LIORESAL 10 mg/20 ml, solution injectable pour perfusion par voie intrathécale en ampoule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIORESAL 10 mg/20 ml, solution injectable pour perfusion par voieintrathécale en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Baclofène....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..10,0 mg

Pour une ampoule.

Excipient à effet notoire : chaque ampoule de Lioresal 10 mg/20 ml,contient 70,81 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Adulte :

Traitement de la spasticité chronique sévère associée à une sclérose enplaques, à des lésions d’origine médullaire ou cérébrale après échecdes traitements anti-spastiques par voie orale (y compris le baclofène oral) oudes effets indésirables trop importants aux doses efficaces parvoie orale.

Patients pédiatriques (enfants âgés de 4 à 18 ans) :

Traitement de la spasticité chronique sévère d'origine cérébrale oumédullaire lorsque les traitements anti-spastiques administrés par voie orale(y compris le baclofène oral) sont sans effet et/ou sont responsablesd’ef­fets indésirables trop importants aux doses orales efficaces.

4.2. Posologie et mode d'administration

LIORESAL par voie intrathécale est destiné à l'administration par voieintrathécale stricte, à l'exclusion de toute autre voie parentérale :

· pour la pratique des doses-tests uniques en bolus (par cathéterintrathécal ou ponction lombaire);

· et en usage chronique, à l'aide de pompes implantables, spécifiquemen­tadaptées à l'administration intrathécale continue de solution de baclofène(voir rubrique 6.6).

Pour les injections tests uniques sous forme de bolus, LIORESAL estadministré par ponction lombaire ou via un cathéter inséré dans l’espacesous-arachnoïdien. Lors du traitement chronique, la solution de baclofène estadministrée par voie intrathécale au moyen d’une pompe implantable quidélivre la solution de manière continue dans l’espace sous arachnoïdien(pompes certifiées UE).

L’efficacité de LIORESAL administré par le système de perfusionSynchroMed a été démontrée dans des études cliniques. Ce systèmed’admi­nistration sous-cutané, implanté généralement au niveau de la paroiabdominale, possède un réservoir rechargeable. Ce système est connecté à uncathéter intrathécal sous-cutanée jusqu’à l’espace subarachnoïdien. Iln’y a pas d’expérience confirmée avec d’autres systèmes de pompesimplantables.

Avant d’administrer LIORESAL, une myélographie de l’espacesous-arachnoïdien doit être réalisée chez les patients présentant unespasticité post-traumatique. En cas de signes radiologiques d’arachnoïdite,le traitement par LIORESAL ne doit pas être instauré.

Ce médicament doit être administré uniquement :

· initialement en milieu hospitalier ;

· par un praticien ayant l'expérience de la technique d'administration etdisposant de moyens de réanimation immédiatement accessibles (des signes desurdosage sévères, avec coma, ont pu être observés chez un patient adulteaprès une dose-test unique de 25 mg) ;

· avec le matériel adapté à cet usage et dans des conditions d'asepsierigou­reuses. Les instructions relatives à l'implantation, la programmationet/ou le remplissage de la pompe implantable fournies par les fabricants doiventêtre strictement observées.

En raison d'une sensibilité interindividuelle au baclofène très variable,une posologie optimale doit être déterminée pour le traitement de chaquepatient, selon un protocole défini, en 3 phases :

· 1re phase: sélection initiale par la technique du bolus intrathécal(dose-test),

· 2e phase: détermination de la dose,

· 3e phase: traitement d'entretien.

1. La phase de sélection

Une dose-test de LIORESAL par voie intrathécale est administrée en boluspar ponction lombaire ou par cathéter intrathécal pour évaluer la réponsedes patients au baclofène :

· chez l'adulte, la dose-test initiale est de 25 µg ou 50 µg ;

· chez l'enfant, âgé de 4 à 18 ans, la dose-test initiale recommandéeest comprise entre 25 et 50 μg/jour, en fonction de l’âge et de la tailledu patient. Au total, la dose maximale ne doit pas dépasser 100 µg/jour danscette population.

Des ampoules à faible concentration (0,05 mg/ml) sont disponibles àcet usage.

L'injection doit être lente (en une minute au minimum).

La dose initiale est augmentée par paliers de 25 µg/jour, à desintervalles d'au moins 24 heures, jusqu'à l'obtention d'une réponse d'unedurée d'environ 4 à 8 heures. Après chaque bolus intrathécal le patientdoit être surveillé.

On considère qu'un sujet répond au traitement si l'administrati­onintrathécale de baclofène, lors de la phase de sélection, diminuesignifi­cativement l'hypertonie musculaire et/ou la fréquence des spasmes et/ouleur sévérité.

Il existe une grande variabilité de sensibilité au LIORESAL par voieintrathécale. Des signes de surdosage grave (coma) ont été observés chez unadulte après une seule dose test de 25 microgrammes.

Dans ces cas le traitement doit être instauré uniquement en milieuhospitalier disposant de moyens de réanimation.

Si aucune réponse n'est obtenue avec une dose-test cumulée de 100 µg, letraitement ne doit pas être poursuivi.

2. La phase de détermination de la dose

Lorsqu'un patient a répondu à la dose-test, le dispositif adéquat est misen place pour la perfusion intrathécale continue (voir rubrique 6.6).

La dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusionest la dose de sélection, si cette dernière s'est montrée efficace pendantplus de 12 heures. Si l'efficacité de la dose de sélection a été moindre,la dose initiale à administrer dans les 24 premières heures de perfusion doitêtre le double de la dose de sélection.

Après les 24 premières heures, la posologie quotidienne doit êtreadaptée progressivement par des augmentations de dose de 10–30 % pour lesspasticités d'origine médullaire, et de 5–15 % pour les spasticitésse­condaires à une infirmité motrice d'origine cérébrale, augmentationsli­mitées à une fois par 24 heures, afin d'obtenir l'effet clinique recherchétout en limitant les risques de surdosage.

Pour les pompes programmables, la dose doit être augmentée une seule foispar 24 heures. Pour les pompes non programmables avec un cathéter de 76 cm,délivrant 1 ml/jour, la réponse au traitement est à évaluer sur unintervalle de 48 heures. Si, après une augmentation significative de la dosequotidienne, aucun effet clinique n'est obtenu dans ce délai, il convient devérifier le fonctionnement de la pompe et la perméabilité du cathéter.

Chez les patients présentant une spasticité d’origine médullaire,l’ex­périence clinique est limitée avec des doses supérieures à1 000 microgram­mes/jour.

La surveillance des patients doit être attentive, avec le personnel etl'équipement de réanimation nécessaires :

· dans la période qui suit immédiatement l'implantation de la pompe et ledébut de la perfusion pour la détermination de la dose d'entretien,

· à chaque ajustement de la perfusion et de la concentration de baclofènedans la pompe.

Les mesures de surveillance sont poursuivies jusqu'à l'assurance d'une bonnetolérance et d'une réponse stable des patients à la perfusion.

Du matériel de réanimation doit être à disposition immédiate pour êtreutilisé en cas d’apparition d’effets indésirables graves ou qui mettent enpéril la vie du patient. Afin de minimiser les risques de la phasepéri-opératoire, l'implantation de pompes doit être uniquement réaliséedans les centres ayant l’expérience nécessaire de ce typed’interven­tions.

3. Le traitement d'entretien

La dose à utiliser est la dose minimale capable de maintenir le tonusmusculaire aussi normal que possible et de réduire au maximum la fréquence etla sévérité des spasmes, sans entraîner d'effets indésirablesin­tolérables. La plus petite dose apportant la réponse clinique adéquate doitêtre utilisée.

La conservation d'une certaine spasticité est souhaitable afin d'éviter unesensation „de paralysie“ de la part du patient. De plus, un certain degréde tonus musculaire et de spasmes occasionnels peut aider à entretenir lafonction circulatoire et probablement à empêcher la survenue de thromboseveineuse profonde.

· Chez les patients présentant une spasticité d'origine médullaire :

o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à longterme, de baclofène varie de 12 µg/jour à 2 003 µg/jour.

o La plupart des sujets traités répondent à une posologie de 300 µg à800 µg/jour.

o L'expérience est limitée pour les doses quotidiennes supérieures à1000 µg/jour.

· Chez les patients présentant une spasticité secondaire à une infirmitémotrice d'origine cérébrale :

o La dose d'entretien pour une perfusion intrathécale continue, à longterme, de baclofène varie de 22 µg/jour à 1 400 µg/jour avec une dosemoyenne de 276 µg/jour à 12 mois et de 307 µg/jour à 24 mois detraitement.

o Les enfants âgés de moins de 12 ans nécessitent généralement desdoses inférieures à celles des patients plus âgés. Elles varient entre24 et 1 199 µg/jour avec une dose quotidienne moyenne de 274 µg/jour.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de 4 à 18 ans souffrant de spasticité d’originecérébrale ou médullaire, la dose d’entretien initiale pour instaurer untraitement à long terme en perfusion continue de baclofène par voieintrathécale varie de 25 à 200 µg/jour (dose médiane : 100 µg/jour). Ladose totale quotidienne tend à augmenter au cours de la première année detraitement ; la dose d’entretien doit donc être ajustée en fonction de laréponse clinique individuelle. L’expérience clinique avec des dosessupérieures à 1 000 microgram­mes/jour est limitée.

La sécurité d’emploi et l’efficacité de baclofène par voieintrathécale dans le traitement d’une spasticité sévère d’originecérébrale ou médullaire n’ont pas été établis chez l’enfant de moinsde 4 ans (voir aussi rubrique 4.4).

Surveillance du traitement

Pendant toute la durée du traitement et ce au moins une fois par mois, ilest nécessaire de vérifier, à l’hôpital, la tolérance au LIORESAL et dechercher des signes d’infection. Le fonctionnement du système de perfusiondoit être vérifié régulièrement. Une infection locale ou un mauvaisfoncti­onnement du cathéter peuvent conduire à une interruption de ladélivrance du baclofène avec pour conséquence la mise en jeu du pronosticvital (voir rubrique 4.4).

Par ailleurs, en raison d'une diminution habituelle de la réponse despatients au traitement ou en raison de l'évolution de leur maladie, uneaugmentation progressive de la dose avec le temps peut être nécessaire pour lemaintien de l'amélioration clinique optimale.

