LIPOROSA 10 mg/10 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1.ÂÂ DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPOROSA 10 mg/10 mg, gélule

2.ÂÂ COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Rosuvastatine (sous forme de zinc de rosuvastatine)­.............­.............­........... 10 mg.

Ezétimibe...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........10 mg.

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.ÂÂ FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélule en gélatine de taille 0, non marquée, à mécanisme defermeture de type Coni snap, avec une tête de couleur jaune et un corps decouleur jaune contenant deux comprimés. La longueur de la gélule estd'environ 21,7 mm (± 0,5 mm).

4.ÂÂ DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LIPOROSA est indiqué comme adjuvant à un regime alimentaire en traitementde substitution de l'hypercholes­térolémie primaire chez des patientsadultes contrôlés de manière adéquate par les deux substancesactives individuelles administrées simultanément à la mêmeposologie.

4.2.ÂÂÂÂÂ Posologie et mode d'administration

LIPOROSA est indiqué chez les patients adultes dontl'hypercho­lestérolémie est adéquatement contrôlée par les deuxsubstances actives administrées simultanément à la même posologie.

Le patient doit être sous un régime alimentaire hypolipidémi­antadapté et doit continuer son régime pendant le traitement avecLIPOROSA.

La dose quotidienne recommandée est de une gélule du dosage prescrit,avec ou sans nourriture.

LIPOROSA ne convient pas à un traitement initial. L'instauration d'untraitement ou l'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doits'effectuer qu'avec les substances actives individuelles et le passage Ãl'association fixe n'est possible qu'après déter­mination des dosesadéquates.

LIPOROSA 10 mg/10 mg et 20 mg/10 mg ne sont pas adaptés au traitementde patients nécessitant une dose de 40 mg de rosuvastatine.

LIPOROSA doit être pris soit plus de 2 heures avant, soit plus de4 heures après l'admi­nistration d'une résine échangeuse d'ions.

Population pédiatrique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIPOROSA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques4.8, 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peutêtre faite.

Personnes âgées

Une dose initiale de 5 mg de rosuvastatine est recommandée chez lespatients âgés de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). L'association n'estpas adaptée à un traitement initial. L'instauration d'un traitement oul'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec lessubstances actives individuelles et le passage à l'association fixe n'estpossible qu'après déter­mination des doses adéquates.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale légère à modérée.

La dose initiale recommandée est de 5 mg de rosuvastatine chez lespatients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine <60 ml/min). L'association fixe n'est pas adaptée autraitement initial. Les substances actives individuelles doivent êtreutilisées pour initier le traitement ou pour modifier la dose.

L'utilisation de rosuvastatine chez des patients présentant uneinsuffisance rénale sévère est contreÂindiquée pour toutes lesdoses (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique légère (Score de Child Pugh5 à 6). Le traitement par LIPOROSA n'est pas recommandé chez les patientsayant une insuffisance hépatique modérée (Score de Child Pugh 7 Ã 9)ou sévère (Score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2.).LIPOROSA est contre-indiqué chez les patients atteints d'une affectionhépatique active (voir rubrique 4.3).

Origine ethnique

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a puêtre observée chez les patients asiatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).La dose initiale recommandée pour les patients d'origine asiatique est de5 mg de rosuvastatine. L'association fixe ne convient pas pour le traitementinitial. Les substances actives individuelles doivent être utilisées pourinitier le traitement ou pour modifier la dose.

Polymorphismes génétiques

Certains types spécifiques de polymorphismes génétiques sont connuspour augmenter l'exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Pour lespatients présentant ces types spécifiques de polymorphismes, une dosequotidienne plus faible de LIPOROSA est recommandée.

Posologie chez des patients présentant des facteurs de prédispositionau développement d'une myopathie

La dose initiale recommandée est 5 mg de rosuvastatine chez les patientsprésentant des facteurs de prédisposition au développement d'unemyopathie (voir rubrique 4.4). L'association fixe ne convient pas pour letraitement initial. Les substances actives individuelles doivent êtreutilisées pour initier le traitement ou pour modifier la dose.

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de divers transporteurs protéiques (parex., OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (dont la rhabdomyolyse) est accrulorsque LIPOROSA est administré en association avec certains médicamentsqui peuvent augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine en raisonde l'interaction avec ces transporteurs protéiques (par ex., ciclosporine etcertains inhibiteurs de protéases, dont les associations de ritonavir avecatazanavir, lopinavir, et/ou tipranavir; voir rubriques 4.4 et 4.5). Chaquefois que cela est possible, il faut envisager d'utiliser d'autresmédi­caments, et, si nécessaire, envisager l'interruption temporaire dutraitement par LIPOROSA. Dans des situations où la coÂadministration de cesmédicaments avec LIPOROSA est inévitable, le bénéfice et le risquedu traitement concomitant, ainsi que des ajustements de la posologie de larosuvastatine doivent être soigneusement envisagés (voirrubrique 4.5).

