LIDOCAINE AGUETTANT 10 mg/ml, solution injectable en seringue préremplie - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIDOCAÏNE AGUETTANT 10 mg/mL, solution injectable en seringuepréremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque millilitre de solution injectable contient 10 mg de chlorhydrate delidocaïne (sous forme de chlorhydrate de lidocaïne monohydraté).

Chaque seringue préremplie de 10 mL contient 100 mg de chlorhydrate delidocaïne (sous forme de chlorhydrate de lidocaïne monohydraté).

Excipient à effet notoire :

Chaque mL de solution injectable contient 3,2 mg de sodium, équivalant à0,14 mmol.

Chaque seringue préremplie de 10 mL contient 32 mg de sodium, équivalantà 1,4 mmol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (injection).

Solution limpide et incolore.

pH : 5,0 à 6,5

Osmolalité : 270 à 330 mosm/kg

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIDOCAÏNE AGUETTANT 10 mg/mL, solution injectable en seringue préremplieest indiqué dans l'anesthésie par infiltration et l'anesthésie par blocsnerveux périphériques.

LIDOCAÏNE AGUETTANT 10 mg/mL, solution injectable en seringue préremplieest indiqué pour les adultes et les enfants de plus de 2 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration

Il convient d’administrer la concentration et la dose les plus faiblesproduisant l'effet requis.

Adultes

La dose doit être ajustée en fonction de la réponse du patient, du sited'adminis­tration et de la durée prévue de l'intervention chirurgicale.

La dose totale habituelle de lidocaïne à envisager est de 3 à 5 mg/kg,ce qui correspond à des volumes de 2 à 20 mL (à 10 mg/mL) et de 1 à10 mL (à 20 mg/mL).

En général, la dose totale maximale recommandée de lidocaïne ne doit pasdépasser 200 mg chez l'adulte pour l'infiltration et le bloc nerveuxpériphé­rique, mais selon l'intervention et les facteurs du patient, des dosesmaximales plus élevées peuvent s'avérer nécessaires.

Le volume de la solution utilisée joue un rôle dans la taille de la zonede diffusion de l'anesthésie.

Populations spéciales

Patients âgés

Pour les patients âgés, les doses sont calculées individuellement enfonction de l'âge et du poids corporel du patient. Les doses peuventnécessiter une adaptation car le débit cardiaque et le débit sanguinhépatique diminuent avec l'âge, ce qui indique une diminution de la clairancede la lidocaïne (voir la rubrique 5.2).

Patients atteints d’une insuffisance rénale

Les patients doivent être surveillés car une insuffisance rénale peutentraîner des effets toxiques en raison de l'accumulation de métabolitesactifs (voir les rubriques 4.4 et 5.2). La dose peut nécessiter une adaptationen raison de la réduction de la clairance et de l'augmentation de la demi-viede la lidocaïne.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

Il peut être nécessaire de réduire la dose de moitié chez les patientsatteints d'une insuffisance cardiaque ou hépatique (voir la rubrique 4.4).

Patients atteints d'une insuffisance cardiaque

Il peut être nécessaire de réduire la dose de moitié chez les patientsatteints d'une insuffisance cardiaque ou hépatique (voir la rubrique 4.4).

Autre population spéciale

Il peut être nécessaire de réduire les doses chez les patients dontl’état général est altéré, ou chez ceux dont la capacité de liaison auxprotéines est réduite (par exemple en cas d’insuffisance rénale,d’insuf­fisance hépatique, de cancer, ou de grossesse).

Population pédiatrique

La lidocaïne ne doit pas être utilisée chez les enfants de moins de deuxans, car il existe, à l’heure actuelle, peu de données soutenant lasécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament dans cette population depatients.

Il convient d’exercer une prudence particulière lors du traitement desenfants de 2 à 4 ans.

Seule la faible concentration (10 mg/mL) doit être utilisée.