Dans ce cas, la posologie quotidienne peut être augmentée progressivementde 10 à 30 % chez les patients présentant une spasticité d'originemédu­llaire, ou de 5 à 20 % chez les patients présentant une spasticitésecon­daire à une infirmité motrice d'origine cérébrale, en ajustant soit ledébit de la pompe, soit la concentration de baclofène dans la perfusion. Lanécessité soudaine d'une augmentation substantielle de dose doit fairerechercher un mauvais fonctionnement de la pompe ou du cathéter (vrillage oudélogement).

En cas d'effets indésirables, la posologie quotidienne doit, à l'inverse,être diminuée de 10 à 20 %.

En dépit de l'augmentation des doses, environ 5–10 % des patientsdevien­draient réfractaires au traitement, d’après les résultats decertaines études à long termes.

Ceci pourrait être dû à un problème de tolérance ou d’administration.Il convient d'abord de vérifier que la pompe implantable n'est pasdéfaillante. Le remplissage du réservoir doit être planifié selon uncalendrier pré défini afin d'éviter toute rupture de remplissage pouvantêtre à l'origine d'un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).

Ensuite pour améliorer le problème de tolérance au baclofène, il estpréconisé de faire une fenêtre thérapeutique en réduisant progressivemen­tLIORESAL par voie intrathécale sur une période de 2 à 4 semaines et de lesubstituer par un autre traitement antispastique comme par exemple le sulfate demorphine intrathécal, sans conservateur. Il arrive que la sensibilité aubaclofène soit rétablie en quelques jours. Le traitement par LIORESAL par voieintrathécale peut alors être repris en milieu hospitalier, en recommençant àla dose initiale de perfusion pour éviter les accidents de surdosage.

Arrêt de traitement

A l'exception des situations d'urgence liées au surdosage, le traitementpar LIORESAL par voie intrathécale doit toujours être arrêté en réduisantprogres­sivement la dose. LIORESAL par voie intrathécale ne doit pas êtreinterrompu brutalement (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée avec LIORESAL par voie intrathécale chezdes patients insuffisants rénaux. Toutefois, comme le baclofène estprincipalement éliminé par les reins sous forme inchangée (voir rubriques5.1 et 5.2), il doit être administré avec une attention particulière auxpatients souffrant d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été menée avec LIORESAL par voie intrathécale chezdes patients insuffisants hépatiques. Aucun ajustement posologique n’estrecommandé chez ces patients puisque le foie ne joue pas un rôle significatifdans le métabolisme du baclofène après administration par voie intrathécalede LIORESAL. De ce fait, l’exposition systémique au médicament n’est pascensée être impactée par une insuffisance hépatique (voir rubriques5.1 et 5­.2).

Patients âgés

Plusieurs patients âgés de 65 ans et plus ont été traités par LIORESALpar voie intrathécale au cours d’essais cliniques sans que les risques nesoient augmentés, en comparaison aux patients plus jeunes. Des problèmesspéci­fiques à cette classe d’âge ne sont pas attendus puisque ladétermination de la dose est individuelle (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Spécifications d’administration

Des ampoules de LIORESAL à 10 mg/5 ml et 10 mg/20 ml ont étéspécifiquement développées pour être utilisées dans les pompes àperfusion.

Les concentrations spécifiques qui doivent être utilisées dépendent de ladose totale quotidienne et du débit de délivrance de la pompe. Il estconseillé de se référer au manuel d’utilisation du fabricant pour lesrecommandations spécifiques.

Schéma d’administration

LIORESAL par voie intrathécale est le plus souvent administré en perfusioncontinue immédiatement après l'implantation d’une pompe à perfusion.Lorsque la dose quotidienne appropriée et une pompe adaptée à cetteadministration ont été trouvées, et lorsque l’état physique du patient eststabilisé, un mode plus complexe d’administration peut être envisagé pouroptimiser le contrôle de la spasticité au fil de la journée. Par exemple, uneaugmentation de 20% du débit horaire de la perfusion peut être nécessairechez les patients dont les spasmes augmentent la nuit.

Les changements du débit doivent être programmés pour débuter deux heuresavant le début de l'effet clinique attendu.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Environnement médical

Le système de pompe ne doit pas être implanté avant que la réponse dupatient à l'injection du bolus LIORESAL par voie intrathécale et/ou latitration de la dose ne soient correctement évaluées. À cause des risquesassociés à l'administration initiale et à la titration de LIORESAL par voieintrathécale (baisse générale des fonctions du système nerveux central(SNC), collapsus cardio-vasculaire et/ou dépression respiratoire), ces phasesdoivent être effectuées sous surveillance médicale dans un lieu équipé demanière appropriée pour permettre le respect des instructions détaillées enrubrique 4.2. Du matériel de réanimation doit être à disposition immédiateen cas de survenue des symptômes liés à un surdosage qui mettent en péril lavie du sujet. Les médecins doivent être expérimentés dans le traitementchronique par perfusion intrathécale.

Surveillance du patient

Le personnel soignant chargé de la surveillance des patients doit être bieninformé sur :

· les risques liés à l'administration intrathécale du LIORESAL,

· l'expression des symptômes de surdosage et la conduite à tenir dans untel cas,

· les soins à apporter au site d'insertion de la pompe et à l'entretien decelle-ci au domicile du patient,

· la nécessité de suivre le calendrier de remplissage du réservoir afind’éviter toute rupture de délivrance de LIORESAL pouvant être àl’origine d’un syndrome de sevrage (voir ci-dessous).