Voie orale.

LIPOROSA doit être pris tous les jours au même moment dans lajournée, avec ou sans nourriture.

La gélule peut s'avaler en entier avec un verre d'eau.

4.3.ÂÂÂÂÂ Contre-indications

LIPOROSA est contre-indiqué (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2) :

· hypersensibilité aux substances actives (rosuvastatine,ézéti­mibe) ou à l'un des excipients mentionnés Ã larubrique 6.1,

· chez les patients atteints d'une affection hépatique active avec desélévations persistantes non expliquées des taux de transaminases­sériques et toute élévation du taux de transaminases sériquesdépassant 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN),

· pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge deprocréer qui n'utilisent pas de moyens de contraception appropriés,

· chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min),

· chez les patients atteints de myopathie,

· chez les patients recevant une combinaison concomitante de sofosbuvir /velpatasvir / voxilaprévir (voir rubrique 4.5) ,

· chez les patients recevant de la ciclosporine en association.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d’hypersensi­bilitémédica­menteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS),pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont étérapportés a­vec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patientsdoivent être informés des signes et symptômes de réactionscutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En casd’apparition de signes et symptômes évocateurs d’une telleréaction, le traitement par LIPOROSA doit être interrompu immédiatementet un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu’un SSJou un DRESS lors de l’utilisation de LIPOROSA, le traitement par LIPOROSAne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarementrhabdo­myolyse ont été rapportés chez des patients traités par larosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieuresà 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché del'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont étérapportés. Toutefois, la rhabdomyolyse a été rapportéetrès ra­rement avec l'ézétimibe en monothérapie et très raremen­tlorsque l'ézétimibe a été associé à d'autres agents connus pourêtre associés Ã un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie estsuspectée face à des symptômes musculaires ou est confirmée par untaux de créatine kinase, l'ézétimibe, toute statine, et tous les agentsconnus pour être associés Ã un risque accru de rhabdomyolyse que lepatient prend de façon concomitante doivent être immédiatemen­tarrêtés. Tous les patients débutant le traitement doivent êtreavertis du risque de myopathie et doivent recevoir la consigne de signalerrapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée(voir rubrique 4.8).

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas se mesurer à la suited'exercices physiques vigoureux ou en présence d'une autre cause plausibled'au­gmentation de la CPK, qui pourraient fausser l'interprétation desrésultats.

Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées(> 5 Ã— LSN) il est nécessaire de réaliser un test de confirmationdans les 5 Ã 7 jours. Si le test répété confirme une valeur de CPKde référence > 5 Ã— LSN, le traitement ne doit pas êtredébuté.

L'acide fusidique

LIPOROSA ne doit pas être administrée en même temps que des formessystémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt d'untraitement à l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation del'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, letraitement par statine doit être interrompu pendant la durée du traitementà l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés(parfois causant le décès) chez des patients recevant simultanément del'acide fusidique et une statine (voir rubrique 4.5). Les patients doiventêtre informés de consulter immédiatement un médecin s'ilsprésentent des symptômes de faiblesse musculaire, douleur ousensibilité.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept joursaprès la dernière dose de l'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où l'acide fusidique systémiquepro­longé est nécessaire, par exemple, pour le traitement des infectionsgraves, la nécessité d'une co-administration de LIPOROSA et de l'acidefusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroitesurve­illance médicale.

Avant le traitement

LIPOROSA, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, doit êtreprescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs deprédisposition au développement d'une myopathie/rhab­domyolyse. Cesfacteurs comprennent:

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaireshérédi­taires,

· Antécédent de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur dela HMG-CoA réductase ou avec un fibrate,

· Alcoolisme,

· Âge supérieur à 70 ans,

· Situations au cours desquelles une augmentation des taux plasmatiquespeut se produire (voir rubrique 5.2),

· Utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pesé auregard du bénéficie éventuel et il est recommandé de mettre en placeune surveillance clinique. Si les valeurs de référence de CPK sontsignifica­tivement élevées (> 5 Ã— LSN), le traitement ne doit pasêtre débuté.

Pendant le traitement

Les patients doivent recevoir pour consigne de signaler immédiatementtoute douleur, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée, en particulier sicelles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CPK doiventêtre mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu siles taux de CPK sont significativement élevés (> 5 Ã— LSN) ou siles symptômes musculaires sont sévères et entrainent une gênequotidienne (même si les taux de CPK sont ≤ 5 Ã— LSN). Lasurveillance en routine des taux de CPK chez les patients asymptomatiques n'estpas obligatoire.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire(MNMI) ont été signalés pendant ou après un traitement par desstatines, dont la rosuvastatine. La MNMI est cliniquement caractérisée parune faiblesse musculaire proximale et des taux sériques élevés decréa­tine kinase, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par lesstatines.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effetsmusculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le faible nombrede patients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant.Tou­tefois, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie aété observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de laHMG-CoA réductase conjointement à des dérivés d'acide fibrique, dontle gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiquesa­zolés, les inhibiteurs de protéases et les antibiotiques macrolides. Legemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré enassociation avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Parconséquent, l'association de LIPOROSA avec du gemfibrozil n'est pasrecommandée. Le bénéfice obtenu en associant LIPOROSA avec des fibratesou de la niacine sur les paramètres lipidiques doit être prudemmentpondéré par rapport aux risques potentiels de telles associations.

