LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE TEVA 75 mg/18,75 mg/200 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA 75 mg/18,75 mg/200 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....75 mg

Carbidopa....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............18,75 mg

Entacapone...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé orange clair, ovale, biconvexe, portant la mention „75“ gravéesur une face, l'autre face étant lisse et d’approximativement 16 × 10 mmde dimension.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA est indiqué pour le traitement despatients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motricesde fin de dose qui ne peuvent être stabilisées avec l'association­lévodopa/inhi­biteur de la dopa décarboxylase (DDC).

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudentde la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimiséeen utilisant de préférence l'un des sept dosages actuels des comprimés(50 mg/12­,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/ 200 mg,125 mg­/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ou200 mg/ 50 mg/200 mg de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne).

Les patients doivent avoir pour consigne de ne prendre qu'un seul compriméde LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA par prise. Les patients recevant moinsde 70–100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenter desnausées et des vomissements. Bien qu'on ait peu d'expérience avec des dosesquotidiennes totales supérieures à 200 mg de carbidopa, la dose quotidiennemaximale recommandée d'entacapone est de 2000 mg et, par conséquent, la dosemaximale est de 10 comprimés par jour pour les comprimés à50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg,125 mg/31,­25 mg/200 mg et 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dix comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA 150 mg/37,5 mg/200 mg correspondent à375 mg de carbidopa par jour. En raison de cette quantité, la posologiemaximale recommandée de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA175 mg/43,75 mg/200 mg est de 8 comprimés par jour et la posologie maximalerecommandée de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA 200 mg/50 mg/200 mg estde 7 comprimés par jour.

En général, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA doit être utilisé chezles patients traités par des doses équivalentes de formes à libérationimmédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC et d'entacapone.

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA les patients prenantdes associations de lévodopa/inhibiteur de la DDC (carbidopa ou bensérazide)et des comprimés d'entacapone

a. Les patients prenant de l'entacapone et une forme à libérationimmédiate de lévodopa/carbidopa à des doses équivalentes aux dosages deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA peuvent être passés directement auxcomprimés de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA correspondants.

Par exemple, un patient prenant un comprimé de 50 mg/12,5 mg delévodopa/car­bidopa et un comprimé d'entacapone 200 mg quatre fois par jourpeut prendre un comprimé de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA50 mg/12,5 mg/200 mg quatre fois par jour à la place de ses doses habituellesde lévodopa/carbidopa et d'entacapone.

b. Pour l'instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NETEVA chez des patients prenant de l'entacapone et de la lévodopa/carbidopa àdes doses différentes des concentrations des comprimés deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA 50 mg/12,5 mg/ 200 mg (ou75 mg/18,75 mg/200 mg ou 100 mg/25 mg/200 mg ou 125 mg/31,25 mg/200 mg ou150 mg/37,5 mg/200 mg ou 175 mg/43,75 mg/200 mg ou 200 mg/50 mg/200 mg), laposologie de ce dernier doit être ajustée prudemment de façon à optimiser laréponse clinique. En début de traitement, LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NETEVA doit être ajusté de façon à être le plus proche possible de la dosequotidienne de lévodopa actuellement utilisée.

c. Pour l'instauration du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NETEVA chez des patients prenant de l'entacapone et une formulation à libérationimmédiate de lévodopa/bensé­razide, il convient d'arrêter l'administrationde la lévodopa/bensé­razide la nuit précédente et de commencerLEVO­DOPA/CARBIDOPA/EN­TACAPONE TEVA le lendemain matin. La dose de départ deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA doit apporter la même quantité delévodopa ou un peu plus (5–10 %).

Comment passer à LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA les patients neprenant pas actuellement d'entacapone

On peut envisager d'instaurer un traitement parLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA aux doses correspondant au traitement encours chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et defluctuations motrices de fin de dose, non stabilisés avec leur formulation àlibération immédiate de lévodopa/inhibiteur de la DDC. Cependant, il estpréférable d'éviter de passer directement de l'association­lévodopa/inhi­biteur de la DDC à LEVODOPA/CARBIDOPA/ ENTACAPONE TEVA chez lespatients présentant des dyskinésies ou dont la dose quotidienne de lévodopaest supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est préférable d'introduirel'en­tacapone séparément (entacapone comprimés) et d'ajuster éventuellementla dose de lévodopa avant de passer àLévodopa/Car­bidopa/Entaca­pone Teva.