Un arrêt brutal du LIORESAL par voie intrathécale, en particulier aux dosesles plus élevées, entraîne un état de rigidité, accompagné de spasmesspontanés pouvant durer plusieurs jours.

L’utilisation du LIORESAL chez les patients atteints de porphyries n’estpas recommandée par extrapolation à partir de données animales.

Phase de sélection

Une surveillance attentive des fonctions respiratoire et cardiovascula­iredoit être exercée pendant l'administration de la dose-test, en particulierchez les patients atteints d'une pathologie cardio-pulmonaire et d'unedéficience des muscles respiratoires, ainsi que chez les patients traités pardes médicaments dépresseurs de la respiration (opiacés,benzo­diazépines).

Au moment de l'essai de sélection, les sujets doivent être indemnes de toutsyndrome infectieux, susceptible d'interférer sur leur réponse au baclofèneen bolus intrathécal.

Implantation de la pompe

Au moment de l’implantation de la pompe, les patients doivent êtreindemnes de toute infection puisque la présence d'infection peut augmenter lerisque de complications chirurgicales. De plus, une infection généraliséepeut compliquer les tentatives d'ajustement de la dose. Une infection locale ouun cathéter mal installé peuvent également conduire à des problèmesd’ad­ministration pouvant entrainer des symptômes de sevrage résultant del’arrêt brutal de LIORESAL par voie intrathécale (voir rubriquesevrage).

Remplissage du réservoir

Le remplissage du réservoir doit être effectué, selon les directivesfournies par le fabricant de pompe, par des personnes compétentes etexpérimentées. Les moments auxquels doit être réapprovisionnée la pompedoivent être soigneusement calculés pour éviter que le réservoir ne se videcomplètement, ceci pouvant aboutir au retour d’une spasticité sévère ou desymptômes potentiellement mortels liés au sevrage de LIORESAL intrathecal(voir rubrique sevrage).

Le remplissage doit être réalisé sous conditions d’asepsie strictes afind’éviter la contamination microbienne et de graves infections du SNC. Unepériode d'observation appropriée à la situation clinique doit accompagnerchaque remplissage ou manipulation du réservoir de la pompe.

Une extrême prudence est demandée au cours du remplissage de la pompeimplantable lorsque celle-ci est équipée d'une chambre implantable qui permetun accès direct au cathéter intrathécal. L'injection directe dans lecathéter via la chambre implantable peut provoquer un surdosage mortel.

Phase d'ajustement de la posologie

Une faiblesse musculaire excessive peut être responsable de chutes. Lemaintien d'une certaine spasticité peut, dans ce cas, être nécessaire aupatient pour la station debout et l'équilibre de la marche, ainsi que dans tousles autres cas où une fonction musculaire optimale est nécessaire.

De plus, il peut être important de maintenir un certain tonus musculaire etdes spasmes occasionnels des muscles pour favoriser la fonction circulatoire etprévenir la formation éventuelle de thromboses veineuses profondes.

Avant la mise en route de la perfusion de baclofène sous surveillancemé­dicale, il est conseillé d'interrompre, de manière progressive, touttraitement antispastique oral en cours, afin d'éviter un éventuel surdosage oudes interactions médicamenteuses indésirables.

Ce médicament contient 70,81 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à3,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 gde sodium par adulte.

Des précautions d’asepsie rigoureuses doivent entourer ce traitement parvoie intrathécale. Une infection locale, un mauvais positionnement du cathéterou tout autre problème de dispensation par la pompe (erreur de programmation,ré­servoir vide…) peuvent conduire à une défaillance de la délivrance duproduit : ceci pouvant entraîner un syndrome de sevrage (voir « effets dusevrage »).

Populations particulières

Chez les patients présentant une circulation anormale du LCR, l'activitéantis­pastique du produit peut être altérée par sa mauvaise diffusion.

La co-administration avec d'autres médicaments donnés par voieintrathécale n'a pas été évaluée et la tolérance est inconnue àce jour.

Il faut tenir compte des risques liés à l'administration debaclofène :

a) Une aggravation de certains troubles ou pathologies a été observée sousbaclofène, administré par voie orale, chez les patients présentant lesatteintes suivantes:

· des troubles psychotiques (dont schizophrénie),

· un état confusionnel,

· une maladie de Parkinson.

b) Des cas de suicide et d’événements liés au suicide ont étésignalés chez des patients traités par le baclofène. Une surveillanceétroite des patients et notamment ceux présentant des facteurs de risquesupplémen­taires de suicide doit accompagner tout traitement par LIORESAL. Lespatients (ainsi que le personnel soignant et les proches) doivent être alertésde la nécessité de surveiller l’apparition de signes évoquant uneaggravation clinique, un comportement ou des pensées suicidaires ou deschangements de comportement inhabituels et de consulter immédiatement unmédecin en cas de survenue de tels symptômes (voir rubrique 4.8).

c) Chez les patients présentant des antécédents de dysautonomie: laprésence de stimuli nociceptifs ou l'arrêt brutal de LIORESAL par voieintrathécale pourrait induire un épisode dysautonomique.

d) Chez les patients présentant:

· une insuffisance cardiaque,

· une insuffisance cérébro-vasculaire,

· une insuffisance respiratoire.

