa (en particulier dans la muqueuse intestinale).Par conséquent, la dose de lévodopa nécessaire pour induire un effet cliniquecomparable peut être réduite de près de 20 % par rapport à la dose enmonothérapie. Les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculairesde l’accumulation périphérique de dopamine sont également fortementréduits.

Le bensérazide, l’un des composants de l’association, peut augmenter laconcentration de prolactine, du fait de l’inhibition de ladécarboxylation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La lévodopa est absorbée essentiellement dans l’intestin grêle proximal,à tout niveau de celui-ci. La concentration plasmatique maximale est atteinteune heure environ après l’administration de la formulation à libérationimmé­diate. Le pic plasmatique et l’ASC de la lévodopa augmentent de façondose-proportionnelle dans l’éventail de doses de 50 mg à 200 mg.

Les aliments diminuent la vitesse et le taux d’absorption de la lévodopa.La Cmax est diminuée d’environ 30 % et le Tmax est multiplié par 2 ou3 après l’ingestion d’un repas classique. L’absorption est diminuéed’environ 15 % lorsque la lévodopa est prise avec des aliments.L’ab­sorption de la lévodopa est influencée par les modifications du délaide vidange gastrique.

La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) par unmécanisme de transport saturable. Elle n’est pas liée aux protéinesplas­matiques. Son volume de distribution est de 57 litres. L’ASC de lalévodopa dans le liquide céphalo-rachidien représente 12 % de l’ASCplasmatique.

Contrairement à la lévodopa, le bensérazide ne traverse pas la BHE auxdoses thérapeutiques. Les concentrations les plus élevées de bensérazidesont observées dans les reins, les poumons, l’intestin grêle et le foie. Lebensérazide traverse la barrière placentaire.

La lévodopa est métabolisée essentiellement par décarboxylation,O-méthylation, transamination et oxydation. La principale voie métabolique estla décarboxylation en dopamine par la décarboxylase des acides aminésaromatiques. Ses principaux métabolites sont l’acide homovanillique etl’acide dihydroxyphény­lacétique. La méthylation de la lévodopa en3-O-méthyldopa par la COMT est une voie secondaire. La demi-vied’élimination de la 3-O-méthyldopa est de 15 heures. Il se produit donc uneaccumulation de ce métabolite chez les patients qui reçoivent des dosesthérapeutiques de lévodopa/bensé­razide.

L’administration concomitante de lévodopa et de bensérazide diminue ladécarboxylation périphérique. Cela se traduit par une augmentation desconcentrations plasmatiques d’acides aminés (lévodopa, 3-O-méthyldopa) etune diminution des concentrations plasmatiques de catécholamines (dopamine,nora­drénaline) et des acides à groupe phénylcarbonyle (acide homovanilliqu­e,acide dihydroxyphény­lacétique).

Le bensérazide est hydrolysé en trihydroxyben­zylhydrazine dans lamuqueuse intestinale et le foie. Ce métabolite est un inhibiteur actif de ladécarboxylase des acides aminés aromatiques.

Après l’inhibition de sa décarboxylation périphérique, la demi-vied’élimination de la lévodopa est d’environ 1,5 heure. Elle est augmentéed’environ 25 % chez les patients parkinsoniens âgés (65 à 78 ans). Laclairance de la lévodopa est de 430 ml/mn.

Le bensérazide est excrété presque totalement sous forme de métabolites.Les métabolites sont excrétés essentiellement dans l’urine (64 %) et dansune moindre mesure dans les fèces (24 %).

La biodisponibilité absolue de la lévodopa est de 98 % en moyenne(intervalle 74 %-112 %) lorsqu’elle est administrée en association avec lebensérazide pour inhiber la décarboxylase périphérique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité chronique chez le rat, l’association­lévodopa/bensé­razide administrée par voie orale a induit des malformationssqu­elettiques dose-dépendantes dues à l’absence de fermeture des disquesépiphy­saires. Des anomalies osseuses n’ont été observées que chez lesanimaux en période de croissance et elles ont été causées par lebensérazide. Des augmentations dose-dépendantes des enzymes hépatiques, unedégénérescence adipeuse du foie, un allongement du temps de prothrombine etune diminution du tissu hématopoïétique médullaire ont été observés chezle chien.

Les études in vitro de cultures bactériennes et cellulaires montrent que lalévodopa et le bensérazide ont un potentiel génotoxique faible. Il n’a pasété mis en évidence de potentiel génotoxique associé à l’utilisation­clinique.

Les études sur l’association lévodopa/bensé­razide chez le rat n’ontpas mis en évidence d’effets tératogènes. Des doses maternotoxiques n’ontinduit qu’une diminution du poids des fœtus.

Chez le lapin, des doses maternotoxiques de lévodopa/bensé­razide ontinduit une embryolétalité et augmenté les anomalies squelettiques des fœtus.Ces effets toxiques ont été attribués à la lévodopa, sur la base derésultats précédents avec la lévodopa ou avec le bensérazide seuls, qui ontrévélé une augmentation des anomalies squelettiques et des malformationscar­diovasculaires chez des lapins ayant reçu des doses élevées(mater­notoxiques) de lévodopa.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule :

Mannitol, cellulose microcristalline, povidone K-30, talc, stéarate demagnésium.

Enveloppe de la gélule :

Gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172), oxyde de ferrouge (E172), érythrosine (E127), indigotine (E132).

Encre d’impression :

Gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir(E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en PEHD blanc opaque avec bouchon à vis en PP opaque blanc avec gelde silice absorbant, contenant 20, 30, 50, 60 ou 100 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Aucune exigence particulière.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GÉNÉRAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34 009 383 294 2 1 : flacon en PEHD de 30 gélules.

· 34 009 394 742 1 2 : flacon en PEHD de 50 gélules.

· 34 009 383 295 9 9 : flacon en PEHD de 60 gélules.

· 34 009 383 296 5 0 : flacon en PEHD de 100 gélules.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription médicale

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