L'entacapone potentialise les effets de la lévodopa. Il peut donc êtrenécessaire, surtout chez les patients présentant des dyskinésies, de réduirela posologie de la lévodopa de 10–30 % pendant les premiers jours oupremières semaines suivant le début du traitement parLévodopa/Car­bidopa/Entaca­pone Teva. La dose quotidienne de lévodopa peutêtre diminuée en allongeant l'intervalle entre les prises et/ou en réduisantla quantité de lévodopa par dose, selon l'état clinique du patient.

Ajustement de la posologie en cours de traitement

Quand une dose supérieure de lévodopa est nécessaire, il faut envisagerd'au­gmenter la fréquence des doses et/ou d'utiliser un autre dosage deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA en suivant les recommandation­sposologiques.

S'il faut moins de lévodopa, la posologie quotidienne totale deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ ENTACAPONE TEVA doit être diminuée, soit en réduisant lafréquence des prises en allongeant l'intervalle qui les sépare, soit endiminuant le dosage de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA lorsd'une prise.

Si d'autres formes de lévodopa sont prises en même temps qu'un comprimé deLévodopa/ Carbidopa/Enta­capone Teva, il convient de suivre lesrecommandations pour la posologie maximale.

Arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA : En casd'arrêt du traitement par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA et si lepatient est passé à une association de lévodopa/inhibiteur de la DDC sansentacapone, il est nécessaire d'ajuster la posologie des autres traitementsan­tiparkinsonien­s, la lévodopa en particulier, de façon à atteindre un niveaude contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens.

Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité de lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone chez les enfants âgés de moins de 18 ansn'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Personnes âgées : Aucun ajustement de la posologie deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Insuffisance hépatique : La prudence est recommandée lors del'administration de LEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE TEVA aux patientsprésentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une diminution dela dose peut être nécessaire (voir rubrique 5.2).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, voir la rubrique 4.3.

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale ne modifie pas lapharmacocinétique de l'entacapone.

Aucune étude particulière n'a été réalisée sur la pharmacocinétique dela lévodopa et de la carbidopa chez des insuffisants rénaux et la prudence estdonc nécessaire en cas d'administration à des patients atteints d'insuffisance­rénale sévère, y compris ceux soumis à une dialyse (voir rubrique 5.2).

Les comprimés doivent être administrés par voie orale, pendant ou endehors des repas (voir rubrique 5.2). Un comprimé correspond à une dose et nedoit en aucun cas être fractionné.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Glaucome à angle fermé.

· Phéochromocytome.

· Association aux inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase(MAO-A et MAO-B) (par exemple, phénelzine, tranylcypromine).

· Association à un inhibiteur sélectif de la MAO-A et à un inhibiteursélectif de la MAO-B (voir rubrique 4.5).

· Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou derhabdomyolyse non traumatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA n'est pas recommandé pour letraitement des syndromes extrapyramidaux d'origine médicamenteuse.

· La lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne doit être administrée avecprudence aux patients atteints de cardiopathie ischémique, de troublescardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme, d'affections rénales ouendocriniennes ou ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal ou deconvulsions.

· Chez les patients avec des antécédents d'infarctus du myocardeprésentant des troubles séquellaires du rythme auriculaire, nodal ouventriculaire, la fonction cardiaque doit être étroitement surveillée pendantla période des premiers ajustements posologiques.

· Tous les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVAdoivent être étroitement surveillés à la recherche de modifications de leurétat mental, d'une dépression avec idées suicidaires et d'autrescompor­tements asociaux graves. Les patients avec des antécédents de psychosesou d'épisode psychotique actuel doivent être traités avec précaution.

· L'administration concomitante d'antipsychotiques bloquant les récepteursde la dopamine, en particulier les antagonistes D2, demande de la prudence et lepatient doit être étroitement surveillé à la recherche d'une disparition del'effet antiparkinsonien ou d'une aggravation des symptômes parkinsoniens.

· Les patients atteints de glaucome chronique à angle ouvert peuvent êtretraités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA avec prudence, si lapression intra-oculaire est bien contrôlée et une surveillance régulière àla recherche de variations de la pression intra-oculaire doit êtreréalisée.