L'insuffisance cérébro-vasculaire ou respiratoire pouvant être exacerbéepar le baclofène.

e) Chez les patients épileptiques, des crises comitiales peuvent survenir encas de surdosage ou lors d'un sevrage de LIORESAL par voie intrathécale, commeaux doses thérapeutiques.

f) L’expérience clinique enregistrée avec LIORESAL administré par voieorale suggère une certaine prudence chez les patients ayant des antécédentsd’ulcère gastro-intestinal, une hypertonie pré-existante des sphincters,dys­fonctionnemen­t rénal.

g) Chez les patients présentant une spasticité consécutive à une lésioncérébrale, il est recommandé de ne pas instaurer un traitement par voieintrathécale à long terme avant que les symptômes spastiques ne soientstabilisés (c’est-à-dire au moins un an après la lésion).

Population pédiatrique

Lors de l’utilisation chez l’enfant pour une perfusion intrathécalecon­tinue à long terme, il convient de s’assurer que celui-ci présente unemasse corporelle suffisante pour permettre l’implantation de la pompe.L’adminis­tration de baclofène dans la population pédiatrique doit êtreprescrite uniquement par des médecins spécialistes ayant la connaissance etl’expérience nécessaires. Il y a très peu de données cliniques surl’utilisation du LIORESAL par voie intrathécale chez les enfants de moins de4 ans. L’utilisation dans des conditions satisfaisantes de sécurité duLIORESAL par voie intrathécale chez les enfants de moins de 4 ans n’a pasencore été établie.

Femmes en âge de procréer

Au regard du risque potentiel en cas d’exposition au cours de la grossesse,les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement (voir rubrique 4.6).

Effets du sevrage (y compris lié à un dysfonctionnement du cathéter ou dudispositif d’administration)

Un arrêt brutal du LIORESAL administré par voie intrathécale, qu'ellequ'en soit la cause, peut se manifester par une exacerbation de la spasticité,des paresthésies, un prurit et une hypotension. Ceci peut être également àl'origine d'un état d'hyper-réactivité avec des spasmes rapidesincontrôlés, un dysfonctionnement du système autonome notamment une hypo ouune hypertension, une hyperthermie et/ou des symptômes évocateurs d'unsyndrome malin des neuroleptiques (par exemple altération de la conscience etrigidité musculaire). Dans de rares cas, ceci a conduit à des crisesd'épilep­sie/état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, des troubles de lacoagulation, une défaillance muni viscérale et le décès.

Tous les patients recevant un traitement par LIORESAL par voie intrathécalesont potentiellement à risque de développer un syndrome de sevrage.

C'est pourquoi, les patients et les soignants doivent être informés del'importance du bon suivi du calendrier des visites de remplissage du réservoiret des signes précoces de syndrome de sevrage (par exemple, un priapisme).

Dans la plupart des cas, les symptômes de sevrage apparaissent dans lespremières heures à quelques jours suivant l'interruption d'un traitement parLIORESAL par voie intrathécale. Les raisons fréquentes d'arrêt brutal detraitement sont : un dysfonctionnement du cathéter (déconnexion), un faiblevolume du réservoir de la pompe, ainsi qu’un dysfonctionnement du dispositifd’ad­ministration (par ex, dysfonctionnement des piles). Des dysfonctionne­mentsdu dispositif d’administration affectant la délivrance du médicament etentrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont étérapportés.

Afin d’éviter l’interruption soudaine d’administration de LIORESAL parvoie intrathécale, il est conseillé de surveiller attentivement laprogrammation, le suivi et les alarmes du système de perfusion et de vérifierle calendrier de remplissage. En cas de syndrome de sevrage avec LIORESAL parvoie intrathécale, qui est une réaction potentiellement mortelle, il estconseillé de restaurer au plus vite le traitement par LIORESAL par voieintrathécale au même dosage ou un dosage proche de celui qui étaitadministré avant l’interruption du traitement. Si la restauration de LIORESALpar voie intrathécale est retardée, un traitement par des agonistesGABA­ergiques tels que LIORESAL par voie orale ou entérale, oul’administration de benzodiazépines par voie orale, entérale ouintraveineuse peut permettre d’attendre que la voie intrathécale soit denouveau fonctionnelle.

Des symptômes de sevrage, y compris des convulsions postnatales chez lenouveau-né, ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine auLIORESAL administré par voie orale. L’administration de LIORESAL auxnouveau-nés présentant un syndrome de sevrage, avec réduction progressive dela dose peut aider à contrôler les réactions de sevrage (voirrubrique 4.6).

Nodule inflammatoire

Des cas de nodules inflammatoires ou de granulomes à la base du cathéterimplanté ont été rapportés. Les symptômes les plus fréquemment associésavec les nodules inflammatoires sont :

· une diminution de la réponse thérapeutique (aggravation de laspasticité, récidive d’une spasticité auparavant bien contrôlée,symptômes de sevrage, faible réponse aux augmentations progressives de dosesou aux administrations plus fréquentes ou plus fortement dosées),

· une douleur,

· un déficit/dysfon­ctionnement neurologique.

Les patients sous traitement intrathécal devront être étroitementsur­veillés à la recherche de nouveaux signes ou symptômes neurologiques. Unexamen par imagerie est parfois nécessaire pour confirmer ou exclure lediagnostic de nodule inflammatoire.

