LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE BIOGARAN 125 mg/31,25 mg/200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN 125 mg/31,25 mg/200 mg,comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 125 mg de lévodopa, 31,25 mg de carbidopa et200 mg d'entacapone.

Excipient à effet notoire : lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé rouge, ovale, biconvexe avec un “125“ marqué sur une face et“LEC“ sur l‘autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN est indiqué pour le traitementdes patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuationsmo­trices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l'association­lévodopa/inhi­biteur de la dopa décarboxylase (DDC).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudentde la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimiséeen utilisant de préférence l'un des sept dosages actuels des comprimés(50 mg/12­,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ou200 mg/50 mg/200 mg de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne).

Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu'un seul compriméde LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN par prise. Les patients recevantmoins de 70–100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenterdes nausées et des vomissements. Bien qu'on ait peu d'expérience avec desdoses quotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dosequotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2 000 mg et, parconséquent, la dose maximale est de 10 comprimés par jour pour les comprimésà 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dix comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN 150 mg/37,5 mg/200 mg correspondentà 375 mg de carbidopa par jour. En raison de cette quantité, la posologiemaximale recommandée de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN175 mg/43,75 mg/200 mg est de 8 comprimés par jour et la dose deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN 200 mg/50 mg/200 mg est de7 comprimés par jour.

En général, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN doit être utiliséchez les patients traités par des doses équivalentes de formes à libérationimmédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d'entacapone.

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN les patientsprenant des associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa oubensérazide) et des comprimés d'entacapone

a. Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libérationimmédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN peuvent être passés directement auxcomprimés de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN correspondants.

Par exemple, un patient prenant un comprimé de 50 mg/12,5 mg delévodopa/car­bidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jourpeut prendre un comprimé de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN50 mg/12,5 mg/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituellesde lévodopa/carbidopa et d'entacapone.

b. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/carbidopaà des doses différentes des concentrations des comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN 50 mg/12,5 mg/200 mg (ou75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/200 mg ou150 mg/37,5 mg/200 mg ou 175 mg/43,75 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg), laposologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser laréponse clinique. En début de traitement, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN doit être ajusté de façon à être le plus proche possible de ladose quotidienne de lévodopa actuellement utilisée.

c. Pour l’instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN chez des patients prenant de l'entacapone et une formulation àlibération immédiate de lévodopa/bensé­razide, il convient d’arrêterl'ad­ministration de la lévodopa/bensé­razide la nuit précédente et decommencer LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN le lendemain matin. La dosede départ de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN doit apporter la mêmequantité de lévodopa ou un peu plus (5–10 %).

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN les patients neprenant pas actuellement d'entacapone

On peut envisager d’instaurer un traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN aux doses correspondant au traitementen cours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et defluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation àlibération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Cependant, il est préférable d’éviter de passer directement del'association lévodopa/inhibiteur de la DDC àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN chez les patients présentant desdyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduire l'entacaponesé­parément (entacapone comprimés) et d'ajuster éventuellement la dose delévodopa avant de passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN.

L'entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc êtrenécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduirela posologie de la lévodopa de 10–30 % pendant les premiers jours oupremières semaines suivant le début du traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN. La dose quotidienne de lévodopapeut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les prises et/ou enréduisant la quantité de lévodopa par dose, selon l'état clinique dupatient.

Ajustement de la posologie en cours de traitement

Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisagerd'au­gmenter la fréquence des doses et/ou d'utiliser un autre dosage deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN en suivant les recommandation­sposologiques.

S'il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN doit être diminuée, soit enréduisant la fréquence des prises en allongeant l'intervalle qui les sépare,soit en diminuant le dosage de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN lorsd'une prise.

Si d'autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu'un comprimé deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN, il convient de suivre lesrecommandations pour la posologie maximale.

Arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN

En cas d'arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN(lévo­dopa/carbidopa/en­tacapone) et si le patient est passé à uneassociation de lévodopa/inhibiteur de la DDC sans entacapone, il estnécessaire d'ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, lalévodopa en particulier, de façon à atteindre un niveau de contrôlesuffisant des symptômes parkinsoniens.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas étéétablies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients avec une insuffisance hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN aux patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée. Une diminution de la dose peutêtre nécessaire (voir rubrique 5.2). En cas d’insuffisance hépatiquesévère, voir la rubrique 4.3.