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA peut provoquer une hypotensionor­thostatique. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA doit donc êtreadministré avec prudence aux patients prenant d'autres médicamentssus­ceptibles d'entraîner une hypotension orthostatique.

· En association avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à unesomnolence et à des épisodes d'endormissement brutal chez des patientsatteints de la maladie de Parkinson et la prudence s'impose donc en cas deconduite de véhicules ou d'utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

· Dans les études cliniques, les réactions dopaminergiques indésirables,les dyskinésies par exemple, ont été plus fréquentes chez les patientsrecevant de l'entacapone associé à des agonistes dopaminergiques (comme labromocriptine), à la sélégiline ou à l'amantadine que chez ceux recevant uneassociation avec un placebo. Il peut être nécessaire d'ajuster les doses desautres agents antiparkinsoniens lors du passage à lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone chez un patient non traité parentacapone.

· De rares cas de rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ouà un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été observés chez despatients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute diminutionsoudaine de la posologie ou arrêt brutal de la lévodopa doit être surveilléétro­itement, en particulier chez les patients recevant également desneuroleptiques. Le SMN, avec rhabdomyolyse et hyperthermie, se caractérise pardes symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troublespsychiques (par exemple, agitation, confusion mentale, coma), une hyperthermie,des troubles végétatifs (tachycardie, variation de la pression artérielle) etune élévation de la créatine phosphokinase sérique. Selon les cas, seulscertains de ces symptômes et/ou anomalies biologiques peuvent apparaître. Lediagnostic précoce est essentiel pour le traitement approprié du SMN. Unsyndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avec raideurmusculaire, hyperthermie, troubles mentaux et élévation de la créatinephospho­kinase sérique, a été rapporté en association avec l'arrêt brutaldes agents antiparkinsoniens. Aucun cas de SMN, ou de rhabdomyolyse lié autraitement par l'entacapone n'a été rapporté dans des essais contrôlés lorsde l'arrêt brutal d'entacapone. Depuis l'introduction de l'entacapone sur lemarché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, tout particulièremen­taprès une diminution soudaine de la posologie ou un arrêt brutal del'entacapone et d'autres médicaments dopaminergiques. En cas de besoin, leremplacement de LEVODOPA/ CARBIDOPA/ENTA­CAPONE TEVA par lalévodopa/in­hibiteur de la DDC sans entacapone ou par un autre traitementdopa­minergique doit être effectué progressivement et une augmentation de ladose de lévodopa peut être nécessaire.

· Si une anesthésie générale doit être pratiquée, lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone peut être poursuivie aussi longtemps que lepatient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voieorale. Si le traitement doit être interrompu temporairemen­t,LEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA peut être recommencé à la posologieantérieure dès que le traitement oral peut être repris.

· Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique,héma­topoïétique, cardiovasculaire et rénale au cours du traitement prolongépar Lévodopa/Carbidopa/ Entacapone Teva.

· Pour les patients présentant une diarrhée, un suivi du poids estrecommandé afin d'éviter une perte de poids potentielle excessive. Unediarrhée prolongée ou persistante survenant lors de la prise d'entacapone peutêtre un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, lemédicament doit être arrêté et un traitement médical approprié ainsi quedes investigations doivent être envisagés.

· Les patients doivent être surveillés de façon régulière à larecherche de l'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patientset le personnel soignant doivent être informés sur le fait que des troubles ducontrôle des impulsions incluant le jeu pathologique, une augmentation de lalibido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLévodopa/Car­bidopa/Entaca­pone Teva. Une révision du traitement estrecommandée si de tels symptômes apparaissent.

· Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifrésultant en une

utilisation abusive du produit, observé chez certains patients traités parcarbidopa/lé­vodopa.

Avant l’initiation du traitement, les patients et les soignants doiventêtre avertis du risque

potentiel de développer un SDD (voir aussi rubrique 4.8).

· Chez les patients présentant une anorexie progressive, une asthénie etune perte de poids sur une durée relativement courte, un examen médicalgénéral, incluant une évaluation de la fonction hépatique, doit êtreenvisagé.