Scoliose

La survenue d’une scoliose ou l’aggravation d’une scoliosepréexis­tante a été rapportée chez des patients traités par LIORESAL parvoie intrathécale. Des signes de scoliose doivent être recherchésrégu­lièrement lors d’un traitement par LIORESAL par voie intrathécale.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l’alcool de l’effet sédatif du baclofène.

L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite devéhicules et l’utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant del’alcool.

+ Antihypertenseurs

Outre les antihypertenseurs, de nombreux médicaments peuvent entraîner unehypotension orthostatique. C'est le cas notamment des dérivés nitrés, desinhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, des alpha-bloquants à viséeurologique, des antidépresseurs imipraminiques et des neuroleptiques­phénothiazini­ques, des agonistes dopaminergiques et de la lévodopa. Leurutilisation conjointe risque donc de majorer la fréquence et l’intensité decet effet indésirable.

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del'antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Antidépresseurs imipraminiques

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire.

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substancespeuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central etcontribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques(a­nalgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques,des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres quebenzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, desantidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine,tri­mipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertense­urscentraux, du thalidomide et du baclofène.

Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peutrendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertigesou de syncopes.

+ Levodopa

Risque d’aggravation du syndrome parkinsonien ou d’effets indésirablescen­traux (hallucinations visuelles, état confusionnel, céphalées).

+ Médicaments abaissant la pression artérielle

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficacependant le traitement.

Grossesse

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effettératogène du baclofène par voie orale. Administré par voie orale chezl’animal, le baclofène traverse le placenta. Les données cliniquesdispo­nibles sont limitées mais des cas de malformations ont été rapportéschez les enfants exposés in utero au baclofène, avec des types demalformations concordantes avec celles observées chez l’animal (systèmenerveux central, anomalies squelettiques et omphalocèle).

En cas d’utilisation du baclofène par voie orale jusqu’àl’accou­chement, des cas de syndrome de sevrage (dont des convulsionspost-natales) ont été rapportés chez le nouveau-né (voir rubrique 4.4). Cesyndrome peut être retardé de plusieurs jours après la naissance.

Par conséquent, le baclofène ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse à moins d’une nécessité absolue. Les femmes en âge de procréerdoivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

En cas d’exposition au cours de la grossesse, une surveillance prénatalespéci­alisée, orientée sur les malformations décrites précédemment doitêtre mise en place. En cas d’exposition en fin de grossesse, une surveillanceet une prise en charge adaptée du nouveau-né devront être misesen œuvre.

Allaitement

Très peu de données concernant l’utilisation de baclofène au cours del’allaitement sont disponibles.

En conséquence, l’allaitement est à éviter.

Fertilité

Des études chez l'animal ont montré que le baclofène intrathécal est peususceptible de nuire à la fertilité dans des conditions cliniquementper­tinentes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIORESAL a une influence modérée sur l’aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. La consommation d’alcool augmentecette influence.

Chez les patients traités avec du baclofène par voie intrathécale,l’ap­titude à conduire des véhicules et à utiliser des machines doit êtreévaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes etpar fréquence ; au sein de chaque système classe-organe, les événementsindé­sirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence selon laconvention suivante : très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100 et <1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000 et < 1/100 ; rare : ≥ 1/10 000 et< 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000 incluant les cas isolés.

Affections psychiatriques

– Fréquent : dépression, anxiété.

– Peu fréquent : tentative de suicide, idées suicidaires (voir rubrique4.4), hallucination, euphorie.

– Rare : agitation, réactions paranoïdes.

Affections du système nerveux

– Très fréquent : Trouble de la vigilance, somnolence.

– Fréquent : convulsions/crises épileptiques, céphalées, troubles del’élocution, sensations vertigineuses, sédation, insomnie, confusion,pares­thésies, désorientation.

– Peu fréquent : nystagmus, léthargie.

Les convulsions et les céphalées sont plus fréquentes chez des patientsprésentant une spasticité d’origine cérébrale que chez des patientsprésentant une spasticité d’origine médullaire.

Affections cardiaques

– Rare : bradycardie.

Affections vasculaires

– Fréquent : hypotension.

-Peu fréquent : hypertension, thrombose veineuse profonde, flush cutané,pâleur.

Affections oculaires

– Fréquent : diplopie, vision floue, troubles de l'accommodation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

– Très fréquent : hypotonie musculaire.

– Peu fréquent : hypertonie musculaire.

Affections gastro-intestinales

– Fréquent : diarrhée, vomissements, nausées, constipation, diminutionde l’appétit, sécheresse de la bouche, hypersalivation,

– Peu fréquent : dysphagie.

– Rare : iléus, hypoagueusie.

Les nausées et vomissements sont plus fréquents chez des patientsprésentant une spasticité d’origine cérébrale que chez des patientsprésentant une spasticité d’origine médullaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

– Rare : déshydratation.

Affections respiratoires

– Fréquent : dépression respiratoire, dyspnée, bradypnée.

Affections du rein et des voies urinaires

– Fréquent : rétention urinaire, incontinence urinaire.

Les rétentions urinaires sont plus fréquentes chez des patients présentantune spasticité d’origine cérébrale que chez des patients présentant unespasticité d’origine médullaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

– Fréquent : œdème facial et/ou périphérique, urticaire, prurit.