Patients avec une altération de la fonction rénale

Une altération de la fonction rénale ne modifie pas la pharmacocinétiquede l'entacapone. Aucune étude particulière n'a été réalisée sur lapharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez des insuffisantsrénaux et la prudence est donc nécessaire en cas d'administration à despatients atteints d'insuffisance rénale sévère, y compris ceux soumis à unedialyse (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou endehors des repas (voir rubrique 5.2). Un comprimé correspond à une dose et nedoit en aucun cas être fractionné.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Glaucome à angle fermé.

· Phéochromocytome.

· Association aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase(MAO-A et MAO-B) (par exemple, phénelzine, tranylcypromine).

· Association à un inhibiteur sélectif de la MAO-A et à un inhibiteursélectif de la MAO-B (voir rubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou derhabdomyolyse non traumatique.

· En raison de la présence de lécithine de soja, ce médicament estcontre-indiqué en cas d’allergie à l’arachide ou au soja.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN n'est pas recommandé pour letraitement des syndromes extra-pyramidaux d'origine médicamenteuse.

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN doit être administré avecprudence aux patients atteints de cardiopathie ischémique, de troublescardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme, d'affections rénales ouendocriniennes ou ayant des antécédents d'ulcère gastro-duodénal ou deconvulsions.

Chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocarde présentantdes troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ou ventriculaire, lafonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendant la période despremiers ajustements posologiques.

Tous les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARANdoivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leurétat mental, d'une dépression avec idées suicidaires et d'autrescompor­tements asociaux. Les patients avec des antécédents de psychoses oud’épisode psychotique actuel doivent être traités avec précaution.

L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteurs dela dopamine, en particulier les antagonistes D2, demande de la prudence et lepatient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une disparition del'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent êtretraités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN avec prudence, si lapression intra-oculaire est bien contrôlée et une surveillance régulière àla recherche de variations de la pression intra-oculaire doit êtreréalisée.

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN peut provoquer une hypotensionor­thostatique. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN doit donc êtreadministré avec prudence aux patients prenant d'autres médicamentssus­ceptibles d’entraîner une hypotension orthostatique.

En association avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à unesomnolence et à des épisodes d'endormissement brutal chez des patientsatteints de la maladie de Parkinson et la prudence s'impose donc en cas deconduite de véhicules ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

Une polyneuropathie a été rapportée chez des patients traités par del’association lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne. Avant et régulièrementaprès avoir débuté le traitement, les patients doivent être évalués à larecherche d’antécédents ou de signes d’une polyneuropathie et de facteursde risque connus.

Dans les études cliniques, les réactions dopaminergiques indésirables, lesdyskinésies par exemple, ont été plus fréquentes chez les patients recevantde l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme labromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant uneassociation avec un placebo. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses desautres agents antiparkinsoniens lors du passage àLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN chez un patient non traité parentacapone.

De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou àun syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez des patientsatteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute diminution soudainede la posologie ou arrêt brutal de la lévodopa doit être surveilléétro­itement, en particulier chez les patients recevant également desneuroleptiques. Le SMN, avec rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise pardes symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troublespsychiques (par exemple, agitation, confusion mentale, coma), une hyperthermie,des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) etune élévation de la créatine phosphokinase sérique. Selon les cas, seulscertains de ces symptômes et/ou anomalies biologiques peuvent apparaître. Lediagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Unsyndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideurmusculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatinephospho­kinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutaldes agents antiparkinsoniens. Aucun cas de SMN, ou de rhabdomyolyse lié autraitement par l’entacapone n’a été rapporté dans des essais contrôléslors de l’arrêt brutal d’entacapone. Depuis l'introduction de l'entacaponesur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, toutparticulière­ment après une diminution soudaine de la posologie ou un arrêtbrutal de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques. En cas debesoin, le remplacement de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitementdopa­minergique doit être effectué progressivement et une augmentation de ladose de lévodopa peut être nécessaire.