LIPOROSA ne doit pas être utilisé chez des patients présentant uneaffection aiguë, grave, suggérant une myopathie ou prédisposant audéveloppement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse(par ex., sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme,grave trouble métabolique, endocrinien et des électrolytes ; ou crisesconvulsives non contrôlées).

Acide fusidique

LIPROSA ne doit pas être administrée en même temps que des formessystémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivantl’arrêt d’un traitement à l’acide fusidique. Chez lespatients où l’utilisation de l’acide fusidique systémiqueest considérée comme essentielle, le traitement par statine doit êtreinterrompu pendant la durée du traitement à l’acide fusidique. Descas de rhabdomyolyse ont été signalés (parfois causant le décès)chez des patients recevant simultanément de l’acide fusidique et unestatine (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informer de consulterimmédi­atement un médecin s’ils présentent des symptômes defaiblesse musculaire, douleur ou sensibilité.

Le traitement par statine peut être ré introduit sept joursaprès la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où l’acide fusidiquesystémi­que prolongé est nécessaire, par exemple, pour le traitement desinfections graves, la nécessité d’une co-administration de LIPROSAet de l’acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas parcas et sous étroite surveillance médicale.

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patientsrecevant de l'ézétimibe avec une statine, des élévationscon­sécutives de transaminases (≥ 3 Ã— la limite supérieure de lanormale [LSN]) ont été observées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatiqueavant, puis 3 mois après l'instau­ration du traitement par rosuvastatine.La rosuvastatine doit être interrompue ou la dose doit être réduite sile taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limitesupérieure de la normale.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondairecausée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladiesous-jacente doit être traitée avant l'instauration du traitement avecLIPOROSA.

En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition Ãl'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère, LIPOROSA n'est pas recommandé (voirrubrique 5.2).

Des cas de protéinurie, décelée à l'aide de bandelettes urinaires,prin­cipalement d'origine tubulaire, ont été observés chez des patientstraités Ã des doses plus élevées de rosuvastatine, en particulieravec la dose de 40 mg ; elle était transitoire ou intermittente dans laplupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'uneaffection rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8).

Les études de la pharmacocinétique de la rosuvastatine montrent uneaugmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques comparativement auxsujets caucasiens (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine aété observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine prise defaçon concomitante avec divers inhibiteurs de protéases en associationavec du ritonavir. Il faut tenir compte à la fois du bénéficehypo­lipidémiant de l'utilisation de LIPOROSA chez des patients atteints duVIH recevant des inhibiteurs de protéases et de l'augmentation possible desconcentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'initiation et del'augmentation des doses de la rosuvastatine chez des patients traités parin­hibiteurs de protéases.

L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'estpas recommandée sauf si la dose de LIPOROSA est ajustée (voir rubriques4.2 et 4­.5).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont étérapportés a­vec certaines statines, en particulier dans le cadre dutraitement à long terme (voir rubrique 4.8). Le tableau clinique peutcomprendre la dyspnée, la toux non productive et la détérioration del'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Encas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle, letraitement par statine doit être interrompu.

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe desstatines peuvent entrainer une élévation des taux de glycémie; chezcertains patients à haut risque de développer un diabète dans l'avenir,elles peuvent produire un niveau d'hyperglycémie pour lequel les soinsantidiabéti­ques d'usage sont adaptés. Toutefois, ce risque estpondéré par la diminution du risque vasculaire avec les statines et parconséquent, il ne doit pas constituer une raison d'arrêter le traitementpar statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 Ã6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, taux de triglycérides élevés,hyper­tension) doivent être surveillés Ã la fois sur le plan clinique etsur le plan biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabètesucré était de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo,princi­palement chez les patients dont le taux de glycémie à jeun étaitcompris entre 5,6 et 6,9 mmol/I.

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avecdes fibrates n'ont pas été établies.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant LIPOROSA etdu fénofibrate, il est indiqué de procéder à des analyses de lavésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (voir rubriques4.5 et 4­.8).

Si LIPOROSA est pris en association avec de la warfarine, autre anticoagulantà base de coumarine, ou de la fluindione, le rapport international normalisé(INR) doit être surveillé de manière appropriée (voirrubrique 4.5).

Voir rubriques 4.3 et 4.5.