Les doses sont calculées individuellement en fonction de l'âge du patient,de son poids corporel et de la nature de l'intervention. La posologie habituellepour les enfants (de plus de 2 ans) est de 3 à 4 mg/kg de poids corporeld'une solution de 10 mg/mL. Pour le calcul, le poids-âge moyen doit être prisen compte pour les enfants en surpoids.

Pour les jeunes enfants, la dose administrée peut représenter un volumeinférieur à une demi-seringue. Chez les jeunes enfants, la dose requise, nedépassant pas 3 à 4 mg/kg, doit être calculée et la dose excédentairedoit être vidée de la seringue avant l'injection à l'enfant. Pour la doserestant dans la seringue, des injections lentes et progressives sontrecommandées.

Injection par infiltration (intradermique, sous-cutanée ou sous-muqueuse)dans la zone environnante des nerfs périphériques.

LIDOCAÏNE AGUETTANT 10 mg/mL, solution injectable en seringue préremplieest une seringue préremplie prête à être administrée qui n'est pas conçuepour être utilisée avec un pousse-seringue électronique (pour une perfusioncontinue ou une administration péridurale en bolus répétés contrôlés parle patient).

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux anesthésiques locaux àliaison amide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La lidocaïne doit être utilisée avec prudence chez les patientssouffrant :

· d'épilepsie : les patients atteints de troubles épileptiques cérébrauxdoivent faire l'objet d'une surveillance très étroite afin de déceler toutemanifestation de symptômes nerveux centraux. En outre, de faibles doses delidocaïne peuvent augmenter l'état de préparation convulsive ;

· d'une insuffisance rénale ou hépatique ;

· de myasthénie grave ;

· d'un blocage du système de la conduction cardiaque dû au fait que lesanesthésiques locaux peuvent supprimer la conductionauriculo-ventriculaire ;

· d’une réduction de la fonction cardiovasculaire ;

· de bradycardie ;

· de dépression respiratoire ;

· les personnes âgées et les patients généralement affaiblis ;

· d'une coagulopathie ou traités par des anticoagulants (par ex.l'héparine), des AINS ou des substituts plasmatiques car une lésionaccidentelle des vaisseaux sanguins peut entraîner des saignements graves.

Une administration intravasculaire par inadvertance ou un surdosage peuventprovoquer des concentrations sanguines élevées de lidocaïne responsables desymptômes toxiques aigus du système nerveux central et cardiovasculaire.

Des injections intravasculaires accidentelles dans la tête et le cou peuventprovoquer des symptômes cérébraux même à faible dose.

Il faut également faire preuve de prudence si l'anesthésique local doitêtre injecté dans un tissu enflammé (infecté) en raison d'une absorptionsys­témique accrue due à un débit sanguin plus élevé et d'une diminution del'effet dû à un pH plus faible du tissu infecté.

Après la commercialisation, quelques cas de chondrolyse ont été rapportéschez des patients qui recevaient en post-opératoire une perfusionintra-articulaire continue d'anesthésiques locaux. La majorité des cas dechondrolyse rapportés concernaient l'articulation de l'épaule. En raison de lamultitude de facteurs contributifs et de l'incohérence des données relativesau mode d'action publiées dans les articles scientifiques, il n'a pas pu êtreétabli de lien de causalité.

Un bloc paracervical peut parfois entraîner une bradycardie ou unetachycardie fœtale et il est nécessaire de surveiller attentivement lafréquence cardiaque fœtale (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du sodium.

Ce médicament contient 1,4 mmol (32 mg) de sodium par seringue,équivalant à 1,6 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'OMS de2 g de sodium pour un adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Antiarythmiques de classe I

Une administration simultanée de lidocaïne et d'autres antiarythmiques declasse I doit être évitée en raison d'un risque d'effets indésirablescar­diaques graves.

Autres antiarythmiques

Si la lidocaïne est associée à d'autres antiarythmiques tels que lesbêta-bloquants ou les inhibiteurs calciques, l'effet inhibiteur sur laconduction auriculo-ventriculaire et intraventriculaire et sur la contractilitépeut être renforcé.

