LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationprolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévodopa.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..200 mg

Carbidopa (sous formemonohydra­tée).........­.............­.............­.............­.............­.............­.........50 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé rond, biconvexe, de couleur ocre.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Maladie de Parkinson idiopathique.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose quotidienne de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée doit être établie prudemment. Les patients doiventêtre surveillés étroitement pendant la phase d'ajustement de la posologie, enparticulier avec la survenue ou l'aggravation de nausées ou de mouvementsinvo­lontaires anormaux à type de dyskinésie, chorée ou dystonie.

La plupart des autres médicaments antiparkinsoniens, à l'exception de lalévodopa, peuvent être poursuivis pendant l'administration de LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Toutefois,une adaptation posologique peut être nécessaire.

Dans la mesure où la carbidopa prévient l’inversion de l'effet de lalévodopa due à la pyridoxine, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg,comprimé à libération prolongée peut également être administré auxpatients prenant concomitamment de la pyridoxine (vitamine B6).

Précaution :

Afin de maintenir la libération progressive, les comprimés à libérationprolongée doivent impérativement être avalés entiers et ne pas êtrefractionnés.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peutinfluencer l'absorption de la lévodopa. Il convient donc de prendre lescomprimés à libération prolongée 30 minutes avant un repas.

Dose initiale

Patients n'ayant encore jamais été traités par la lévodopa

La dose initiale recommandée est d'un comprimé à libération prolongée deLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, deux fois par jour. La dose initialene doit pas dépasser 600 mg de lévodopa par jour et un intervalle d’aumoins 6 heures doit être respecté entre deux doses.

Un intervalle de 2 à 4 jours au moins doit être respecté entre deuxajustements de la posologie.

En fonction de la sévérité de la maladie, une période allant jusqu’àplusieurs mois peut être nécessaire avant l’obtention d’un résultatoptimal.

Posologie recommandée pour les patients déjà traités avec desformulations à libération immédiate de lévodopa/inhi­biteurs de ladécarboxylase

Lors du passage au LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée, lorsque des doses plus élevées sont nécessaires (plusde 900 mg/jour), la dose initiale doit dans un premier temps ne pas dépasser10 % environ de lévodopa en plus par jour.

Douze heures au moins doivent séparer la dernière prise de la lévodopa etde l’inhibiteur de la décarboxylase de l’administration de la premièredose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationpro­longée.

L'intervalle entre les différentes prises doit être prolongé de 30 à50 % jusqu'à atteindre 4 à 12 heures.

Il se peut que des doses apportant au maximum 30 % de lévodopa en plus parjour soient nécessaires.

Un guide de la substitution par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg,comprimé à libération prolongée des associations de lévodopa/carbidopa àlibération immédiate est présenté dans le tableau ci-dessous :

Patients déjà traités avec la lévodopa seule

Un intervalle d’au moins 12 heures doit être respecté entre la dernièreprise de lévodopa et le traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50mg, comprimé à libération prolongée. Chez les patients dont la maladie estd'intensité légère à modérée, la dose initiale recommandée est de1 comprimé de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée deux fois par jour.

Ajustement de la posologie

Dès que la posologie a été déterminée, la dose ou l'intervalle entredeux prises peut être augmenté ou réduit en fonction de la réponse cliniquedu patient au traitement. Chez la plupart des patients, une dose journalière de2 à 8 comprimés de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée est suffisante. La dose quotidienne de comprimés doitêtre divisée en plusieurs prises au cours de la journée, avec un intervallede 4 à 12 heures.

Des doses plus élevées (jusqu'à 12 comprimés à libération prolongée)ont également été administrées à intervalles plus courts (moins de4 heures), mais ce schéma posologique n'est pas recommandé.

La dose la plus faible doit être prise à la fin de la journée si lesintervalles séparant les prises sont inférieurs à 4 heures ou en casd'utilisation de différents dosages au cours de la journée.

Par rapport à la lévodopa/carbidopa à libération immédiate, l'effet dela première dose matinale peut être retardé d'une heure chez certainspatients.

Les adaptations posologiques doivent être espacées d’au moinstrois jours.