– Rares: hyperhydrose, alopécie.

Affections des organes de reproduction et du sein

– Rare : troubles de l’érection.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

– Fréquent : pyrexie, asthénie, douleurs, frissons.

-Peu fréquent : hypothermie.

Mise en jeu du pronostic vital en cas de syndrome de sevrage (voirrubrique 4.4.).

Evénements indésirables issus de rapports spontanés et de cas de lalittérature (fréquence indéterminée :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis lacommercialisation de LIORESAL par voie intrathécale (effets indésirablesrap­portés spontanément et/ou décrits dans la littérature).

Affections du système nerveux

Dysphorie, ataxie, troubles mnésiques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Pneumonie, pneumopathie d’inhalation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Scoliose (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile.

Effets indésirables liés au système de perfusion

Les effets indésirables liés au système de perfusion (par exemple : noduleinflammatoire à la base du cathéter, déplacement du cathéter avec possiblescompli­cations, infection, méningite, surdosage dû à une mauvaise manipulationdu dispositif) ont été rapportés, et dans certains cas une relation causaleavec le baclofène ne peut pas être exclue. Des dysfonctionnements dudispositif d’administration affectant la délivrance du médicament etentrainant des symptômes de sevrage, y compris le décès, ont été rapportés(voir rubrique 4.4).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Les signes de surdosage peuvent apparaître insidieusement ou brutalement, àtout moment, au cours du traitement, et plus particulièrement pendant la phaseinitiale de sélection et la phase de détermination de la dose, voire lors dela reprise du traitement, après une interruption.

Les symptômes de surdosage comprennent : une hypotonie musculaire excessive,une somnolence, des sensations vertigineuses, des crises épileptiques, desnausées/des vomissements, une hypersalivation, une hypothermie, une dépressionres­piratoire, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Outre les erreurs de programmation, de remplissage du réservoir ou desaugmentations trop rapides de doses, l'administration concomitante de LIORESALpar voie orale est une cause possible de surdosage.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Les mesures à prendre sont :

· retrait en urgence de la solution de LIORESAL de la pompe,

· si une ponction lombaire n'est pas contre-indiquée, retirer 30 à 40 mlde LCR afin de diminuer la concentration intrathécale de baclofène,

· traitement symptomatique.

Il n’existe pas de traitement pour traiter les symptômes d’un surdosagetrès important, les patients devant alors rester sous assistanceres­piratoire.

Assistance des fonctions cardiovasculaires. En cas de convulsions, parexemple, le diazepam peut être administré avec beaucoup de précaution parvoie intraveineuse.

Il existe des observations indiquant que la physostigmine par voieintraveineuse peut contrer les actions sur le système nerveux central, enparticulier la somnolence et la dépression respiratoire.

L’administration intraveineuse d’une dose totale de 1 à 2 mg dephysostigmine pendant 5 à 10 minutes peut être essayée chez les patientsadultes. Pendant ce temps, les patients doivent être étroitement surveillés,en particulier pour les signes de crises d’épilepsie, de bradycardie et detroubles de la conduction cardiaque. Si le traitement s’avère efficace, dedoses répétées de 1 mg de physostigmine à des intervalles de 30 à60 minutes peuvent être administrées pour maintenir la respiration etl’état de conscience.

Chez les enfants, une dose de 0,02 mg de physostigmine par kg de poidscorporel peut être administrée par voie intraveineuse à un débit nedépassant pas 0,5 mg/minute. La dose peut être répétée à des intervallesde 5 à 10 minutes jusqu’à ce que l’effet thérapeutique soit atteint. Ladose maximale ne doit pas dépasser 2 mg.

La physostigmine seule peut ne pas être suffisante pour traiter lessurdosages élevés, et dans ces cas, le patient doit être ventiléartifi­ciellement.

Si une ponction lombaire n’est pas contre-indiquée, 30 à 40 ml de LCRpeuvent être retirés pendant la phase initiale de l’intoxication afin dediminuer la concentration de baclofène dans le LCR.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : MYORELAXANT A ACTION CENTRALE, code ATC :M03BX01.

Le baclofène est un analogue structural de l'acide gamma-aminobuturiqu­e(GABA). Ce produit possède une action antispastique avec point d'impactmédullaire : il ralentit la transmission des réflexes mono et polysynaptiquespar stimulation des récepteurs GABA B de la moelle épinière.

La transmission neuro-musculaire n'est pas affectée par le baclofène. Lebaclofène possède, par ailleurs, une action antinociceptive. Dans lesatteintes neurologiques qui s’accompagnent de spasmes des musclessquelet­tiques (par exemple le tétanos), LIORESAL produit un effet cliniquefavorable sur les contractions musculaires réflexes et atténuentconsi­dérablement les spasmes douloureux, les automatismes, l’hyperréflexie,le trismus et les clonies.

Il a été montré que le baclofène peut être à l’origine d’unedépression du SNC, s’accompagnant d’une sédation, d’une somnolence etd’une dépression respiratoire et cardiovasculaire. Le baclofène a égalementmontré un effet inhibiteur dose-dépendant sur la fonction érectile chezl’homme par stimulation des récepteurs GABA B.