· La lévodopa/carbidopa peut donner des faux positifs à la recherche decorps cétoniques par bandelette urinaire et cette réaction n'est pas modifiéepar l'ébullition de l'échantillon d'urine. L'utilisation de méthodes baséessur la glucose oxydase peut donner des faux négatifs pour la glycosurie.

· LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA contient du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Autres agents antiparkinsoniens : À ce jour, il n'y a pas de données surune interaction potentielle lors de l'utilisation concomitante d'agentsantipar­kinsoniens classiques et de la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne.

L'entacapone à hautes doses peut affecter l'absorption de la carbidopa.Aucune interaction n'a cependant été observée avec le schéma thérapeutique­recommandé (200 mg d'entacapone jusqu'à 10 fois par jour). Les recherchesd'in­teractions entre l'entacapone et la sélégiline lors d'études paradministrations réitérées réalisées chez des patients atteints de lamaladie de Parkinson et traités par la lévodopa/inhibiteur de la DDC se sontavérées négatives. En association avec Lévodopa/Carbi­dopa/Entacapo­neTeva, la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

La prudence est de mise en cas d'association des principes actifs suivants etde lévodopa :

Antihypertenseurs : une hypotension orthostatique symptomatique peut seproduire en cas d'addition de lévodopa au traitement de patients prenant déjàdes antihypertenseurs. Un ajustement de la posologie de l'agent antihypertense­urpeut être nécessaire.

Antidépresseurs : Quelques rares cas de réaction comportant unehypertension artérielle et des dyskinésies ont été rapportés lors del'utilisation concomitante d'antidépresseurs tricycliques et delévodopa/car­bidopa. Des études à dose unique réalisées chez des volontairessains ont recherché d'éventuelles interactions entre l'entacapone etl'imipramine, d'une part, et l'entacapone et le moclobémide, d'autre part.Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. Un grand nombre depatients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités par uneassociation de lévodopa, carbidopa et entacapone plus différents principesactifs, dont des inhibiteurs de la MAO-A, des antidépresseurs tricycliques, desinhibiteurs de la recapture de la noradrénaline comme la désipramine, lamaprotiline et la venlafaxine, ainsi que des médicaments métabolisés par laCOMT (par exemple, substances ayant la structure du catéchol, la paroxétine).Aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée. La prudence s'imposecependant en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments et deLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Autres principes actifs : Les antagonistes dopaminergiques (par exemple,certains antipsychotiques et antiémétiques), la phénytoïne et la papavérinepeuvent atténuer l'effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenantces médicaments et LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA doivent êtresurveillés étroitement à la recherche d'une disparition de la réponsethérape­utique.

Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 ducytochrome P450 (voir rubrique 5.2), LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA peutéventuellement interférer avec les principes actifs dont le métabolismedépend de cette isoenzyme, la S-warfarine par exemple. Cependant, dans uneétude des interactions réalisée chez des volontaires sains, l'entacapone n'apas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC de laR-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [IC90 11–26 %]. Les valeurs del'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [IC90 6–19 %]. Un contrôle de l'INRest donc recommandé en cas d'introduction de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NETEVA chez des patients recevant de la warfarine.

Autres formes d'interactions : Comme la lévodopa entre en compétition aveccertains acides aminés, l'absorption de LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVApeut être altérée chez certains patients soumis à un régimehyperpro­tidique.

La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dansles voies digestives. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA et lespréparations martiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle aumoins (voir rubrique 4.8).

Données in vitro : L'entacapone se lie avec le site II de liaison del'albumine humaine, qui fixe également plusieurs autres médicaments, dont lediazépam et l'ibuprofène. Selon des études in vitro, aucun déplacementsig­nificatif ne devrait se produire aux concentrations thérapeutiques desmédicaments. En conséquence, aucune interaction de ce type n'a étérapportée à ce jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisationde l'association de lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne chez la femme enceinte.Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité desdifférents composants sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risquepotentiel en clinique n'est pas connu. LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA nedoit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que ses bénéfices pourla mère soient supérieurs aux risques éventuels pour le fœtus.

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel. Il a été démontré quel’allaitement est inhibé au cours du traitement par la lévodopa. Lacarbidopa et l'entacapone ont été excrétées dans le lait maternel chez lesanimaux, mais on ignore s'il en est de même dans l'espèce humaine.L'innocuité de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone chez lenouveau-né n'a pas été établie. Les femmes ne doivent pas allaiter en cas detraitement par Lévodopa/Carbi­dopa/Entacapo­ne Teva.

