LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 1,5 mg de lévonorgestrel.

Excipient à effet notoire : 43,3 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc et rond, d’environ 6 mm de diamètre, avec l’inscription« C » sur une face et « 1 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception d'urgence à prendre dans les 72 heures après un rapportsexuel non protégé ou en cas d'échec d'une méthode contraceptive

4.2. Posologie et mode d'administration

Le comprimé doit être pris le plus tôt possible, de préférence dans les12 heures après le rapport sexuel non protégé et dans les 72 heures au plustard après le rapport (voir rubrique 5.1).

Si des vomissements surviennent dans les trois heures qui suivent la prise ducomprimé, il est recommandé de reprendre immédiatement un autrecomprimé.

Pour les femmes ayant pris des médicaments inducteurs enzymatiques au coursdes 4 dernières semaines et ayant besoin d'une contraception d'urgence, il estrecommandé d'utiliser une méthode de contraception non-hormonale, à savoir undispositif intra-utérin à base de cuivre ou de prendre une dose double delévonorgestrel (soit 2 comprimés pris dans le même temps) pour les femmes nepouvant pas ou ne voulant pas utiliser un dispositif intra utérin à base decuivre (voir rubrique 4.5).

Le comprimé LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg peut être pris à n’importequelle période du cycle menstruel sauf en cas de retard des règles.

Après utilisation de la contraception d'urgence, il est recommandéd'u­tiliser un moyen contraceptif local (préservatif, diaphragme, spermicide oucape cervicale) jusqu’au retour des règles suivantes. L’utilisation deLEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg ne contre indique pas la poursuite d’unecontraception hormonale régulière.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'utilisation pertinente de LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg pourles enfants d'âge prépubertal dans l’indication Contraception d'urgence.

Administration orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En cas de survenue d’une grossesse après la prise de LEVONORGESTREL­ZENTIVA 1,5 mg, la possibilité d’une grossesse ectopique devra êtreenvisagée. Il est probable que le risque absolu de grossesse ectopique estfaible car LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg empêche l’ovulation et lafécondation. Une grossesse ectopique peut continuer à se développer malgrél’apparition de saignements utérins.

En conséquence, LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg est déconseillé chez lesfemmes présentant un risque de grossesse ectopique (antécédents de salpingiteou de grossesse extrautérine). LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg n’est pasrecommandé chez les patientes qui présentent une sévère dysfonctionhé­patique.

Des syndromes de malabsorption sévères, comme la maladie de Crohn, peuventdiminuer l’efficacité de LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg.

Après la prise de LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg, les règles sonthabituellement d’abondance normale et surviennent en général à la dateprévue, Elles peuvent aussi survenir plus tôt ou plus tard que prévu, dequelques jours. Il est recommandé aux femmes de consulter un médecin pourinitier ou adapter une méthode de contraception régulière. Si après la prisede LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg, on constate l’absence des règles quisurviennent habituellement pendant la semaine d’arrêt d'une prise régulièred'une contraception hormonale régulière, l’éventualité d’une grossessedevra être écartée.

Il n’est pas recommandé de répéter les prises de LEVONORGESTREL ZENTIVA1,5 mg au cours d’un même cycle menstruel en raison de la possibilité detroubles du cycle.

LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg n'est pas aussi efficace que les méthodescontra­ceptives régulières classiques et ne doit être considéré que commeune mesure d'urgence. On conseillera à la femme ayant recours àl’utilisation répétée de la contraception d'urgence, d’utiliser uneméthode contraceptive à long terme.

L’utilisation de la contraception d'urgence ne dispense pas desprécautions à prendre contre les infections sexuellement transmissibles.

Des données limitées et non concluantes suggèrent que LEVONORGESTREL­ZENTIVA 1,5 mg ait une efficacité diminuée avec l’augmentation du poidscorporel ou de l’indice de masse corporelle (IMC) (voir rubrique 5.1). Cheztoutes les femmes, le contraceptif d’urgence doit être pris le plusrapidement possible après les rapports non protégés, quel que soit le poidscorporel ou l’IMC de la femme.

LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg contient du lactose monohydraté et dusodium.

Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement “sans sodium”.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Le métabolisme du lévonorgestrel est accéléré par la prise concomitantede médicaments inducteurs hépatiques et principalement des inducteursenzy­matiques du cytochrome CYP3A4. L'administration concomitante d'éfavirenz amis en évidence une diminution des concentrations plasmatiques delévonorgestrel (AUC) d'environ 50%.