Association avec d'autres anesthésiques locaux

L'association de différents anesthésiques locaux peut entraîner des effetsadditifs sur le système cardiovasculaire et sur le système nerveuxcentral.

Relaxants musculaires

L'effet des relaxants musculaires (par ex. le suxaméthonium) est prolongépar la lidocaïne.

Sédatifs, hypnotiques

La lidocaïne doit être administrée avec précaution aux patients recevantdes sédatifs qui affectent également la fonction du SNC et qui peuvent doncaltérer la toxicité de la lidocaïne. Il peut se produire un effet additifentre l'effet anesthésique local et les sédatifs ou hypnotiques.

Anesthésiques volatils

Si de la lidocaïne et des anesthésiques volatils sont administréssi­multanément, les effets dépressifs des deux peuvent être intensifiés.

Médicaments pouvant abaisser le seuil convulsif

Comme la lidocaïne elle-même peut réduire le seuil convulsif, sonadministration concomitante avec d'autres médicaments abaissant le seuilconvulsif (par ex. le tramadol ou le bupropion) peut augmenter le risque deconvulsions.

Médicaments pouvant élever le seuil convulsif

L'administration simultanée de diazépam élève le seuil convulsif de lalidocaïne. Ceci doit être pris en compte lorsqu'on surveille les patients pourdéceler d’éventuels signes de toxicité de la lidocaïne.

Vasoconstricteurs :

L'effet anesthésique local est prolongé par une association avec unvasoconstricteur, par exemple l'adrénaline. Si la lidocaïne est administréeen tant qu’agent antiarythmique, l'administration d'autres médicamentscon­tenant de l'adrénaline ou de la noradrénaline peut entraîner unepotentialisation des effets indésirables cardiaques.

La lidocaïne est principalement métabolisée par les isoenzymes CYP 3A4 etCYP 1A2 du cytochrome P 450 (voir la rubrique 5.2). Une administration­concomitante avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteursou des inducteurs d'enzymes hépatiques, des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2, peutavoir une influence sur la pharmacocinétique de la lidocaïne et donc aussi surson effet.

Inhibiteurs du CYP 3A4 et/ou du CYP 1A2

Une administration concomitante de lidocaïne et d'inhibiteurs du CYP3A4et/ou du CYP1A2 peut entraîner une accélération des concentration­splasmatiques de lidocaïne. Il a été signalé une augmentation desconcentrations plasmatiques avec, par exemple :

· L'amiodarone (inhibiteur du CYP3A4) : L'amiodarone diminue la puissance dumétabolisme hépatique de la lidocaïne, ce qui entraîne un risqued'augmen­tation du taux de lidocaïne et, par conséquent, une augmentation de latoxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfinun contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, le taux plasmatique de la lidocaïne doit êtresurveillée pendant et après le traitement par l'amiodarone.

· La cimétidine (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2) : La cimétidineutilisée à des doses égales ou supérieures à 800 mg/jour : augmentation dela concentration plasmatique de lidocaïne avec augmentation subséquente de latoxicité neurologique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfinun contrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, le taux plasmatique de la lidocaïne doit êtresurveillée pendant et après le traitement par la cimétidine.

· La fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2) : Hausse du taux delidocaïne, augmentant ainsi le risque de toxicité neurologique etcardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin un contrôle de laconcentration plasmatique de lidocaïne doivent être réalisés. Au besoin, letaux plasmatique de la lidocaïne doit être surveillée pendant et aprèsl'association.

· Bêtabloquants (excepté l'esmololol) : Lidocaïne intraveineuse : haussedu taux de lidocaïne, avec augmentation subséquente de la toxiciténeuro­logique et cardiovasculaire. Un suivi clinique, un ECG, et enfin uncontrôle de la concentration plasmatique de lidocaïne doivent êtreréalisés. Au besoin, le taux plasmatique de la lidocaïne doit êtresurveillée pendant et après le traitement par les bêtabloquants.