Si une anesthésie générale doit être pratiquée,LEVO­DOPA/CARBIDOPA/EN­TACAPONE BIOGARAN peut être poursuivi aussi longtempsque le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments parvoie orale. Si le traitement doit être interrompu temporairemen­t,LEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN peut être recommencé à laposologie antérieure dès que le traitement oral peut être repris. Il estrecommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique,héma­topoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongépar LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN.

Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids estrecommandé afin d’éviter une perte de poids potentielle excessive. Unediarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d’entacaponepeut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, lemédicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi quedes investigations doivent être envisagés.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une utilisation abusive du produit, observé chez certainspatients traités par carbidopa/lévodopa. Avant l’initiation du traitement,les patients et les soignants doivent être avertis du risque potentiel dedévelopper un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherchede l’apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et lepersonnel soignant doivent être informés sur le fait que des troubles ducontrôle des impulsions incluant le jeu pathologique, une augmentation de lalibido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN. Une révision du traitement estrecommandée si de tels symptômes apparaissent.

Chez les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie et uneperte de poids sur une durée relativement courte, un examen médical général,incluant une évaluation de la fonction hépatique, doit être envisagé.

La lévodopa/carbidopa peut donner des faux positifs à la recherche de corpscétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiée parl'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes basées surla glucose oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.

Ce médicament contient de l’huile de soja et peut provoquer des réactionsd’hy­persensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

À ce jour, il n’y a pas de données sur une interaction potentielle lorsde l'utilisation concomitante d'agents antiparkinsoniens classiques et delévodopa/car­bidopa/entaca­pone. L'entacapone à hautes doses peut affecterl'absor­ption de la carbidopa. Aucune interaction n'a cependant été observéeavec le schéma thérapeutique recommandé (200 mg d'entacapone jusqu'à10 fois par jour). Les recherches d'interactions entre l'entacapone et lasélégiline lors d'études par administrations réitérées réalisées chezdes patients atteints de la maladie de Parkinson et traités par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC se sont avérées négatives. En association avecLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN, la dose quotidienne de sélégilinene doit pas dépasser 10 mg.

La prudence est de mise en cas d’association des principes actifs suivantset de lévodopa :

Une hypotension orthostatique symptomatique peut se produire en casd'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjà desantihyperten­seurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertense­urpeut être nécessaire.

Quelques rares cas de réaction comportant une hypertension artérielle etdes dyskinésies ont été rapportés lors de l'utilisation concomitanted'an­tidépresseurs tricycliques et de lévodopa/carbidopa. Des études à doseunique réalisées chez des volontaires sains ont recherché d'éventuellesin­teractions entre l'entacapone et l’imipramine, d'une part, et l'entacaponeet le moclobémide, d'autre part. Aucune interaction pharmacodynamique n'a étéobservée. Un grand nombre de patients atteints de la maladie de Parkinson ontété traités par une association de lévodopa, carbidopa et entacapone plusdifférents principes actifs, dont des inhibiteurs de la MAO-A, desantidépresseurs tricycliques, des inhibiteurs de la recapture de lanoradrénaline comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine, ainsique des médicaments métabolisés par la COMT (par exemple, substances ayant lastructure du catéchol, la paroxétine). Aucune interaction pharmacodynami­quen'a été observée. La prudence s'impose cependant en cas d'utilisation­concomitante de ces médicaments et de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les antagonistes dopaminergiques (par exemple, certains antipsychotiques etantiémétiques), la phénytoïne et la papavérine peuvent atténuer l'effetthérape­utique de la lévodopa.

Les patients prenant ces médicaments et LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN doivent être surveillés étroitement à la recherche d'unedisparition de la réponse thérapeutique.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 ducytochrome P450 (voir rubrique 5.2), LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARANpeut éventuellement interférer avec les principes actifs dont le métabolismedépend de cette isoenzyme, la S-warfarine par exemple. Cependant, dans uneétude des interactions réalisée chez des volontaires sains, l'entacapone n'apas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC de laR-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [IC90 11–26 %]. Les valeurs del'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [IC90 6–19 %]. Un contrôle de l'INRest donc recommandé en cas d'introduction de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN chez des patients recevant de la warfarine.

Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés,l'absorption de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN peut être altéréechez certains patients soumis à un régime hyperprotidique.

La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dansles voies digestives. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN et lespréparations martiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle aumoins (voir rubrique 4.8).

Données in vitro : L'entacapone se lie avec le site II de liaison del'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, dont lediazépam et l'ibuprofène. Selon des études in vitro, aucun déplacementsig­nificatif ne devrait se produire aux concentrations thérapeutiques desmédicaments. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a étérapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'association de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne chez la femme enceinte.Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité desdifférents composants sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n'est pas connu. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que sesbénéfices pour la mère soient supérieurs aux risques éventuels pourle fœtus.

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré quel’allaitement est inhibé au cours du traitement par la lévodopa. Lacarbidopa et l'entacapone ont été excrétées dans le lait maternel chez lesanimaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine.L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez lenouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas detraitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN.

Aucun effet secondaire sur la fécondité n’a été observé lors desétudes précliniques avec l’entacapone, la carbidopa ou la lévodopa noncombiné. Les études de fertilité menées sur les animaux n’ont pas étéconduites avec l’association entacapone, lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN est susceptible d’exercer uneinfluence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuventprovoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Laprudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisationde machines.

Les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN etprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudainedoivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire des véhicules niexercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposerou d'autres personnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple,la manœuvre de machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de traitementspar lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne sont les suivants : dyskinésies, chezenviron 19% des patients; symptômes digestifs, notamment nausées etdiarrhées, chez respectivement près de 15% et 12% des patients, douleursmuscu­laires, musculosquelet­tiques et du tissu conjonctif, chez environ 12% despatients et, enfin, coloration brun-rougeâtre des urines non cliniquementsig­nificative (chromaturie) chez environ 10% des patients.

Des événements graves, tels qu’hémorragie digestive (peu fréquente) etangio-œdème (rare) sont survenus lors des essais cliniques aveclévodopa/car­bidopa/entaca­pone ou l’entacapone associée à lalévodopa/in­hibiteur de la DDC.

Des hépatites graves, essentiellement de type cholestatique, unerhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuvent apparaître souslévodopa/car­bidopa/entaca­pone, bien qu’aucun cas n’ait été identifiéparmi les données des essais cliniques.

La tableau 1 ci-dessous dresse la liste des effets indésirables, issue desdonnées regroupées de onze essais cliniques en double-insu, portant sur3230 patients (1810 traités par lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne oul’entacapone associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1420 patientsayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou lacabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données depharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l’entacaponeas­sociée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.

<em>Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant defréquence, en utilisant les conventions suivantes : très fréquent (≥1/10) ;fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ;rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles,pu­isqu’aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des étudescliniques ou épidémiologiqu­es).</em>

Tableau 1. Effets indésirables

*Effets indésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plusfréquents (différence d’au moins 1% entre les données des essais cliniques)avec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule. Voirparagraphe c.

**Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations decardiopathie ischémique (respectivement 0,43 % et 1,54%) proviennent d’uneanalyse de 13 études en double-insu, portant sur 2 082 patients présentantdes fluctuations motrices de fin de dose et recevant l’entacapone.

Le tableau 1 de la rubrique 4.8b indique par un astérisque les effetsindésirables essentiellement imputables à l’entacapone ou plus fréquentsavec l’entacapone qu’avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule. Certainsde ces effets sont liés à la majoration de l’activité dopaminergiqu­e(dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plussouvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminuela sévérité et la fréquence de ces réactions dopaminergiques.

Quelques rares effets indésirables sont directement imputables àl’entacapone, principe actif, comme les diarrhées et la colorationbrun-rougeâtre des urines. Dans certains cas, l’entacapone peut égalemententraîner une décoloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur.Les autres effets indésirables signalés par un astérisque dans le tableau1 de la rubrique 4.8b traduisent une fréquence plus importante (différenced’au moins 1% entre l’entacapone et la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule)observée lors des essais cliniques ou des compte-rendus individuels detolérance (pharmacovigilance) reçus après la mise sur le marché del’entacapone.

Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa ;aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec cetraitement.