Dose d'entretien

En raison du caractère évolutif de la maladie de Parkinson, il estrecommandé d'effectuer des examens réguliers et un ajustement de la dose deLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéepeut donc être nécessaire.

Utilisation d'autres traitements antiparkinsoniens

Les antiparkinsoniens anticholinergiques, les agonistes dopaminergiques etl'amantadine peuvent être associés au LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50mg, comprimé à libération prolongée. Il peut être nécessaire d’ajusterla dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationprolongée lorsque ces médicaments sont ajoutés au traitement en cours avecLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationpro­longée.

Arrêt du traitement

Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de réductionsoudaine de la dose ou s’il est nécessaire d’arrêter le traitement avecLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée,en particulier chez les patients prenant des agents antipsychotiques (voirrubrique 4.4).

Si une anesthésie est nécessaire, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg,comprimé à libération prolongée peut être administré aussi longtemps quele patient peut prendre ses médicaments par voie orale. En cas d'interruption­temporaire du traitement, la dose habituelle peut être administrée dès que lepatient est capable de reprendre des médicaments par voie orale.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La sécurité d’emploi du produit n'a pas été établie chez les patientsde moins de 18 ans. Le traitement n'est pas recommandé chez l'enfant etl'adolescent de moins de 18 ans.

Utilisation chez les personnes âgées

Une expérience considérable a été acquise avec l'utilisation de lalévodopa/car­bidopa chez le patient âgé. Les recommandations ci-dessusreflètent les données cliniques tirées de cette expérience.

Utilisation en cas d’insuffisance rénale ou hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Glaucome à angle fermé.

· Insuffisance cardiaque sévère.

· Arythmie cardiaque sévère.

· Accident vasculaire cérébral aigu.

· Confusion mentale.

· Psychose sévère.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéene doit pas être utilisé en cas de contre-indication à l'administration d'unmédicament sympathomimétique.

L'utilisation concomitante de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg,comprimé à libération prolongée et d'inhibiteurs non sélectifs de lamonoamine oxydase (MAO) ou d'inhibiteurs sélectifs de la MAO-A estcontre-indiquée. L’administration de ces inhibiteurs doit être arrêtée2 semaines au moins avant le début du traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVALP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée.

La lévodopa pouvant activer la croissance d'un mélanome malin, LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée estcontre-indiqué chez les patients présentant des lésions cutanées suspecteset non identifiées ou chez les patients ayant des antécédents demélanome.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Lors de l'instauration du traitement par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, les patients déjà traitésavec la lévodopa seule doivent arrêter leur traitement 12 heures avant.

L'expérience de l'utilisation des comprimés de lévodopa/carbidopa àlibération prolongée chez les patients n'ayant jamais reçu de lévodopa estencore limitée.

Des dyskinésies peuvent survenir chez les patients prenant déjà de lalévodopa seule, car la carbidopa permet à une plus grande quantité delévodopa d'atteindre le cerveau et la formation de dopamine est augmentée. Lasurvenue de dyskinésies peut contraindre à une diminution de la dose (voirrubrique 4.8).

Compte tenu du profil pharmacocinétique des comprimés à libérationprolongée contenant l'association lévodopa/carbidopa, l'effet sur les patientssouffrant de dyskinésies en début de matinée peut être retardé par rapportà celui de la lévodopa/carbidopa à libération immédiate.

Au cours du traitement par la lévodopa/carbidopa en comprimés àlibération prolongée, la fréquence des dyskinésies chez les patients desfluctuations motrices à un stade avancé est supérieure à celle observéeavec l'administration de comprimés de lévodopa/carbidopa à libérationimmédiate (16,5 % versus 12,2 %).

Comme la lévodopa seule, LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, compriméà libération prolongée peut induire des mouvements involontaires et destroubles psychologiques.

En cas d'utilisation de comprimés à libération prolongée delévodopa/car­bidopa chez des patients avec des antécédents connus demouvements involontaires sévères et de troubles psychologiques sous traitementavec la lévodopa seule ou avec une formulation de lévodopa/carbidopa àlibération immédiate, une surveillance étroite est nécessaire. Cesréactions seraient déclenchées par une disponibilité accrue de la dopaminedans le cerveau.

L'administration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée peut entraîner une réactivation des symptômesnéces­sitant une diminution de la dose.