La sécurité et l'efficacité de LIPOROSA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies et sonutilisation n'est donc pas recommandée dans ce groupe d'âge.

LIPOROSA doit être utilisé avec prudence chez les patients quiconsomment des quantités ex­cessives d'alcool et/ou ont desantécédents d'une affection hépatique.

LIPOROSA contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule,c’est-Ã-dire qu’il est essentiellement « sanssodium Â».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Ciclosporine: Lors d'un traitement concomitant par la rosuvastatine et laciclosporine, les valeurs de l'ASC (aire sous la courbe) de la rosuvastatineéta­ient 7 fois plus élevées que celles observées chez desvolontaires sains (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante n'a pasaffecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

La co-administration de LIPOROSA avec la ciclosporine est contre-indiquée(voir rubrique 4.3).

Une étude portant sur huit patients transplantés rénaux dont laclairance de la créatinine était > 50 ml/min recevant une dose fixe deciclosporine et une dose unique de 10 mg d'ézétimibe a montré uneaugmentation de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 (facteur de2,3 Ã 7,9) comparé à des volontaires sains, recevant ézétimibe seul,dans une autre étude (n = 17). Dans une étude différente chez unpatient transplanté rénal qui présentait une insuffisance rénalesévère et recevait de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments,l'ex­position totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure Ãcelle des témoins qui recevaient de l'ézétimibe seul. Dans une étudeen cross-over en deux phases menée chez douze sujets sains, l'administrati­onquotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de100 mg de ciclosporine au 7ème jour a entrainé une augmentation moyennede 15 % de l'ASC de la ciclosporine (allant d'une augmentation de 10 % Ã51 %) comparativement à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule.Aucune étude contrôlée sur l'effet de l'ézétimibe enco-administration sur l'exposition à la ciclosporine chez des patientstransplan­tés rénaux n'a été menée.

Inhibiteurs de protéases: Même si le mécanisme exact del'interaction est inconnu, l'utilisation concomitante d'un inhibiteur deprotéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir letableau de la rubrique 4.5). Par exemple, dans une étude depharmacocinéti­que, la coÂadministration de 10 mg de rosuvastatine et d'uneassociation de deux inhibiteurs de protéase (atazanavir 300 mg/ritonavir100 mg) chez des volontaires sains a entrainé une augmentation d'environtrois fois et sept fois des valeurs de l'ASC et de la Cmax de la rosuvastatine,res­pectivement. L'utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certainesasso­ciations d'inhibiteurs de protéase peut être envisagée après unexamen attentif d'un ajustement posologique de la rosuvastatine en fonction del'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2,4.4 et tableau 4.5). L'association n'est pas adaptée à un traitementinitial. L'instauration d'un traitement ou l'ajustement de la posologie, sinécessaire, ne doit s'effectuer qu'avec les substances actives individuelleset le passage à l'association fixe n'est possiblequ'après déter­mination des doses adéquates.

Inhibiteurs des transporteurs protéiques: La rosuvastatine est un substratpour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaired'in­flux OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitantede LIPOROSA avec des médicaments qui sont des inhibiteurs de cestransporteurs protéiques peut entraîner une augmentation desconcentrations plasmatiques de la rosuvastatine et une augmentation du risque demyopathie (voir rubriques 4.2, 4.4, et Tableau 4.5).

Gemfibrozil et autres médicaments hypolipidémiants: L'utilisation­concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné uneaugmentation deux fois plus importante des valeurs de la Cmax et de l'ASC de larosuvastatine (voir rubrique 4.4). Sur la base de données provenantd'études d'interaction spécifiques, aucune interactionphar­macocinétique pertinente avec du fénofibrate n'est anticipée ;toutefois, une interaction pharmacodynamique pourrait se produire.

Le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates et des doseshypolipidémi­antes (supérieures ou égales à 1 g/jour) de niacine(acide nicotinique) augmentent le risque de myopathie lorsqu'ils sontadministrés en association avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase,pro­bablement car ils peuvent euxÂmêmes être à l'origine d'une myopathielorsqu'ils sont administrés en monothérapie.

Chez des patients recevant du fénofibrate et de l'ézétimibe, lesmédecins doivent être conscients du risque éventuel de lithiasebiliaire et d'affection de la vésicule biliaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant del'ézétimibe et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à desanalyses de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu(voir rubrique 4.8). L'administration concomitante de fénofibrate ou degemfibrozil a augmenté modestement les concentrations totalesd'ézéti­mibe (environ 1,5 fois et 1,7 fois, respectivement).

La co-administration d'ézétimibe avec d'autres fibrates n'a pasété étudiée. Les fibrates peuvent augmenter l'excrétion decholestérol dans la bile, et entraîner une lithiase biliaire. Dans lesétudes effectuées chez l'animal, l'ézétimibe a parfois augmentéle taux de cholestérol de la vésicule biliaire, mais pas chez toutes lesespèces (voir rubrique 5.3). Un risque lithogène associé Ãl'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pasêtre exclu.