· Autres inhibiteurs connus du CYP3A4 : inhibiteurs de la protéase (par ex.ritonavir), antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine), antifongiques(par ex. kétoconazole, itraconazole).

· Autres inhibiteurs connus du CYP1A2 : ciprofloxacine.

Inducteurs de CYP 3A4 et/ou CYP 1A2

Les substances actives induisant le CYP3A4 et/ou le CYP 1A2 telles que lesbarbituriques (principalement le phénobarbital), la carbamazépine, laphénytoïne ou la primidone, accélèrent la clairance plasmatique de lalidocaïne et réduisent ainsi l'efficacité de la lidocaïne.

Autres interactions pharmacocinétiques

Les médicaments qui modifient le métabolisme, le débit sanguin hépatique,le débit cardiaque ou la distribution périphérique de la lidocaïne peuventinfluencer les concentrations plasmatiques de lidocaïne.

Médicaments provoquant l'hypokaliémie

Les effets électrophysio­logiques de la lidocaïne dépendent fortement dela concentration extracellulaire en potassium et peuvent être presquecomplètement bloqués par l'hypokaliémie. Une utilisation concomitante demédicaments pouvant provoquer une hypokaliémie grave (par ex. acétazolamide,di­urétiques de l'anse et thiazides) doit donc être évitée ou utilisée sousune surveillance étroite de la concentration sérique en potassium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données appropriées sur l'utilisation de la lidocaïnechez les femmes enceintes.

La lidocaïne traverse la barrière placentaire (voir la rubrique 5.2). Onpeut supposer qu'un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge deprocréer ont reçu de la lidocaïne. Aucune perturbation spécifique duprocessus de reproduction n'a été signalée à ce jour, par exemple, aucuneincidence accrue de malformations ou d'effets directs ou indirects sur lefœtus. Toutefois, les risques pour l'homme ne sont pas encore complètementé­tudiés.

Les études réalisées chez l’animal ont démontré une toxicité pour lareproduction (voir la rubrique 5.3).

La lidocaïne est excrétée en petites quantités dans le lait maternelhumain. Il est peu probable qu'elle ait un effet délétère sur le nourrissonlor­squ'elle est utilisée aux doses recommandées. L'allaitement peut donc êtrepoursuivi pendant le traitement par la lidocaïne.

On ne dispose d'aucune donnée humaine sur l'effet de la lidocaïne sur lafertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIDOCAÏNE AGUETTANT 10 mg/mL, solution injectable en seringue prérempliepeut avoir une influence sur l’aptitude à conduire et à utiliser desmachines. Après l'injection d'anesthésiques locaux, une perte sensorielletran­sitoire et/ou un blocage moteur peuvent se produire. Les patients ne doiventpas conduire de véhicules ou utiliser de machines jusqu’à disparation deseffets.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La fréquence et la gravité des effets indésirables de la lidocaïnedépendent de la dose, du mode d'administration et de la sensibilitéin­dividuelle du patient.

Les effets indésirables liés aux anesthésiques locaux sont rares enl'absence de surdosage, d'absorption systémique rapide anormale ou d'injectionin­travasculaire accidentelle ; dans de tels cas, ils peuvent être très graves,notamment sur les fonctions cardiaque et neurologique.

Les effets indésirables provoqués par la lidocaïne peuvent êtredifficiles à distinguer des effets physiologiques du bloc nerveux (par ex.hypotension, bradycardie), des affections provoqués directement (par ex.lésions nerveuses) ou indirectement par l'aiguille.

Des symptômes de toxicité locale peuvent survenir après l'administrationde lidocaïne. On peut s'attendre à des effets indésirables systémiques àdes concentrations plasmatiques de lidocaïne supérieures à 5– 10 mg/l. Ilsse manifestent à la fois sous forme de symptômes du SNC et de symptômescardi­ovasculaires.