Tous les patients doivent être étroitement surveillés en cas de survenued'une dépression avec tendances suicidaires. Le traitement doit être prudentchez les patients psychotiques et chez ceux ayant des antécédents connus depsychose. En cas d'aggravation d'une psychose préexistante, LEVODOPA CARBIDOPATEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doit êtrearrêté.

La lévodopa a été associée à une somnolence et à des accès de sommeild'apparition soudaine. De très rares cas d'endormissement brutal au cours desactivités quotidiennes ont été rapportés, parfois sans que le patient en aitconscience et sans prodromes. Il convient d'avertir les patients de cettepossibilité et de leur recommander la prudence en cas de conduite de véhiculesou d'utilisation de machines au cours du traitement par la lévodopa.

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un endormissement brutalne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines. De plus, unediminution de la dose ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéedoit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troublescardio-vasculaires ou pulmonaires sévères, d'asthme bronchique, d'affectionsrénales et hépatiques sévères, d'un dérèglement endocrinien, du syndromede Cushing ou ayant des antécédents d'ulcère, d'hématémèse ou deconvulsions.

La lévodopa/carbidopa doit être utilisée avec prudence chez les patientsvictimes d'un infarctus du myocarde récent et présentant des troubles durythme auriculaires, nodaux ou ventriculaires résiduels. La fonction cardiaquede ces patients doit faire l'objet d'une surveillance étroite en début detraitement et lors des ajustements posologiques.

Les patients souffrant de glaucome à angle ouvert peuvent être traitésavec prudence par LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée à condition que la pression intraoculaire soit biencontrôlée. Les patients doivent être surveillés de près pendant letraitement afin de déceler toute modification de la pression oculaire.

En cas d'arrêt brutal du traitement médicamenteux de la maladie deParkinson, des symptômes ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, avecrigidité musculaire, hyperthermie, troubles psychiques et élévation de lacréatine phosphokinase sérique peut survenir. Il convient donc de surveillerétro­itement les patients dont la dose de lévodopa/carbidopa est brutalementdiminuée ou si le médicament est arrêté, surtout en cas d'administrati­onconcomitante d'agents antipsychotiques.

L'utilisation de la lévodopa/carbidopa pour le traitement des syndromesextra­pyramidaux iatrogènes ou de la chorée de Huntington n'est pasrecommandée.

Au cours du traitement à long terme, les fonctions hépatique et rénale, lafonction hématopoïétique et l'appareil cardio-vasculaire doivent êtrecontrôlées régulièrement.

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la lévodopa/carbidopa n'ont pasété établies à ce jour chez les nouveau-nés et les enfants. Son utilisationchez les patients âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Analyses biologiques

Les préparations à base de lévodopa/carbidopa produisent des anomalies deplusieurs paramètres biologiques, qui sont également possibles avec LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée. Celles-ciincluent des élévations des tests de la fonction hépatique, comme des taux dephosphatases alcalines, ALAT, ASAT, acide lactique déshydrogénase, bilirubine,azote uréique, et une positivité du test de Coombs.

Une baisse des taux d’hémoglobine et de l’hématocrite et uneélévation de la glycémie et du nombre de globules blancs, de bactéries et dusang dans l’urine ont également été signalées avec lalévodopa/car­bidopa.

En cas d'utilisation de bandelettes réactives pour rechercher unecétonurie, la lévodopa/carbidopa peut donner des résultats faussementpositifs pour les corps cétoniques. Cette réaction n'est pas modifiée parl'ébullition de l'échantillon d'urine.

Des faux négatifs sont également possibles avec l'utilisation de laméthode de la glucose oxydase pour la recherche d'une glycosurie.

De très rares cas de faux diagnostics de phéochromocytome chez des patientstraités par lévodopa/carbidopa ont été rapportés.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients présentant desantécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début dutraitement. Un traitement pourrait être nécessaire en cas d'hypotensionor­thostatique symptomatique.

Une attention particulière doit être portée en cas d'administrati­onconcomitante de réserpine. Il est nécessaire de surveiller étroitement toutsigne éventuel de synergie, d'antagonisme ainsi que tout effet indésirablein­habituel.