Aucun effet secondaire sur la fertilité n'a été observé lors des étudesprécliniques avec l'entacapone, la carbidopa ou la lévodopa non combiné. Lesétudes de fertilité menées sur les animaux n'ont pas été conduites avecl'association entacapone, lévodopa et carbidopa.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA est susceptible d'exercer uneinfluence majeure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines. En association, la lévodopa, la carbidopa et l'entacapone peuventprovoquer des vertiges et une hypotension orthostatique symptomatique. Laprudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d'utilisationde machines.

Les patients traités par LEVODOPA/CARBI­DOPA/ENTACAPO­NE TEVA etprésentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudainedoivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire des véhicules ni exercerune activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer oud'autres personnes à un risque de lésion grave ou de décès (par exemple, lamanœuvre de machines) jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents(voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors de traitementspar la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne sont les suivants : dyskinésies, chezenviron 19 % des patients, symptômes digestifs, notamment nausées etdiarrhées, chez respectivement près de 15 % et 12 % des patients, douleursmuscu­laires, musculo-squelettiques et du tissu conjonctif, chez environ 12 %des patients et, enfin, coloration brun-rougeâtre des urines non cliniquementsig­nificative (chromaturie) chez environ 10 % des patients. Des événementsgraves, tels qu'hémorragie digestive (peu fréquente) et angio-œdème (rare)sont survenus lors des essais cliniques avec lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone ou l'entacapone associée à lalévodopa/in­hibiteur de la DDC. Des hépatites graves, essentiellement de typecholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuventapparaître sous lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne, bien qu'aucun cas n'aitété identifié parmi les données des essais cliniques.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 ci-dessous dresse la liste des effets indésirables, issue desdonnées regroupées de onze essais cliniques en double-insu, portant sur3 230 patients (1 810 traités par la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne oul'entacapone associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC, et 1 420 patientsayant reçu un placebo associé à la lévodopa/inhibiteur de la DDC ou lacabergoline associée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC), et des données depharmacovigilance recueillies depuis la mise sur le marché de l'entacaponeas­sociée à la lévodopa/inhibiteur de la DDC.

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence,en utilisant les conventions suivantes : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent(≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare(≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles,pu­isqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des étudescliniques ou épidémiologiques).

Tableau 1. Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie

Peu fréquent : Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : Perte de poids*, perte d'appétit*

Affections psychiatriques

Fréquent : Dépression, hallucinations, confusion mentale*, rêvesanormaux*, anxiété, insomnie

Peu fréquent : Psychose, agitation*

Indéterminée : Comportement suicidaire, Syndrome de dysrégulation­dopaminergique

Affections du système nerveux

Très fréquent : Dyskinésie*

Fréquent : Aggravation d'un syndrome extrapyramidal (bradykinésie, parexemple)<em>, tremblements, phénomène « on-off », dystonie, troublesmentaux (troubles mnésiques, démence, par exemple), somnolence, sensationsver­tigineuses</em>, céphalées

Indéterminée : Syndrome malin des neuroleptiques*

Affections oculaires

Fréquent : Vision floue

Affections cardiaques

Fréquent : Manifestations de cardiopathie ischémique autre qu'infarctus dumyocarde (angor, par exemple), arythmies cardiaques

Peu fréquent : Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Fréquent : Hypotension orthostatique, hypertension artérielle

Peu fréquent : Hémorragie digestive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Diarrhée*, nausées*

Fréquent : Constipation*, vomissements*, dyspepsie, douleur et gêneabdominales*, sécheresse buccale*

Peu fréquent : Colite*, dysphagie

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Anomalies des tests fonctionnels hépatiques*

Indéterminée : Hépatite à type essentiellement cholestatique (voirrubrique 4.4)<em></em>

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, hyperhidrose

Peu fréquent : Décoloration autre que de l'urine (peau, ongles, cheveux,sueur, par exemple)<em></em>

Rare : Angio-œdème

Indéterminée : Urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent : Douleurs musculaires, musculo-squelettiques et du tissuconjonctif*

Fréquent : Spasmes musculaires, arthralgie

Indéterminée : Rhabdomyolyse*

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent : Chromaturie*

Fréquent : Infection urinaire

Peu fréquent : Rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Douleur thoracique, œdème périphérique, chutes, troubles dela marche, asthénie, fatigue

Peu fréquent : Malaise

* Effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plusfréquentes (différence d'au moins 1 % entre les données des essaiscliniques) avec l'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de laDDC seule.