Les effets indésirables possibles après une administration de lidocaïnecomme anesthésique local sont en grande partie identiques à ceux produits pard'autres anesthésiques locaux à liaison amide.

Liste sous forme de tableau des effets indésirables

Les effets indésirables énumérés dans la présente rubrique appartiennentaux catégories de fréquence suivantes : Très fréquents

(≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥1/1 000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000) ; très rares(<1/10 000) ; indéterminées (ne peuvent être estimées sur la base desdonnées disponibles).

Le tableau suivant énumère les effets indésirables associés àl'utilisation de la lidocaïne comme anesthésique.

* Les tests cutanés pour l'allergie à la lidocaïne ne sont pasconsidérés comme étant fiables.

On prévoit que la fréquence, le type et la gravité des effetsindésirables chez les enfants seront les mêmes que chez les adultes.

Chez les patients âgés, l'incidence des effets indésirables peut êtreplus élevée.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.ansm.sante­.fr“>www.ansm­.sante.fr.

4.9. Surdosage

En fonction de la sensibilité individuelle, des réactions toxiques seproduisent à partir d'une concentration d'environ 5 à 10 mg de lidocaïnepar litre de sang veineux.

La concentration plasmatique létale pour les humains est de l'ordre de 6 à33 mg de lidocaïne par litre.

Une surdose ou une injection intravasculaire accidentelle peut produire desconcentrations plasmatiques excessives de lidocaïne, ce qui engendre des signesde toxicité aiguë, pouvant entraîner des effets indésirables très graves.Les effets toxiques de la lidocaïne dépendent du niveau de la concentration­plasmatique ; plus la concentration plasmatique est élevée et plus sonaugmentation est rapide, plus les réactions toxiques seront fréquentes etgraves. Ces réactions toxiques concernent le système nerveux central et lesystème cardiovasculaire.

De faibles surdoses toxiques de lidocaïne entraînent une stimulation duSNC. Un surdosage important, produisant des concentrations plasmatiques toxiquesélevées, provoque une dépression des fonctions centrales.

Une toxicité du système nerveux central est une réponse progressive avecdes symptômes et des signes de gravité croissante.

Les premiers symptômes observés sont les suivants : étourdissemen­ts,vertiges, agitation, hallucination, euphorie, appréhension, bâillements,lo­gorrhée, céphalées, nausées, vomissements, paresthésie labiale,engou­rdissement de la langue, acouphène et dysarthrie, déficience auditive etvisuelle.

D'autres symptômes subjectifs du système nerveux central comprennent :désorientation, sensation occasionnelle de somnolence. Des cas de tachycardie,d'hy­pertension et de bouffées vasomotrices ont été également rapportés.

Ces signes d'alarme nécessitent une surveillance attentive : contractionsmus­culaires, tremblements, frissons et convulsions généralisées.L'ad­ministration simultanée de diazépam élève le seuil épileptogène de lalidocaïne. Ceci doit être pris en compte lorsqu'on surveille les patients pourdéceler d’éventuels signes de toxicité de la lidocaïne.

En cas d'administration de doses très élevées : dépression généraliséedu système nerveux central, dépression respiratoire, coma et arrêtrespiratoire.

Une toxicité cardiovasculaire peut être observée dans les cas graves :troubles du rythme cardiaque tels qu'une extrasystole ventriculaire,fi­brillation ventriculaire, pouls impalpable, pâleur, bradycardie majeure,troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, diminution de lacontractilité cardiaque, hypotension et arrêt cardiaque.

Si des signes de toxicité aiguë apparaissent pendant l'administration del'anesthésique local, l'administration de l'anesthésique doit êtreimmédiatement interrompue. Un intralipide doit être administré afin deprévenir une hypoxie et une acidose qui potentialisent la toxicité systémiquede l'anesthésique local et qui exacerbent la progression vers le collapsuscardi­ovasculaire et les convulsions.