Troubles du contrôle de l’impulsion

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance régulière afin dedéceler l’apparition éventuelle de troubles du contrôle de l’impulsion.Pa­tients et personnel soignant doivent savoir que les symptômes comportementauxdes troubles du contrôle de l’impulsion incluent des cas de jeu pathologique,d’au­gmentation de la libido et d’hypersexualité, d’achats et dépensescompulsifs et d’hyperphagie boulimique ou compulsive chez des patientstraités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitementsdo­paminergiques contenant de la lévodopa, y compris lévodopa/carbidopa. Unajustement du traitement est recommandé si ces symptômes apparaissent.

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble del’addiction résultant en une utilisation excessive du produit observé chezcertains patients traités par lévodopa/carbidopa. Aussi, avantl’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent êtreavertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome (voir égalementrubrique 4.8).

Excipient(s)

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé àlibération prolongée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sanssodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée et desmédicaments suivants :

Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée lors del’ajout de lévodopa associée à un inhibiteur de la décarboxylase à untraitement par certains antihypertenseurs.

Il peut être nécessaire d'ajuster la dose des antihypertenseurs pendant laphase de titration de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé àlibération prolongée.

Antidépresseurs

Dans de rares cas, des effets indésirables, par exemple une hypotensionar­térielle ou des dyskinésies, ont été rapportés en cas d'administrati­onconcomitante de lévodopa/carbidopa et d'antidépresseurs tricycliques (voirrubrique 4.3 pour les patients traités par inhibiteurs non sélectifs de laMAO et inhibiteurs sélectifs de la MAO-A).

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéepeut être utilisé de manière concomitante uniquement avec la doserecommandée d'un inhibiteur sélectif de la MAO-B (par exemple, le chlorhydratede sélégiline). Dans le cas contraire, le risque d'hypotension orthostatiquepeut être augmenté.

Anticholinergiques

Les médicaments anticholinergiques peuvent agir en synergie avec lalévodopa afin d’améliorer le tremblement. Leur emploi simultané peutcependant entraîner une aggravation des mouvements anormaux. Les médicamentsan­ticholinergiqu­es peuvent modifier l'action de la lévodopa en retardantl'ab­sorption. Un ajustement de la dose de lévodopa peut s’avérernécessaire.

Autres médicaments

Les neuroleptiques (à l'exception de la clozapine) peuvent diminuer l'effetthérape­utique de la lévodopa. Cette association n'est donc pas recommandée.Si nécessaire, il convient alors d'utiliser la dose la plus faible des deuxmédicaments. Les benzodiazépines et l'isoniazide peuvent diminuer l'effetthérape­utique de la lévodopa. L'effet positif de la lévodopa sur la maladiede Parkinson est altéré par la phénytoïne et la papavérine. Les patientsprenant ces médicaments en association avec LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée doivent être surveillésatten­tivement en raison de la possibilité d'une moindre réponse autraitement.

L'administration concomitante de sélégiline et de LEVODOPA CARBIDOPA TEVALP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut occasionner unehypotension orthostatique sévère (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la COMT (tolcapone, entacapone)

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la COMT(catéchol-O-méthyltransférase) et de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50mg, comprimé à libération prolongée peut augmenter la biodisponibilité dela lévodopa. Un ajustement de la dose de lévodopa/carbidopa peut s'avérernécessaire.

L’amantadine agit en synergie avec la lévodopa et peut en accentuer leseffets indésirables. Un ajustement de la dose de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée peut être nécessaire.

La métoclopramide accélère la vidange gastrique et peut augmenter labiodisponibilité de la lévodopa/carbidopa.

Les agents sympathomimétiques peuvent potentialiser les effets indésirablescardio-vasculaires de la lévodopa.

La prise concomitante de sulfate de fer et de lévodopa/carbidopa réduit labiodisponibilité de la lévodopa d'environ 50 %, très vraisemblablement enraison de la formation de chélate. De même, la biodisponibilité de lacarbidopa est réduite d'environ 75 %. Les produits contenant du sulfate de feret de la lévodopa/carbidopa doivent donc être administrés séparément à unintervalle de temps le plus long possible.

Comme la lévodopa entre en compétition avec certains acides aminés, sonabsorption peut être altérée chez certains patients suivant un régimealimentaire hyperprotidique.