Voir paragraphe c.

** Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations decardiopathie ischémique (respectivement 0,43 % et 1,54 %) proviennent d'uneanalyse de 13 études en double-insu, portant sur 2 082 patients présentantdes fluctuations motrices de fin de dose et recevant l'entacapone.

c. Description d'effets indésirables sélectionnés

Le tableau 1 de la rubrique 4.8b indique par un astérisque les effetsindésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquents avecl'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seule. Certains de ceseffets sont liés à la majoration de l'activité dopaminergique (dyskinésies,nau­sées et vomissements, par exemple) et surviennent le plus souvent au débutdu traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue la sévérité etla fréquence de ces réactions dopaminergiques. Quelques rares effetsindésirables sont directement imputables à l'entacapone, principe actif, commeles diarrhées et la coloration brun-rougeâtre des urines. Dans certains cas,l'entacapone peut également entraîner une décoloration de la peau, desongles, des cheveux et de la sueur. Les autres effets indésirables signaléspar un astérisque dans le tableau 1 de la rubrique 4.8b traduisent unefréquence plus importante (différence d'au moins 1 % entre l'entacapone et lalévodopa/in­hibiteur de la DDC seule) observée lors des essais cliniques ou descompte-rendus individuels de tolérance (pharmacovigilance) reçus après lamise sur le marché de l'entacapone.

Des convulsions ont été rarement rapportées sous lévodopa/carbidopa ;aucune relation de cause à effet n'a cependant été établie avec cetraitement.

Troubles du contrôle des impulsions : Le jeu pathologique, une augmentationde la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, uneconsommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuventsurvenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/oud'autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa tel queLEVODOPA/CAR­BIDOPA/ENTACA­PONE TEVA (voir rubrique 4.4).

Le Syndrome de Dysrégulation Dopaminergique (SDD) est un trouble addictifobser­vé chez

certains patients traités par carbidopa/lévodopa. Les patients atteintsd’un tel syndrome montrent

une utilisation abusive compulsive du médicament dopaminergique au-delà desdoses nécessaires

pour contrôler les symptômes moteurs, ce qui peut entraîner dans certainscas des dyskinésies

sévères notamment (voir aussi rubrique 4.4).

Administrée avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à des casisolés de somnolence diurne excessive et d'épisodes de narcolepsie.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les données post-commercialisation incluent des cas isolés de surdosage, aucours desquels les doses quotidiennes maximales rapportées de lévodopa etd'entacapone ont dépassé respectivement 10 000 mg et 40 000 mg. Les signeset symptômes aigus de ces cas de surdosage ont été les suivants : agitation,con­fusion, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration deCheyne-Stokes, modifications de coloration de la peau, de la langue et de laconjonctive et chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu delévodopa/car­bidopa/entaca­pone est le même que celui d'un surdosage aigu enlévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber les effets de lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone.

L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutiendoivent être prises : lavage gastrique immédiat et administration répétéede charbon. Ces mesures peuvent accélérer l'élimination de l'entacapone, enparticulier en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Lesparamètres des fonctions respiratoires, circulatoires et rénales doivent êtresoigneusement contrôlés et des mesures de soutien appropriées prises. Lasurveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitementsur­veillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme. Si nécessaire, untraitement approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que lepatient ait pu prendre d'autres principes actifs en plus deLévodopa/Car­bidopa/Entaca­pone Teva. L'intérêt de la dialyse dans letraitement du surdosage n'est pas établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : médicaments antiparkinsoniens, dopa etdérivés de la dopa, code ATC : N04BA03.