Si des convulsions surviennent, une oxygénation doit être maintenue et lacirculation doit être assistée. Au besoin, un anticonvulsif doit êtreadministré. L'utilisation d'une émulsion lipidique intraveineuse doit êtreenvisagée.

Si une dépression cardiovasculaire est évidente (hypotension, bradycardie),il faudra envisager un traitement de substitution intravasculaire par desvasopresseurs, chronotropes et/ou inotropes.

En cas d'arrêt circulatoire, une réanimation cardiopulmonaire immédiatedoit être initiée. Pour obtenir un résultat positif, des efforts deréanimation prolongés peuvent s'avérer nécessaires.

Les patients présentant des signes manifestes de toxicité systémique del'anesthésique local devront être surveillés pendant au moins 12 heures, carla dépression cardiovasculaire peut persister ou réapparaître après letraitement.

Les analeptiques à action centrale sont contre-indiqués.

Il n’existe pas d’antidote spécifique.

La lidocaïne ne peut être éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : anesthésiques locaux, amides, code ATC :N01B B02

La lidocaïne est un anesthésique local de type amide.

La lidocaïne réduit la perméabilité des membranes cellulaires pour lescations, en particulier pour les ions sodium, et également pour les ionspotassium à des concentrations plus élevées. Cela conduit, en fonction de laconcentration de lidocaïne, à une excitabilité réduite des fibres nerveusescar l'augmentation de la perméabilité du sodium produisant le potentield'action est ralentie. La molécule de lidocaïne pénètre, depuisl’intérieur de la cellule, dans le canal sodique ouvert et le bloque en seliant à un récepteur spécifique. Un effet direct de l'incorporation de lalidocaïne dans la membrane cellulaire est beaucoup moins pertinent.

Comme la lidocaïne, avant d'atteindre son site d'action, doit passer dans lacellule, son effet dépend de son pKa et du pH de l'environnement, c'est-à-direde la proportion de la base libre qui est le fragment migrant principalement àtravers les membranes lipophiles des fibres nerveuses.

Dans les tissus enflammés, l'effet anesthésique local est réduit en raisondu pH plus bas de ces régions.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les concentrations plasmatiques dépendent du site et de la méthoded'admi­nistration. Toutefois, il existe un faible rapport entre la quantitéd'anes­thésique local injecté et les pics plasmatiques.

Les concentrations maximales sont atteintes dans les 30 minutes, et chez lamajorité des patients elles sont atteintes en 10 à 20 minutes.

Après une injection intramusculaire de 400 mg de chlorhydrate de lidocaïnemono­hydraté pour le bloc intercostal, la concentration plasmatique maximale(Cmax) a été déterminée à 6,48 mg/l, atteinte après 5 à 15 min(tmax).

Après une administration sous-cutanée, les valeurs de Cmax ont atteint4,91 mg/l (injection vaginale) ou 1,95 mg/l (injection abdominale),res­pectivement. Dans une étude comportant 5 volontaires en bonne santé,après anesthésie par infiltration maxillaire-buccale avec 36 mg delidocaïne, en utilisant une solution à 2 %, la valeur Cmax a atteint0,31 mg/l.

La lidocaïne suit une cinétique d'élimination biphasique. Après uneadministration intraveineuse, la substance active est d'abord rapidementdis­tribuée du compartiment central vers les tissus et organes intensémentperfusés (phase de distribution alpha). Cette phase est suivie d'uneredistribution dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La demi-viependant la phase de distribution alpha est d'environ 4 à 8 minutes. Il estprévu que la distribution dans les tissus périphériques se produise dans les15 minutes.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 à 80 %chez les adultes. Elle dépend de la concentration de substance active et de laconcentration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). L'AGP est une protéine dephase aiguë qui se lie à la lidocaïne libre et peut être augmentée, parexemple après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des brûlures,selon l'état pathophysiologique du patient. Au contraire, il a été démontréque les concentrations d'AGP sont faibles chez les nouveau-nés et les patientssouffrant d'une insuffisance hépatique, ce qui entraîne une réductionmarquée de la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution à l'état d’équilibre est de 91 litres. Levolume de distribution peut être modifié chez les patients souffrant d'autrespatho­logies, comme par exemple une insuffisance cardiaque, une insuffisancehé­patique ou une insuffisance rénale.