Acide fusidique: Aucune étude d’interaction entre la rosuvastatineet l’acide fusidique n’a été réalisée.

Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmentépar l'administration simultanée d'acide fusidique et de statines. Cemécanisme d'interaction (qu'il soit pharmacodynamique, pharmacocinéti­queou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (parfois causant ledécès) ont été signalés chez des patients recevant ces deuxtraitements.

Si le traitement à l'acide fusidique est nécessaire, le traitement parrosuvastatine doit être interrompu pendant la durée du traitement Ãl'acide fusidique (cf. rubrique 4.4).

Antiacides: L'administration simultanée de rosuvastatine avec unesuspension antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium aentraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatined'en­viron 50 %. Cet effet a été atténué lorsque l'antiacide aété administré 2 heures après la rosuvastatine. La signification­clinique de cette interaction n'a pas été étudiée.

L'administration concomitante d'antiacides a diminué la vitessed'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas eu d'effet sur labiodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution de la vitessed'absorption n'est pas considérée comme significative sur le planclinique.

Érythromycine: L'utilisation concomitante de rosuvastatine etd'érythromycine a entraîné une diminution de 20 % de l'ASCO-t et unediminution de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peutêtre causée par l'augmentation de motilité intestinale provoquée parl'érythro­mycine.

Enzymes du cytochrome P450: Les résultats provenant d'études in vitroet in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur ni un inducteurdes isoenzymes du cytochrome P450. En outre, la rosuvastatine est un substratmineur pour ces isoenzymes. Par conséquent, aucune interactionmédi­camenteuse résultant du métabolisme médié par le cytochromeP450 n'est anticipée.

Aucune interaction cliniquement pertinente n'a été observée entre larosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou lekétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Dans des études précliniques, il a été démontré quel'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 métabolisant lemédicament. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquementsig­nificative n'a été observée entre l'ézétimibe et desmédicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P4501A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4, ou la N-acétyltransféra­se.

Antivitamine K: Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase,l'in­stauration du traitement ou l'augmentation de la posologie de larosuvastatine chez des patients traités en association avec desantivitamines K (par ex., warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peutentraîner une augmentation du rapport international normalisé (INR).L'arrêt ou la diminution de la posologie de la rosuvastatine peutentraîner une diminution de l'INR. Dans de tels cas, il est souhaitable demettre en place une surveillance de l'INR.

L'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour)n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité de la warfarine ni sur le temps deprothrombine dans une étude menée chez 12 volontaires sains. Cependant,des cas ont été rapportés en post-commercialisation d'augmentation del'INR chez des patients chez qui l'ézétimibe avait été ajouté Ãla warfarine ou la fluindione. Si LIPOROSA est ajouté à de la warfarine,autre anticoagulant à base de coumarine, ou de la fluindione, le rapportinterna­tional normalisé (INR) doit être surveillé de manièreappropriée (voir rubrique 4.4).

Contraceptif oral/traitement hormonal substitutif (THS): L'utilisation­concomitante de rosuvastatine avec un contraceptif oral a entraîné uneaugmentation de l'ASC de l'éthinylestradiol et du norgestrel, respectivementde 26 % et 34 %. Cette augmentation des concentrations plasmatiques doitêtre prise en compte lors de la sélection des doses du contraceptif oral.Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les sujets prenantsimultanément de la rosuvastatine et un THS et un effet similaire ne peutdonc pas être exclu. Cependant, l'association a été largementutilisée chez les femmes au cours des essais cliniques et a été bientolérée.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eud'effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux (éthinylestra­diolet lévonorgestrel).

Cholestyramine: L'administration concomitante de cholestyramine a diminuéd'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total(ézétimibe + glucuronide d'ézétimibe). La diminutionsup­plémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDLcholestérol) liée à l'association d'ézétimibe à la cholestyraminepeut être amoindrie par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Statines: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significativen'a été observée lorsque l'ézétimibe a été co-administréavec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, lafluvastatine ou la rosuvastatine.

Autres médicaments: Selon les données provenant d'étudesspéci­fiques d'interaction, aucune interaction pertinente sur le plan cliniqueentre la rosuvastatine et la digoxine n'est anticipée.

Dans des études cliniques d'interaction, l'ézétimibe n'a pas eud'effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, dela digoxine, du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam, lors de laco-administration. La cimétidine, co-administrée avec del'ézétimibe, n'a pas eu d'effet sur la biodisponibilité del'ézétimibe.

Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de larosuvastatine (voir également le tableau 1 ci-dessous): Lorsqu'il estnécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d'autres médicamentsconnus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie doitêtre ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de rosuvastatine une foispar jour si l'augmentation attendue de l'exposition (ASC) est d'environ 2 foissa valeur ou plus. La dose journalière maximale doit être ajustée afinque l'exposition attendue à la rosuvastatine ne dépasse pas celle d'une dosejournalière de 40 mg de rosuvastatine sans interaction médicamenteuse;par exemple, une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil(au­gmentation 1,9 fois plus importante), et une dose de 10 mg de rosuvastatineavec l'association d'atazanavir/ri­tonavir (augmentation 3,1 fois plusimportante).

S’il est observé que le médicament augmente l’ASC de larosuvastatine de moins de 2 fois, il n’est pas nécessaire de diminuerla dose initiale mais il faut être prudent si la dose de rosuvastatine estaugmentée au-delà de 20 mg.

Tableau 1 Effet de l'administration concomitante de médicaments surl'exposition à la rosuvastatine (ASC; par ordre décroissant de surface)observé dans des essais cliniques publiés

*Données présentées en multiples de (ou x-fois) représentant lerapport entre l'administration concomitante des deux produits et larosuvastatine seule. Les données présentées en % représentent ladifférence relative en % par rapport à la rosuvastatine se­ule.

Une augmentation est indiquée par une « ↑ » et une diminutionest indiquée par « ↓ Â».

Plusieurs études d'interaction ont été menées avec différentespo­sologies de rosuvastatine, et le tableau affiche le rapport le plussignificatif.

ASC =aire sous la courbe; 1×j =une fois par jour; 2×j =deux fois par jour;3×j =trois fois par jour; 4×j =quatre fois par jour.

Les médicaments/com­binaisons suivants n’ont pas eu d’effetsigni­ficatif sur le ratio de l’ASC de la rosuvastatine lors de laco-administration:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours ; Fénofibrate 67 mg 3×j, 7 jours ;Fluconazole 200 mg 1×j, 11 jours ; Fosamprénavir 700 mg / Ritonavir100 mg 2×j, 8 jours ; Kétoconazole 200 mg 2×j, 7 jours ; Rifampicine450 mg 1×j, 7 jours ; Silymarine 140 mg 3×j, 5 jours.

L'association n'est pas adaptée à un traitement initial. L'instaurationd'un traitement ou l'ajustement de la posologie, si nécessaire, ne doits'effectuer qu'avec les substances actives individuelles et le passage Ãl'association fixe n'est possible qu'après déter­mination des dosesadéquates.

4.6. Â Fertilité, grossesse et allaitement

LIPOROSA est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraceptionef­ficace.

Rosuvastatine:

Étant donné que le cholestérol et d'autres produits de labiosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement dufœtus, le risque potentiel de l'inhibition de la HMG-CoA réductasel'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Lesétudes effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicitélimitée sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si une patiente tombeenceinte durant l'utilisation de LIPOROSA, le traitement doit êtreimmédiatement arrêté.

Ézétimibe:

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation­d'ézétimibe pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation d'ézétimibeen monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétèresdirects ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, lanaissance ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Rosuvastatine:

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Il n'existeaucune donnée sur l'excrétion de la rosuvastatine dans le lait maternelchez la femme (voir rubrique 4.3).

Ézétimibe:

Les études effectuées chez les rats ont montré que l'ézétimibeest excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe estexcrété dans le lait maternel chez la femme.

Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets del'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a aucun effetsur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et Ãutiliser des machines

LIPOROSA n’a aucun effet ou un effet négligeable surl’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.Aucune étude n'a été menée pour déterminer l'effet de larosuvastatine et/ou de l'ézétimibe sur l'aptitude à conduire desvéhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite devéhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait quedes vertiges peuvent survenir pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables observés avec la rosuvastatine sontgénéralement légers et transitoires. Dans les essais cliniquescontrôlés, moins de 4 % des patients traités par rosuvastatine ontdû arrêter le traitement en raison d'effets indésirables.

Dans les études cliniques dont la durée allait jusqu'à 112 semaines,l'ézét­imibe à 10 mg par jour a été administré enmonothérapie chez 2 396 patients, ou avec une statine chez11 308 patients ou avec du fénofibrate chez 185 patients. Les effetsindésirables étaient généralement légers et transitoires.L'in­cidence globale des effets secondaires était similaire entrel'ézétimibe et le placebo. De même, le taux d'arrêt du traitement enraison d'effets indésirables était comparable entre l'ézétimibe etle placebo.

Selon les données disponibles, 1 200 patients ont pris de larosuvastatine et de l'ézétimibe en association dans des étudescliniques. Comme cela a été rapporté dans la littérature publiée,les événements indésirables les plus fréquents liés Ãl'asso­ciation de rosuvastatine et d'ézétimibe chez des patients souffrantd'hy­percholestérolémie sont l'augmentation des transaminaseshépa­tiques, les problèmes gastro-intestinaux et la douleur musculaire. Ils'agit d'effets indésirables connus des substances actives. Toutefois, uneinteraction pharmacodynamique en matière d'effets indésirables entre larosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pas être exclue (voirrubrique 5.2).