Selon les connaissances actuelles, les symptômes de la maladie de Parkinsonsont liés à une déplétion en dopamine dans le corps strié. La dopamine netraverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de ladopamine, traverse cette barrière et atténue les symptômes de la maladie. Enraison de l'important métabolisme périphérique de la lévodopa, seule unefraction peu importante d'une dose donnée atteint le système nerveux centralquand on administre de la lévodopa sans inhibiteurs des enzymesmétabo­liques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs de la DDC périphériquequi diminuent la transformation périphérique de la lévodopa en dopamine, cequi fait qu'une quantité plus importante de lévodopa est disponible pour lecerveau. Quand la décarboxylation de la lévodopa est diminuée grâce à laco-administration d'un inhibiteur de la DDC, il est possible d'utiliser une dosemoindre de lévodopa, ce qui réduit la fréquence des effets indésirables telsque les nausées.

Avec l'inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de la DDC, lacatéchol-O-méthyl transférase (COMT) devient la principale voie métaboliquepé­riphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa(3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L'entacapone estun inhibiteur réversible de la COMT, spécifique et qui agit essentiellement enpériphérie, conçu pour être associé à la lévodopa. L'entacapone ralentitla clairance sanguine de la lévodopa, ce qui entraîne une augmentation del'aire sous la courbe (AUC) du profil pharmacocinétique de la lévodopa. Laréponse clinique à chaque dose de lévodopa est donc renforcée etprolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­nerepose sur deux études de phase III, réalisées en double aveugle, au coursdesquelles 376 patients atteints de la maladie de Parkinson et présentant desfluctuations motrices de fin de dose ont reçu de l'entacapone ou un placeboavec chaque dose de lévodopa/inhibiteur de la DDC. La durée quotidienne despériodes ON avec et sans entacapone a été enregistrée dans des carnetsjournaliers tenus à domicile par les patients. Dans la première étude,l'entacapone a augmenté la durée ON quotidienne moyenne de 1 h 20 min (IC95% 45 min, 1 h 56 min) par rapport à la valeur initiale, ce qui correspond àune augmentation de 8,3 % de la proportion de périodes ON quotidiennes. Ladiminution des périodes OFF quotidiennes correspondantes a été de 24 % dansle groupe entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la seconde étude,le pourcentage moyen de périodes ON quotidiennes a augmenté de 4,5 % (IC95 %0,93 % ; 7,97 %) par rapport à la valeur initiale, ce qui s'est traduit parune augmentation moyenne de 35 min des périodes ON quotidiennes. Enconséquence, les périodes OFF quotidiennes ont diminué de 18 % sousentacapone et de 5 % sous placebo. Comme les effets des comprimés delévodopa/car­bidopa/entaca­pone sont équivalents à ceux de l'entacaponecom­primés à 200 mg administrée en même temps que les formulationscom­mercialisées de carbidopa/lévodopa à libération immédiate, à doseséquivalentes, ces résultats peuvent également être utilisés pour décrireles effets de la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Caractéristiques générales des substances actives

Absorption/dis­tribution : Il existe d'importantes variations inter- etintra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et del'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées etéliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement quela lévodopa. En cas d'administration séparée, sans les deux autres substancesactives, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15–33 %, celle de lacarbidopa de 40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après une dose oralede 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuventretarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments ne modifient passignificati­vement l'absorption de l'entacapone. Le volume de distribution de lalévodopa (Vd 0,36–1,6 l/kg) et de l'entacapone (Vdss 0,27 l/kg) estrelativement faible, tandis qu'on ne dispose d'aucune donnée pour lacarbidopa.

La lévodopa n'est que faiblement liée aux protéines plasmatiques (10–30% environ) ; la liaison de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis quel'entacapone est fortement liée aux protéines du plasma (98 % environ),essen­tiellement l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques,l'en­tacapone ne déplace pas les autres substances actives fortement liées (parexemple la warfarine, l'acide salicylique, la phénylbutazone ou le diazépam)et elle n'est pas significativement déplacée par l'une de ces substances auxconcentrations thérapeutiques ou supérieures.

Biotransformation et élimination : La lévodopa est fortement dégradée endifférents métabolites, les principales voies étant la décarboxylation parla dopa décarboxylase (DDC) et l'O-méthylation par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT).

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sontexcrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de composés nonconjugués. La carbidopa inchangée représente 30 % de l'excrétion urinairetotale.

L'entacapone est presque entièrement métabolisée avant d'être excrétéepar voie urinaire (10 à 20 %) ou par voie biliaire (80 à 90 %). Laprincipale voie métabolique est la glucuroconjugaison de l'entacapone et de sonmétabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantitéplasmatique totale.