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobservé chez certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patientsatteints d’un tel syndrome montrent une utilisation abusive compulsive dumédicament dopaminergique au-delà des doses nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certains cas des dyskinésiessévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

Troubles du contrôle des impulsions : le jeu pathologique, une augmentationde la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN (voir rubrique 4.4).

Administrée avec la lévodopa, l’entacapone a été associée à des casisolés de somnolence diurne excessive et d’épisodes de narcolepsie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, aucours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa etd’entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Lessignes et symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants :

· Agitation, confusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire,res­piration de Cheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de lalangue et de la conjonctive et chromaturie.

Le traitement d'un surdosage aigu de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN est le même que celui d'un surdosage aigu en lévodopa. La pyridoxinene parvient cependant pas à inhiber les effets deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN. L'hospitalisation est recommandéeet des mesures générales de soutien doivent être prises : lavage gastriqueimmédiat et administration répétée de charbon. Ces mesures peuventaccélérer l'élimination de l'entacapone, en particulier en diminuant sonabsorption et sa réabsorption digestive. Les paramètres des fonctionsrespi­ratoires, circulatoires et rénales doivent être soigneusement contrôléset des mesures de soutien appropriées prises. La surveillance ECG estnécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherched'éven­tuels troubles du rythme. Si nécessaire, un traitement approprié doitêtre instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autresprincipes actifs en plus de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN.L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antiparkinsoniens, dopa etdérivés de la dopa, code ATC : N04BA03

Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinsonsont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine netraverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de ladopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie.

En raison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seuleune fraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveuxcentral quand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymesmétabo­liques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphériquequi diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, cequi fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour lecerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à laco-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dosemoindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables telsque les nausées.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, lacatéchol-O-méthyl transférase (COMT) devient la principale voie métaboliquepé­riphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa(3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone estun inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement enpériphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentitla clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation del'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. Laréponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée etprolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN repose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, aucours desquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson etprésentant des fluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacaponeou un placebo avec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC.

La durée quotidienne des périodes ON avec et sans entacapone a étéenregistrée dans des carnets journaliers tenus à domicile par les patients.Dans la première étude, l'entacapone a augmenté la durée ON quotidiennemoyenne de 1 h 20 min (IC95 % 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeurinitiale, ce qui correspond à une augmentation de 8,3 % de la proportion depériodes ON quotidiennes. La diminution des périodes OFF quotidiennesco­rrespondantes a été de 24 % dans le groupe entacapone et de 0 % dans legroupe placebo. Dans la seconde étude, le pourcentage moyen de périodes ONquotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC95 % 0,93 %, 7,97 %) par rapport à lavaleur initiale, ce qui s'est traduit par une augmentation moyenne de 35 mindes périodes ON quotidiennes. En conséquence, les périodes OFF quotidiennesont diminué de 18 % sous entacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effetsde LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN comprimés sont équivalents àceux de l'entacapone comprimés à 200 mg administrée en même temps que lesformulations commercialisées de 11 carbidopa/lé­vodopa à libérationimmé­diate, à doses équivalentes, ces résultats peuvent également êtreutilisés pour décrire les effets de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales des principes actifs

Il existe d'importantes variations inter- et intra-individuelles del'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopaet l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa estabsorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa.

En cas d'administration séparée, sans les deux autres principes actifs, labiodisponibilité de la lévodopa est de 15 – 33 %, celle de la carbidopa de40 – 70 % et celle de l'entacapone de 35 % après une dose orale de200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuventretarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments ne modifient passignificati­vement l'absorption de l'entacapone. Le volume de distribution de lalévodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27 l/kg) estrelativement faible, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour lacarbidopa.

La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10 –30 % environ) ; la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis quel'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98 % environ),essen­tiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques,l'en­tacapone ne déplace pas les autres principes actifs fortement liés (parexemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam)et elle n'est pas significativement déplacée par l'une de ces substances auxconcentrations thérapeutiques ou supérieures.

La lévodopa est fortement dégradée en différents métabolites, lesprincipales voies étant la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) etl'O-méthylation par la catéchol-O-méthyl transférase (COMT).