Administré directement dans l'espace sous-arachnoïdien, le baclofènepermet de traiter efficacement la spasticité avec des doses 100 fois moindresque celles administrées par voie orale.

En bolus intrathécal, le produit commence à agir généralement unedemi-heure à une heure après l'administration. Son effet dure de 4 à8 heures. Toutefois, le début, l'intensité et la durée de l'actiondépendent de :

· la sensibilité individuelle des patients,

· la sévérité des symptômes à traiter,

· la méthode et la vitesse d'administration du produit.

En perfusion continue, l'effet antispastique apparaît 6 à 8 heures aprèsla mise en place de la perfusion. L'activité maximale est observée en 24 à48 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

En raison de la lente circulation du LCR et du gradient de concentration dubaclofène entre le LCR lombaire et le LCR cisternal, les paramètresciné­tiques observés dans ce liquide tel que décrit ci-dessous doivent êtreinterprétés à la lumière d’une très grande variabilité intra- etinter-patients.

L’absorption est supplantée par la diffusion directe dans l'espacesous-arachnoïdien médullaire qui permet une exposition directe des récepteurssitués dans la corne dorsale de la moelle épinière.

Après administration intrathécale unique en bolus ou perfusion de courtedurée, le volume de distribution dans le compartiment intrathécal, varie de22 à 157 ml.

Sous perfusion intrathécale continue de 50 à 1 200 µg/jour, l'étatd'équilibre est atteint en 1 à 2 jours, avec des taux de baclofène de130 à 1 240 nanogram­mes/ml dans le LCR lombaire.

En perfusion intrathécale, les quantités de baclofène qui franchissent labarrière hémato-encéphalique vers la circulation sanguine sont faibles :elles ne dépassent pas 5 nanogrammes/ml.

Après bolus intrathécal ou perfusion de courte durée de baclofène :

· la clairance rachidienne moyenne est de 30 ml/heure,

· la demi-vie d'élimination rachidienne est de 1 à 5 heures, aprèsl'adminis­tration de 50 à 136 microgrammes de produit.

à l'état d'équilibre, il existe un gradient de concentration moyen de 4/1entre le LCR lombaire et cisternal (limites : 1,8/1 à 8,7/1). La différence deconcentration entre ces deux niveaux rachidiens permet un traitement efficace dela spasticité des extrémités inférieures, avec des effets réduits sur lesmembres supérieurs et les fonctions cérébrales.

Patients âgés

Il n’existe pas de données de cinétique chez les patients âgés aprèsadministration de LIORESAL par voie intrathécale.

Patients pédiatriques

Les patients pédiatriques (âgés de 8 à 18 ans) recevant une perfusionchronique de baclofène par voie intrathécale à des doses de 77 à400 µg/jour, avaient des concentrations plasmatiques à 10 nanogrammes/ml ouen dessous.

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration deLIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants hépatiques.Né­anmoins, le foie ne jouant pas un rôle important dans le métabolisme dubaclofène, il est peu probable que les paramètres pharmacocinétiques soientaffectés de manière significative au plan clinique chez les patients souffrantd’in­suffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques lors d’administration deLIORESAL par voie intrathécale chez des patients insuffisants rénaux. Lebaclofène étant principalement éliminé par les reins sous forme inchangée,une accumulation de la substance sous forme inchangée ne peut pas être excluechez des patients souffrant d’insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité subaiguë et subchronique de LIORESAL en perfusionintrat­hécale continue dans deux espèces (rat et chien) n'ont montré aucunsigne d'irritation locale ou d'inflammation à l'examen histologique.

Le baclofène a démontré une toxicité de la reproduction : spina bifida,microen­céphalie et omphalocèle chez le rat et anomalie des membres chezle lapin.

Une étude d’une durée de 2 ans réalisée chez le rat (administrati­onorale) a montré que le baclofène n'était pas cancérogène. Dans cette mêmeétude, il a été observé une augmentation de la survenue de kystes ovarienset une plus légère augmentation doses dépendante du volume des glandessurrénales.

Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont montré aucun signed’effet mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompati­bilités

En règle générale, les ampoules de LIORESAL par voie intrathécale nedoivent pas être mélangées à d'autres solutions pour perfusion ouinjection.

Le dextrose s'est montré incompatible en raison d'une réaction chimiqueavec le baclofène.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 ml en ampoule (verre).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

LIORESAL pour voie intrathécale est destiné à l'injection intrathécale età la perfusion continue intrathécale selon les directives d'administration dusystème de perfusion.

Chaque ampoule doit être utilisée une seule fois. Jeter la partie nonutilisée. Ne pas congeler. Ne pas stériliser à la chaleur.

Pour les patients nécessitant des concentrations autres que 50, 500 ou2000 µg/ml, LIORESAL pour voie intrathécale doit être dilué dans duchlorure de sodium pour préparations injectables sans conservateur, enconditions aseptiques.

Les systèmes de perfusion SYNCHROMED de MEDTRONIC et systèmes INFUSAID ontété utilisés pour l'administration intrathécale de LIORESAL.

Avant d'utiliser un autre système, on doit s'assurer que les spécification­stechniques, y compris la stabilité chimique du baclofène dans le réservoir,con­viennent à l'usage intrathécale de LIORESAL.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8–10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 558 539 9 2: Boîte de 1 ampoule (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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