Les effets de l’administration des antiacides et de la lévodopa/carbi­dopasur la biodisponibilité de la lévodopa n'ont fait l'objetd'aucu­ne étude.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les données disponibles sur l'utilisation de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée chez la femme enceinte sontinsuffisantes. Les résultats des études chez l'animal ont mis en évidence unetératogénicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l'embryon ou lefœtus humain reste inconnu.

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéene doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéficespour la mère soient plus importants que les risques potentiels encourus par lefœtus. Il est préférable de différer la prise de lévodopa après le premiertrimestre de grossesse. Une surveillance prénatale est nécessaire dans les casoù il n'est pas possible de différer le début du traitement ou s'il n'existeaucune alternative. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser uneméthode contraceptive fiable.

Des quantités significatives de lévodopa sont excrétées dans le laitmaternel. Les femmes doivent éviter d'allaiter pendant le traitement parLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libérationpro­longée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune donnée n’est disponible sur l'effet de ce médicament surl'aptitude à conduire des véhicules. Ses effets indésirables, comme lasomnolence et la sensation ébrieuse, peuvent modifier l'aptitude à conduire unvéhicule ou à utiliser des machines.

Il faut recommander aux patients traités par la lévodopa qui signalent unesomnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine de ne pas conduire.Toute autre activité requérant une attention soutenue doit être évitée (parexemple la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines) car les patientss'exposent eux-mêmes et exposent les autres à un risque d'accident grave oude décès.

Ceci est valable jusqu'à la disparition de ces épisodes récurrents ou dela somnolence (voir rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables

Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez des patientsprésentant des fluctuations motrices modérées à sévères, lalévodopa/car­bidopa n'a induit aucun effet indésirable imputable à la formepharmaceutique à libération prolongée de la substance active.

Les effets indésirables considérés comme étant au moins potentiellemen­tliées au traitement sont répertoriés ci-dessous par classe de systèmesd’organes et fréquence absolue. La fréquence des effets indésirables estdéfinie de la manière suivante : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (≥1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : leucopénie, anémie hémolytique et non hémolytique,throm­bopénie.

Très rare : agranulocytose.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : anorexie.

Peu fréquent : perte ou prise de poids.

Affections psychiatriques

Fréquent : hallucinations, confusion mentale, sensation ébrieuse,cauche­mars, somnolence, épuisement, insomnie, dépression, très rarementassociée à des tentatives de suicide, euphorie, démence, épisodespsycho­tiques, hyperactivité.

Rare : agitation, peur, troubles de la pensée, désorientation, céphalées,augmen­tation de la libido, torpeur, convulsions.

Fréquence indéterminée : syndrome de dysrégulation dopaminergique.

La lévodopa/carbidopa a été associée à une somnolence et, à ce jour,dans de très rares cas, à une somnolence diurne intense et à unendormissement brutal.

Affections du système nerveux

Fréquent : dyskinésies (pendant l'utilisation de comprimés à libérationprolongée de lévodopa/carbidopa, des dyskinésies ont été observées plusfréquemment qu'avec l'utilisation de formulations de lévodopa/carbidopa àlibération immédiate), chorée, dystonie, troubles extrapyramidaux et troublesdu mouvement.

Une bradykinésie (épisodes on-off) peut survenir quelques mois ou annéesaprès le début du traitement par la lévodopa, probablement liée à uneprogression de la maladie. Un ajustement de la posologie et de l'intervalleentre les prises peut être nécessaire.

Peu fréquent : ataxie, augmentation du tremblement des mains.

Rare : syndrome malin des neuroleptiques, paresthésies, chutes, troubles dela marche, trismus.

Affections oculaires

Rare : vision trouble, blépharospasme, activation d'un syndrome de ClaudeBernard-Horner latent, diplopie, mydriase, crises oculogyres.

Le blépharospasme peut être un symptôme précoce de surdosage.

Affections cardiaques

Fréquent : palpitations, rythme cardiaque irrégulier.

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension orthostatique, tendance aux évanouissemen­ts,syncopes.

Peu fréquent : hypertension artérielle.

Rare : phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : enrouement, douleurs thoraciques.