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sontexcrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés nonconjugués. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinairetotale.

L'entacapone est presque entièrement métabolisée avant d'être excrétéepar voie urinaire (10 à 20 %) ou par voie biliaire (80 à 90 %). Laprincipale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de sonmétabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantitéplasmatique totale.

La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55 – 1,38 l/kg/het celle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination(t1/2) est de 0,6 – 1,3 heures pour la lévodopa, de 2 – 3 heures pourla carbidopa et de 0,4 – 0,7 heure pour l'entacapone, toutes trois étantadministrées séparément.

Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pasd'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administrati­onrépétée.

Les résultats d’études in vitro utilisant des préparations de microsomesde foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochromeP450 (CI50 ~ 4 μM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition desautres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A etCYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Caractéristiques en fonction de populations particulières

Patients âgés

En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorption de la lévodopa estplus importante et son élimination est plus lente chez les patients âgés quechez les patients jeunes. Cependant, après l'association de carbidopa à lalévodopa, l'absorption de cette dernière est identique chez les patientsâgés et jeunes, mais l'AUC reste 1,5 fois plus élevée chez les patientsâgés en raison de la diminution d'activité de la DDC et de la diminution dela clairance liée au vieillissement. Aucune différence significative de l'AUCde la carbidopa et de l'entacapone n'a été observée entre les patients jeunes(45–64 ans) et âgés (65–75 ans).

Sexe

La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importantechez les femmes que chez les hommes. Dans les études de la pharmacocinétiquede LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE BIOGARAN, la biodisponibilité de lalévodopa est plus grande chez les femmes que chez les hommes, essentiellementen raison de la différence de poids corporel, tandis qu'il n'y a pas dedifférence liée au sexe pour la carbidopa et l'entacapone.

Insuffisance hépatique

Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh),ce qui entraîne une augmentation de sa concentration plasmatique au cours desphases d'absorption et d'élimination (voir rubriques 4.2 et 4.3). Aucuneétude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopa et de lalévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, mais ilconvient d'être prudent en administrant LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NEBIOGARAN aux patients atteints d'insuffisance hépatique légère oumodérée.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne modifie pas la pharmacocinétique del'entacapone. Aucune étude particulière de la pharmacocinétique de lalévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chez des patients atteintsd'insuf­fisance rénale. Il est cependant possible d'envisager un allongement del'intervalle entre les prises chez les patients sousLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE BIOGARAN soumis à une dialyse (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et pouvoir cancérogène de la lévodopa, la carbidopa etl'entacapone, évaluées seules ou en association, n’ont pas révélé derisque particulier pour l’Homme. Les études de la toxicité aprèsadministration répétée d'entacapone ont révélé une anémie, trèsprobablement due aux propriétés de chélation du fer de cette molécule. En cequi concerne la toxicité de l'entacapone sur la reproduction, une diminution dupoids des fœtus et un léger retard du développement osseux ont étéconstatés chez des lapins soumis à des niveaux d'exposition systémiqueproches des concentrations thérapeutiques. La lévodopa et les associations decarbidopa et de lévodopa ont entraîné des malformations viscérales etsquelettiques chez le Lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Comprimé nu

Croscarmellose sodique, hydroxypropyl­cellulose, tréhalose dihydrate,cellulose poudrée, sulfate de sodium anhydre, cellulose microcristalli­ne,stéarate de magnésium.

Pelliculage

OPADRY II rouge 85G35208 : alcool polyvinylique hydrolysé, talc, dioxyde detitane (E171), macrogol 3350, oxyde de fer rouge (E172), lécithine de soja(E322), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon polyéthylène haute densité (PEHD) scellé et fermé avec unbouchon (PP).

Flacons de 10, 30, 100, 130 ou 175 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 280 099 2 0 : Flacon (PEHD) de 10 comprimés avecbouchon (PP)

· 34009 280 100 0 1 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés avecbouchon (PP)

· 34009 280 101 7 9 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés avecbouchon (PP)

· 34009 280 102 3 0 : Flacon (PEHD) de 130 comprimés avecbouchon (PP)

· 34009 280 104 6 9 : Flacon (PEHD) de 175 comprimés avecbouchon (PP)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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