Les médicaments susceptibles d’avoir la même capacité à diminuer lesconcentrations plasmatiques de lévonorgestrel incluent les barbituriques (ycompris la primidone), la phénytoïne, la carbamazépine, les produits à basede plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), la rifampicine, leritonavir, la rifabutine, la griséofulvine.

Pour les femmes ayant utilisé des médicaments inducteurs enzymatiques dansles 4 dernières semaines et ayant besoin d'une contraception d'urgence,l'u­tilisation d’une contraception d'urgence non hormonale (à savoir undispositif médical intra-utérin au cuivre) doit être envisagée.

La prise d’une double dose de lévonorgestrel (soit 3000 microgrammes dansles 72 heures qui suivent le rapport sexuel non protégé, soit 2 comprimés)est une option pour les femmes qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser undispositif intra-utérin au cuivre, bien que cette combinaison spécifique (unedouble dose de lévonorgestrel lors de l'utilisation concomitante d'un inducteurenzy­matique) n'a pas été étudiée.

Les médicaments contenant du lévonorgestrel peuvent augmenter le risque detoxicité de la ciclosporine en raison d’une inhibition potentielle dumétabolisme de la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg ne doit pas être administré à des femmesenceintes. Son administration ne peut interrompre une grossesse en cours. En casde poursuite de la grossesse, les résultats des études épidémiologiqu­esn’ont pas mis en évidence l’apparition d’effets secondaires sur le foetusmais il n’existe cependant aucune donnée clinique sur les conséquencespo­tentielles en cas de prise d’une dose de lévonorgestrel supérieure à1,5 mg (voir rubrique 5.3).

Le lévonorgestrel est excrété dans le lait maternel. Pour diminuerl'expo­sition potentielle du nourrisson au lévonorgestrel, la femme qui allaiteprendra le comprimé immédiatement après avoir donné le sein et éviterad'allaiter pendant au moins 8 heures après la prise du comprimé deLEVONORGESTREL ZENTIVA.

Le lévonorgestrel augmente les risques de perturbation du cycle, ce qui peutparfois engendrer une ovulation plus précoce ou plus tardive, modifiant ainsila date de fertilité. Bien qu'il n'y ait pas de données à long termedisponibles, un retour à une fertilité est attendu rapidement aprèstraitement par le lévonorgestrel, c'est pourquoi une méthode de contraception­régulière doit être réinstaurée ou initiée dès que possible aprèsl'utilisation du lévonorgestrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude n’a été rapportée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapporté sont lesnausées.

* Les saignements menstruels peuvent être temporairement perturbés mais laplupart des femmes auront leurs prochaines règles dans les 5/7 jours autour dela date prévue.

Si les règles suivantes sont retardées de plus de 5 jours,l’éven­tualité d’une grossesse devra être écartée.

Des études post-marketing ont également mis en évidence les effetsindésirables suivants :

Affections gastro-intestinales

· Très rare (< 1/10 000) : douleurs abdominales

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Très rare (< 1/10 000) : rash, urticaire, prurit,

Affections des organes de reproduction et du sein

· Très rare (< 1/10 000) : douleurs pelviennes, dysménorrhées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Très rare (< 1/10 000) : œdème facial

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun effet indésirable grave n'a été rapporté à la suite de l'ingestionmassive de fortes doses de contraceptifs oraux. Un surdosage peut provoquer desnausées et une hémorragie de privation. Il n'y a pas d’antidote spécifiqueet le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Hormones sexuelles et modulateurs del'appareil génital, contraceptifs d’urgence, Code ATC : G03AD01.

Le mécanisme d'action précis de LEVONORGESTREL ZENTIVA n'est pas connu.A la dose recommandée, le lévonorgestrel semble agir principalement eninhibant l’ovulation et la fécondation si le rapport sexuel a eu lieu pendantla phase préovulatoire, période où le risque de fécondation est le plusélevé. Il induit peut-être également des modifications de l'endomètre quiempêchent l’implantation. LEVONORGESTREL ZENTIVA est inefficace dès lors quele processus d’implantation a commencé.

Les résultats d’une étude clinique randomisée, en double aveugle,réalisée en 2001 (Lancet 2002; 360: 1803–1810) ont montré qu’une doseunique de 1,5 mg de lévonorgestrel (prise dans les 72 heures suivant unrapport sexuel non protégé) prévient 84 % des grossesses (comparé à 79 %pour deux comprimés de 750 microgrammes pris à 12 heuresd’in­tervalle).