La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0,55–1,38 l/kg/h etcelle de l'entacapone de l'ordre de 0,70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination(t1/2) est de 0,6–1,3 heures pour la lévodopa, de 2–3 heures pour lacarbidopa et de 0,4–0,7 heures pour l'entacapone, toutes trois étantadministrées séparément.

Du fait de la brièveté des demi-vies d'élimination, il ne se produit pasd'accumulation vraie de la lévodopa ou de l'entacapone en cas d'administrati­onrépétée.

Les résultats d’études in vitro utilisant des préparations de microsomesde foie humain indiquent que l'entacapone inhibe l'isoforme 2C9 du cytochromeP450 (CI50 ~ 4 μM). L'entacapone n'a induit que peu ou pas d'inhibition desautres types d'isoenzymes du P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A etCYP2C19) (voir rubrique 4.5).

Caractéristiques en fonction de populations particulières

Personnes âgées : En l'absence de carbidopa et d'entacapone, l'absorptionde la lévodopa est plus importante et son élimination est plus lente chez lespersonnes âgées que chez les patients jeunes. Cependant, après l'associationde carbidopa à la lévodopa, l'absorption de cette dernière est identique chezles personnes âgées et les patients jeunes, mais l'AUC reste 1,5 fois plusélevée chez les patients âgés en raison de la diminution d'activité de laDDC et de la diminution de la clairance liée au vieillissement. Aucunedifférence significative de l'AUC de la carbidopa et de l'entacapone n'a étéobservée entre les patients jeunes (45–64 ans) et âgés (65–75 ans).

Sexe : La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plusimportante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de lapharmacocinétique de la lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne, labiodisponibilité de la lévodopa est plus grande chez les femmes que chez leshommes, essentiellement en raison de la différence de poids corporel, tandisqu'il n'y a pas de différence liée au sexe pour la carbidopa etl'entacapone.

Insuffisance hépatique : Le métabolisme de l'entacapone est ralenti chezles patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée(classes A et B de Child-Pugh), ce qui entraîne une augmentation de saconcentration plasmatique au cours des phases d'absorption et d'élimination(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Aucune étude spécifique des paramètres pharmacocinétiques de la carbidopaet de la lévodopa n'a été rapportée chez les insuffisants hépatiques, maisil convient d'être prudent en administrant lalévodopa/car­bidopa/entaca­pone aux patients atteints d'insuffisance­hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale : L'insuffisance rénale ne modifie pas lapharmacocinétique de l'entacapone. Aucune étude particulière de lapharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa n'a été réalisée chezdes patients atteints d'insuffisance rénale. Il est cependant possibled'envisager un allongement de l'intervalle entre les prises chez les patientssous lévodopa/carbi­dopa/entacapo­ne soumis à une dialyse (voirrubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles depharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée,génoto­xicité et pouvoir cancérogène de la lévodopa, la carbidopa etl'entacapone, évaluées seules ou en association, n'ont pas révélé de risqueparticulier pour l'homme. Les études de la toxicité après administration­répétée d'entacapone ont révélé une anémie, très probablement due auxpropriétés de chélation du fer de cette molécule. En ce qui concerne latoxicité de l'entacapone sur la reproduction, une diminution du poids desfœtus et un léger retard du développement osseux ont été constatés chezdes lapins soumis à des niveaux d'exposition systémique proches desconcentrations thérapeutiques. La lévodopa et les associations de carbidopa etde lévodopa ont entraîné des malformations viscérales et squelettiques chezle lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau des comprimés :

Cellulose microcristalline, lactose, hyprolose faiblement substituée,povidone (K-30), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose, glycérol (E422), oxyde de fer jaune(E172), polysorbate 80, oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture du flacon : 175 jours.

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon blanc opaque (PEHD) de 10, 28, 30, 50, 60, 90, 98, 100, 130, 150, 175,200 ou 250 comprimés pelliculés, muni d'un bouchon blanc opaque (PP) àvisser avec bande de garantie ou bande de garantie et sécurité enfantcontenant un déshydratant (gel de silice).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 026 2 6 : Flacon (PEHD) de 100 comprimés pelliculés

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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