Rare : dyspnée, profil de respiration anormale.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausées, vomissements, sécheresse buccale, goût amer dans labouche.

Peu fréquent : constipation, diarrhée, sialorrhée, dysphagie,fla­tulence.

Rare : dyspepsie, douleurs digestives, coloration foncée de la salive,bruxisme, hoquet, hémorragie digestive, sensation de brûlure de la langue,ulcères duodénaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : œdème.

Rare : œdème angio-neurotique, urticaire, prurit, rougeur du visage, pertede cheveux, exanthème, sueurs abondantes, couleur foncée de la sueur,activation d'un mélanome malin (voir rubrique 4.3), purpura deSchoenlein-Henoch.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent : spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : urines de couleur foncée.

Rare : rétention d'urine, incontinence urinaire, priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : sensation de faiblesse, malaise, pousséeérythé­mateuse.

Troubles du contrôle de l’impulsion

Des cas de jeu pathologique, d’augmentation de la libido etd’hypersexualité, d’achats et dépenses compulsifs, d’hyperphagie­boulimique ou compulsive peuvent se manifester chez des patients traités pardes agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiqu­escontenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa/carbidopa (voirrubrique 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »).

Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble del’addiction observé chez certains patients traités par lévodopa/carbi­dopa.Les patients touchés développent un attrait compulsif pour de fortes doses demédicaments dopaminergiques au-delà de celles nécessaires pour contrôler lessymptômes moteurs liés à la maladie traitée, ce qui peut parfois provoquerdes dyskinésies sévères (voir également rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Le traitement du surdosage aigu à la lévodopa/carbidopa est généralementle même que celui d'un surdosage aigu à la lévodopa seule, bien que lapyridoxine ne permette pas d'atténuer l'effet de la lévodopa/carbidopa.

Le patient doit être placé sous surveillance ECG afin de décelerl'éventuelle survenue de troubles du rythme cardiaque. Si besoin, un traitementanti-arythmique approprié doit être administré.

La possibilité que le patient ait pu avoir pris d'autres médicaments queLEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongéedoit être envisagée.

A ce jour, aucune expérience de la dialyse n’est disponible ; sonutilité dans le traitement du surdosage n'est donc pas établie.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antiparkinsoniens, Dopaminergiques, Dopa etdérivés, code ATC : N04BA02

LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP est une association de carbidopa, un inhibiteur dela décarboxylase des acides aminés aromatiques, et de lévodopa, précurseurméta­bolique de la dopamine, sous la forme d’un comprimé à libérationprolongée sur une base polymérique destiné à être utilisé dans letraitement de la maladie de Parkinson.

Les comprimés à libération prolongée de lévodopa/carbidopa sontparticulière­ment utiles dans la réduction de la période « off » chez lespatients précédemment traités par une association de lévodopa/inhibiteur dedécarboxylase à libération immédiate présentant une dyskinésie et desfluctuations motrices.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson ayant été traités par despréparations contenant de la lévodopa peuvent développer des fluctuationsmo­trices, qui sont caractérisées par un effet d’épuisement (« wearing-off»), une dyskinésie à la dose maximale et une akinésie. La forme avancée desfluctuations motrices (phénomène « on-off ») est caractérisée par desfluctuations imprévisibles de la mobilité à l’immobilité. Bien que lescauses des fluctuations motrices ne soient pas totalement claires, il a étémontré qu’elles peuvent être réduites par des schémas thérapeutique­sassurant une concentration plasmatique stable de lévodopa.

La lévodopa soulage les symptômes de la maladie de Parkinson en étantdécarboxylée en dopamine dans le cerveau. La carbidopa, qui ne traverse pas labarrière hématoencéphalique, inhibe uniquement la décarboxylati­onextra-cérébrale de la lévodopa, rendant une quantité supérieure delévodopa disponible pour le transport vers le cerveau et sa conversion endopamine.

Par conséquent, il n’est normalement pas nécessaire d’administrer desdoses élevées et fréquentes de lévodopa.

Les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires, enparticulier ceux qui peuvent être attribués à la dopamine formée dans lestissus extra-cérébraux, sont totalement ou partiellement évités parl’administration de doses réduites.