Résumé sous forme de tableau des réactions indésirables

La fréquence de survenue des événements indésirables estclassée comme suit: fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, < 1/1 000);très rare <1/10 000) ; fréquence inconnue (la fréquence ne peutêtre estimée sur la base des données disponibles),

1La fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risque(glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/I, IMC > 30 kg/m2, augmentation dutaux de triglycérides, antécédents d'hypertension) – pour larosuvastatine.

2Profil d'effets indésirables pour la rosuvastatine basé sur lesdonnées provenant des études cliniques et de la vaste expérience depuisla mise sur le marché.

3Effets indésirables observés au cours des études cliniquesd’ézéti­mibe (en monothérapie ou co-administré avec unestatine) ou qui ont été rapportés depuis la commercialisa­tiond’ézéti­mibe administré seul ou avec une statine. Effetsindésirables observés chez les patients traités par ézétimibe(n = 2 396) et à une plus grande incidence qu'avec le placebo (n =1 159) ouchez les patients traités par ézétimibe co-administré avec unestatine (n = 11 308) et à une plus grande incidence qu'avec la statineadministrée seule (n =9 361). Les effets indésirables­rapportés de­puis la commercialisation ont été observés ave­cl’ézétimi­be administré seul ou avec une statine.

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'incidence deseffets indésirables dus au médicament a tendance à être dépendantede la dose.

Effets rénaux: des cas de protéinurie, détectée par bandeletteurinaire et principalement d'origine tubulaire, ont été observés chezdes patients traités par la rosuvastatine. Des variations dans les taux deprotéines urinaires allant d'aucune ou de traces à ++ ou plus ont étéobservées chez moins de

1 % des patients à un moment donné durant le traitement avec la dose de10 mg et 20 mg, et chez environ 3 % des patients traités Ã la dose de40 mg. Une augmentation mineure dans la variation entre aucune ou trace et + aété observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, laprotéinurie diminue ou disparaît spontanément alors que le traitementest poursuivi. L'examen des données provenant des essais cliniques et del'expérience depuis la mise sur le marché jusqu'à ce jour n'a pas permisd'identifier de lien de causalité entre la protéinurie et une affectionrénale aiguë ou évolutive. Des cas d'hématurie ont étéobservés chez des patients traités avec la rosuvastatine et lesdonnées cliniques montrent que le taux de survenue est faible.

Effets musculo-squelettiques: Des effets musculo-squelettiques, tels que lamyalgie, la myopathie (dont la myosite), et rarement la rhabdomyolyse avec etsans insuffisance rénale aigüe ont été rapportés chez despatients traités par la rosuvastatine à toutes les doses, et en particulieraux doses supérieures à 20 mg.

Une augmentation dose-dépendante des taux de CPK a été observéechez des patients prenant de la rosuvastatine ; la majorité des casétaient légers, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CPK sontélevés (> 5 Ã— LSN), le traitement doit être arrêté (voirrubrique 4.4).

Effets hépatiques: Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoAréductase, une augmentation dose-dépendante des transaminases a étéobservée chez un petit nombre de patients prenant de la rosuvastatine ; lamajorité des cas étaient bénins, asymptomatiques et transitoires.

Les événements indésirables suivants ont étérapportés a­vec certaines statines:

· troubles sexuels,

· des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont étérapportés a­vec certaines statines, en particulier dans le cadre dutraitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Les taux de rapport de rhabdomyolyses, d'événements rénaux graves etd'événements hépatiques graves (constitués prin­cipalementd'au­gmentations des transaminases) sont plus élevés Ã la dose de 40 mgde rosuvastatine.

Résultats des analyses de laboratoire:

Dans des essais cliniques contrôlés en monothérapie, l'incidenced'éléva­tions cliniquement significatives des transaminases sériques(ALAT et/ou ASAT ≥ 3 Ã— LSN, consécutivement) était similaireentre l'ézétimibe (0,5 %) et le placebo (0,3 %). Dans les essais portantsur la co-administration, l'incidence était de 1,3 % pour les patientstraités par ézétimibe co-administré avec une statine et de 0,4 %pour les patients traités par une statine en monothérapie. Cesélévations étaient généralement asymptomatiques, non associéesà une cholestase, et les valeurs revenaient aux valeurs de référenceaprès l'a­rrêt du traitement ou lors de la poursuite du traitement (voirrubrique 4.4).