La lidocaïne est rapidement métabolisée dans le foie par lesmono-oxygénases, principalement par N-désalkylation oxydative, hydroxylationau niveau du cycle aromatique et hydrolyse de la liaison amide. Les dérivéshydroxylés subissent une conjugaison.

Au total, environ 90 % de la lidocaïne est métabolisée en4-hydroxy-2,6-xylidine, en 4-hydroxy-2,6-xylidine glucuronide et, dans unemoindre mesure, en métabolites actifs monoéthylglycine xylidide (MEGX) etglycine xylidide (GX).

Ces derniers peuvent s'accumuler pendant des perfusions de plus longue duréeou en présence d'une insuffisance rénale grave en raison de leur demi-vie pluslongue que celle de la lidocaïne elle-même. En présence de pathologieshé­patiques, le taux métabolique peut être réduit de 10 à 50 % de lanormale.

Les résultats obtenus avec des microsomes hépatiques humains et desisoformes CYP humaines recombinantes ont démontré que les enzymes CYP1A2 etCYP3A4 sont les principales isoformes CYP impliquées dans la N-dééthylationde la lidocaïne.

Moins de 10 % de la lidocaïne est excrétée sous forme inchangée dansl'urine, la proportion restante l'étant sous forme de métabolites.

La demi-vie d'élimination est de 1,5 à 2 heures chez les adultes etd'environ 3 heures chez les nouveau-nés. La demi-vie d'élimination peutaugmenter en cas d'insuffisance cardiaque grave (jusqu'à 4 à 12 heures) oude maladie hépatique chronique (jusqu'à 4,5 à 6 heures).

Les temps de demi-vie des métabolites actifs monoéthylglycine xylidide(MEGX) et glycine xylidide (GX) sont respectivement de 2 à 6 heures et de10 heures. Comme leur demi-vie plasmatique est plus longue que celle de lalidocaïne, une accumulation de métabolites, en particulier de GX, peut seproduire pendant une perfusion prolongée.

En outre, la vitesse d'élimination dépend du pH et peut être augmentéepar acidification de l'urine. La clairance plasmatique est d'environ0,95 mL/m­in.

Le flux sanguin hépatique semble limiter le taux de métabolisme de lalidocaïne.

Patients atteints d’une insuffisance rénale

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne semble inchangée, à l'exceptiond'une certaine accumulation de GX pendant une perfusion de 12 heures ou plus.Cette accumulation semble être associée à une administration à long terme dumédicament. Toutefois, chez les patients atteints d'une insuffisance rénalegrave, la clairance de la lidocaïne est réduite de moitié environ et lademi-vie de la lidocaïne est environ deux fois plus longue que chez lespatients en bonne santé.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne et de ses métabolites peut êtreprolongée, et il faut s'attendre à des effets importants sur lapharmacocinétique et les exigences posologiques de la lidocaïne chez lespatients présentant une altération de la perfusion hépatique, par exempleaprès un infarctus aigu du myocarde, en présence d'une insuffisance cardiaque,d'une maladie hépatique ou d'une insuffisance cardiaque congestive.

Patients âgés

La demi-vie d'élimination et le volume de distribution peuvent paraîtreprolongés ou augmentés respectivement chez les patients âgés en raison d'unediminution du débit cardiaque et/ou du débit sanguin hépatique.

Femme enceinte ou allaitante

La lidocaïne traverse le placenta par simple diffusion et atteint le fœtusen quelques minutes après son administration.