Durant les essais cliniques, les patients avec fluctuations motrices ontprésenté une période « off » plus courte avec la lévodopa et la carbidopaà libération prolongée comparativement à un comprimé à libérationimmédiate d’une association de lévodopa et de carbidopa. La réduction dutemps « off » est plutôt faible (environ 10 %) et l’incidence de ladyskinésie a été légèrement augmentée après l’administration d’uncomprimé à libération prolongée de lévodopa/carbidopa comparativement autraitement par un comprimé à libération immédiate delévodopa/car­bidopa.

Chez les patients sans fluctuations motrices, les comprimés à libérationprolongée de lévodopa/carbidopa ont fourni, dans des circonstances­contrôlées, le même avantage thérapeutique à des doses moins fréquentesque les comprimés à libération immédiate de lévodopa/carbidopa. Il n’agénéralement pas été observé d’amélioration des autres symptômes de lamaladie de Parkinson.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

La pharmacocinétique de la lévodopa après l'administration de LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée a étéétudiée chez des volontaires sains jeunes. Après l'administration de LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée, le pic dutaux plasmatique de lévodopa a été atteint après 2 heures environ, contre45 minutes pour des comprimés à libération immédiate contenant de lalévodopa et de la carbidopa.

Le pic de concentration plasmatique moyen de lévodopa a été diminué de60 % avec l'utilisation de LEVODOPA CARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, compriméà libération prolongée par rapport aux comprimés à libération immédiatede lévodopa/carbidopa.

L'absorption in vivo de la lévodopa après l'administration de LEVODOPACARBIDOPA TEVA LP 200 mg/50 mg, comprimé à libération prolongée a étécontinue pendant une période de 4 à 6 heures. Dans ces études, laconcentration plasmatique de la lévodopa a fluctué entre des limites plusresserrées qu'avec les comprimés à libération immédiate delévodopa/car­bidopa.

La prise de nourriture, en particulier d'aliments riches en protéines, peutinfluencer l'absorption de la lévodopa.

Il convient donc de prendre les comprimés à libération prolongée30 minutes avant un repas.

La prise concomitante de nourriture a entraîné une diminution de 50 % del'ASC et une diminution de 40 % de la Cmax de la carbidopa. Cette diminution dutaux plasmatique de la carbidopa n'a aucune signification clinique.

La lévodopa est administrée en association avec la carbidopa, un inhibiteurde la décarboxylase, qui augmente la biodisponibilité et diminue la clairancede la lévodopa. La clairance et le volume de répartition de la lévodopa estde 0,3 L/heure/kg et de 0,9 à 1,6 L/kg respectivement lorsqu'elle estadministrée avec un inhibiteur de la décarboxylase. La liaison de la lévodopaaux protéines plasmatiques est négligeable. Il n'y a pas d'accumulation delévodopa dans le plasma.

La demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1 à 2 heures. Lalévodopa est complètement éliminée par métabolisme et les métabolitesformés sont en majorité excrétés dans l'urine. Quatre voies métaboliquessont connues, celle de décarboxylase étant prédominante pour la lévodopaadministrée sans inhibiteur d'enzyme. Lorsque la lévodopa est co-administréeavec la carbidopa, la décarboxylase est inhibée de telle sorte que lemétabolisme via la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) devient la voiemétabolique dominante.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, les études de pharmacologie clinique et de toxicitéchronique, les études de mutagénèse et carcinogénèse n'ont pas mis enévidence de risque particulier pour l'Homme. Des anomalies viscérales etsquelettiques ont été observées après l'administration de lévodopa et del'association lévodopa/carbidopa dans les études de la toxicité de lareproduction réalisées chez la lapine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Acide fumarique, hypromellose, stéarylfumarate de sodium, silice colloïdaleanhydre, jaune de quinoléine (E104).

Pelliculage :

Hypromellose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), dioxydede titane (E171), macrogol 6000.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

4 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes Aluminium/Aluminium de 20, 30, 50, 60 et 100 comprimés àlibération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 377 432 8 0 : 20 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 376 212 4 3 : 25 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 376 213 0 4 : 30 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 376 214 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

· 34009 376 215 3 3 : 100 comprimés sous plaquettes(Alu­minium/Alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription médicale.

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