Il n’existe que des données limitées et non concluantes quant àl’effet d’un poids corporel élevé/un IMC élevé sur l’efficacitécon­traceptive. Dans trois études OMS, aucune tendance de baisse del’efficacité n’a été observée avec l’augmentation du poidscorporel/IMC (Tableau 1), tandis que dans les deux autres études (Creinin etal., 2006 et Glasier et al., 2010), une baisse de l’efficacité contraceptivea été observée avec l’augmentation du poids corporel ou de l’IMC (Tableau2). Les deux meta-analyses excluaient la prise plus de 72 heures après lerapport sexuel non protégé (par exemple hors indication de l’étiquettequant à l’usage de lévonorgestrel) et chez les femmes qui avaient encored’autres rapports sexuels non protégés.

Tableau 1 : Meta-analyse de trois études OMS (Von Hertzen et al., 1998 et2002 ; Dada et al., 2010)

Tableau 2 : Meta-analyse des études de Creinin et al., 2006 et de Glasieret al., 2010

Aux doses recommandées, le lévonorgestrel n’induit pas de modificationsig­nificative des facteurs de la coagulation, ni du métabolisme des lipides etdes glucides.

Une étude observationnelle prospective a montré que sur 305 traitementsavec des comprimés de contraception d'urgence de lévonorgestrel, sept femmesont été enceintes résultant en un taux d'échec global de 2,3%. Le tauxd'échec chez les femmes de moins de 18 ans (2,6% ou 4/153) était comparableau taux d'échec chez les femmes de 18 ans et plus (2,0% ou 3/152).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, l’absorption du lévonorgestrel est rapide etpresque complète.

La biodisponibilité absolue du lévonorgestrel est voisine de 100 % de ladose administrée. Les résultats d’une étude pharmacocinétique menéeauprès de 16 femmes en bonne santé ont montré qu’après la prise d’uncomprimé de LEVONORGESTREL ZENTIVA 1,5 mg, la concentration sérique maximalede lévonorgestrel de 18,5 ng/ml est atteinte en 2 heures.

Le lévonorgestrel est lié à l'albumine sérique et à la « Sex HormonBinding Globulin (SHBG). Environ 1,5 % seulement de la concentration sériquetotale du médicament est présent sous forme de stéroïde libre, mais 65 %sont liés spécifiquement à la SHBG.

Environ 0,1 % de la dose maternelle peut être transmise à l'enfant parle lait.

La biotransformation suit les voies connues de la métabolisation desstéroïdes, le lévonorgestrel est hydroxylé par les enzymes du foie,principalement le CYP3A4, et ses métabolites sont excrétés aprèsglucuroni­dation par les glucuronidases hépatiques (voir section 4.5).

Aucun métabolite pharmacologiquement actif n'est connu.

Après avoir atteint la concentration maximale, la concentration delévonorgestrel décroît avec une demi-vie d'élimination moyenne d'environ26 heures.

Le lévonorgestrel est éliminé sous forme de métabolites. Les métabolitesdu lévonorgestrel sont excrétés en proportion pratiquement identique dans lesurines et dans les fèces.

Une étude de pharmacocinétique a montré que les concentrations delévonorgestrel total sont diminuées chez les femmes obèses (IMC ≥30 kg/m²) (baisse d’environ 50% en Cmax et ASC0–24), en comparaison avecles femmes avec un IMC normal (< 25 kg/m²) (Praditpan et al., 2017). Uneautre étude a également reporté une baisse de Cmax de lévonorgestrel totald’environ 50% entre les femmes obèses et les femmes avec un IMC normal, alorsque le doublement de dose (3 mg) chez les femmes obèses est apparu fournir desniveaux de concentrations plasmatiques semblables à ceux observés chez lesfemmes avec un IMC normal ayant reçu 1,5 mg de lévonorgestrel (Edelman etal., 2016). La pertinence clinique de ces données n’est pas clarifiée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques avec le lévonorgestrel à fortes doses ontrévélé une masculinisation du foetus femelle.

Lors des études conventionnelles de toxicité chronique, de mutagénécitéet de carcinogénécité, les données préciliniques n’ont révélé aucunrisque spécial pour les humains autre que ceux repris dans les autres rubriquesde ce Résumé des Caractéristiques du Produit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, poloxamère 188,croscarmellose sodique, stéarate de magnésium

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PVDC/alu­minium).

Chaque boîte contient 1 comprimé sous plaquette.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 300 852 9 5 : 1 comprimé sous plaquette(PVC/PVDC/­Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament non soumis à prescription médicale.

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