Après le bloc paracervical, des concentrations nettement plus élevées delidocaïne ont été mesurées dans le sang ombilical.

Le fœtus est capable de métaboliser la lidocaïne. Les concentrations dansle sang fœtal représentent environ 60 % des concentrations dans le sangmaternel. En raison d'une plus faible liaison aux protéines plasmatiques dansle sang fœtal, la concentration de lidocaïne libre pharmacologiquement activeest 1,4 fois plus élevée que la concentration maternelle.

La lidocaïne n'est sécrétée dans le lait maternel qu'en petitesquantités.

Chez les nouveau-nés, les niveaux d'α-1-glycoprotéine acide sont faibleset la liaison protéinique peut être réduite. Comme la fraction libre peutêtre plus élevée, l'utilisation de la lidocaïne chez les nouveau-nés n'estpas recommandée.

5.3. Données de sécurité préclinique

Lors des études menées chez l'animal, la toxicité rapportée aprèsl'adminis­tration de doses élevées de lidocaïne consistait en des effets surle système nerveux central et sur le système cardiovasculaire.

La lidocaïne n'a pas démontré de potentiel génotoxique lors d'essais degénotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, la 2,6-xylidine, un métabolitede la lidocaïne, a présenté une activité génotoxique.

Il n'a pas été mené d'études visant à évaluer le potentielcancé­rigène de la lidocaïne. La 2,6-xylidine s'est avérée présenter unpotentiel cancérigène lors d'études de toxicologie précliniques évaluantl'expo­sition chronique à ce composé. L'importance clinique de ces résultatsn'a pas été déterminée.

Lors d'études de toxicité sur la fonction de reproduction menées chez lelapin, des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques de la lidocaïne ont étédétectés à des doses de 25 mg/kg administrées en sous-cutané. Chez le rat,la lidocaïne n'a pas eu d'effet sur le développement post-natal de laprogéniture à des doses inférieures à la plage toxique pour les mères. Iln'a pas été observé d'altération de la fertilité de rats mâles ou femellesaprès administration de lidocaïne. La lidocaïne traverse la barrièreplacentaire par simple diffusion (voir la rubrique 5.2).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH),

Acide chlorhydrique concentré (pour l'ajustement du pH),

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pasêtre mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

Après ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver la seringue préremplie dans son blister non ouvert jusqu'àl'utili­sation. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Seringue préremplie (polypropylène) de 10 mL, emballée individuellemen­tsous blister.

Boîte en carton de 1 et 10 seringue(s) préremplie(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

La seringue préremplie doit être préparée soigneusement de la façonsuivante

La seringue préremplie est à usage unique, c’est-à-dire destinée à unseul patient. Jeter la seringue préremplie après utilisation. NE PASRÉUTILISER.

Le contenu du blister non ouvert et non endommagé est stérile, et parconséquent il ne doit être ouvert qu’au moment de l’utilisation.

Le produit doit être inspecté visuellement avant l’administration pourdéceler la présence de particules et d’une coloration anormale. Seule unesolution limpide et incolore dépourvue de particules ou de précipité doitêtre utilisée.

Le médicament ne doit pas être utilisé si le sceau d'inviolabilité de laseringue est brisé.

La surface externe de la seringue préremplie est stérile jusqu’àl’ouverture du blister.

Lorsqu'il est manipulé en utilisant une technique aseptique, ce médicamentpeut être placé sur un champ stérile.

1) Retirer la seringue préremplie du blister stérile.

6) Connecter la seringue préremplie à la voie d'accès ou à l'aiguille.Pousser lentement le piston pour injecter le volume requis.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Laboratoire Aguettant

1, rue Alexander Fleming

69007 LYON

France

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 531 7 8 : Seringue préremplie (PP) de 10 mL, emballéeindivi­duellement sous blister. Boîte de 1.

· 34009 301 531 8 5 : Seringue préremplie (PP) de 10 mL, emballéeindivi­duellement sous blister. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

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