Dans les essais cliniques, des taux de CPK > 10 Ã— LSN ont étérapportés pour 4 des 1 674 (0,2 %) patients qui avaient reçu del'éz­Ã©timibe en monothérapie par rapport à 1 des 786 (0,1 %) patientsqui avaient reçu du placebo, et pour 1 des 917 (0,1 %) patients quiavaient reçu de l'ézétimibe coÂadministré avec une statine parrapport à 4 des 929 (0,4 %) patients qui avaient reçu une statine enmonothérapie. Il n'y a pas eu d'augmentation d'atteinte musculaire ou derhabdomyolyse associée à l'ézétimibe comparé au groupe contrôle(placebo ou statine en monothérapie) (voir rubrique 4.4).

La sécurité d'emploi et l'efficacité de LIPOROSA chez les enfantsâgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (voirrubrique 5.1).

Rosuvastatine: Des élévations du taux de créatine kinase >10 × LSN et des symptômes musculaires après un exercice physique ouune activité physique accrue ont été observées plus fréquemmentdans un essai clinique de 52 semaines chez des enfants et des adolescentscom­parativement à des adultes. Par ailleurs, le profil de sécurité de larosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescentscom­parativement à celui des adultes.

Ézétimibe:

Patients pédiatriques (âgés de 6 Ã 17 ans)

Dans une étude portant sur les patients pédiatriques (âgés de6 à 10 ans) atteints d'hypercholes­térolémie familiale ouhétérozygote non familiale (n = 138), les élévations d'ALAT et/ouASAT (≥ 3 Ã— LSN, consécutive) ont été observées chez 1,1%(1 patient) des patients d'ézétimibe par rapport à 0% dans le groupeplacebo. Il n'y avait pas élévations de CPK (≥ 10 Ã— LSN). Aucuncas de myopathie n'a été rapporté.

Dans une étude séparée portant sur des adolescents (âgés de10 à 17 ans) atteints d'hypercholes­térolémie hétérozygote­familiale (n =248), des élévations des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥3 × LSN, consécutivement) ont été observées chez 3 % despatients (4 patients) traités par ézétimibe/sim­vastatinecompa­rativement à 2 % (2 patients) dans le groupe de la simvastatine enmonothérapie ; ces chiffres étaient respectivement 2 % (2 patients) et0 % pour les élévations des taux de CPK (≥ 10 Ã— LSN). Aucuncas de myopathie n'a été rapporté. Ces essais n'avaient pas pour objetla comparaison des effets indésirables rares liés au médicament.

La déclaration des effets indésirables­suspectés après au­torisation du médicament est importante. Ellepermet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque dumédicament. Les professionnels de santé déclarent tout effetindésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM)et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet :<ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9.ÂÂÂÂÂ Surdosage

Il n'existe aucune donnée publiée dans la littérature concernant lesurdosage avec la rosuvastatine.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec larosuvastatine.

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, à la dosede 50 mg/jour, à 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'Ã14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour à 18 patients atteintsd'hyper­cholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'Ã56 jours a généralement été bien tolérée. Chez l'animal,aucune toxicité n'a été observée après l'admi­nistration dedoses uniques par voie orale de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez les rats etles souris et de 3 000 mg/kg chez les chiens.

Quelques cas de surdosage avec l'ézétimibe ont été rapportés:la plupart n'ont pas été associés Ã des effets indésirables. Leseffets indésirables rapportés n'ont pas été graves.

En cas de surdosage, il convient d'employer des mesures symptomatiques et desoutien. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent êtresurveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse apporte unbénéfice.

5.ÂÂ PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés ph­armacodynamiqu­es

Classe pharmacothéra­peutique : agents modificateurs des lipides;inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec d'autres agentsmodificateurs des lipides, code ATC : C10BA06.

Rosuvastatine

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoAréductase, l'enzyme responsable du contrôle de la transformation de la3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, précurseur ducholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie,l'organe cible pour la baisse des taux de cholestérol.

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs des LDL hépatiques Ãla surface des cellules, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDLet inhibant la synthèse hépatique des VLDL, en réduisant ainsi lenombre total de particules de VLDL et de LDL.

La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-cholestérol, decholestérol total et de triglycérides et augmente les taux deHDL-cholestérol. Elle abaisse également les taux d'ApoB, du non-HDL-C, duVLDL-TG et augmente les taux d'ApoA I (voir Tableau ci-dessous). Larosuvastatine abaisse également les rapports entre LDL-C/HDL-C,cholestérol total/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C et ApoB/ApoA 1.

Réponse en fonction de la dose chez des patients atteintsd'hyper­cholestérolémie primaire (type IIa et IIb)

(Variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeurinitiale)

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine qui suit l'instaurationdu traitement et 90 % de la réponse maximale est atteinte au bout de2 semaines. La réponse maximale est généralement atteinte au bout de4 semaines et se maintient par la suite.

Ézétimibe

Mécanisme d’action

L'ézétimibe est un hypocholestérolémi­ant qui inhibesélecti­vement l'absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés. L'ézétimibe est utilisé par voie oraleet possède un mécanisme d'action qui diffère des autres clases d'agenthypocho­lestérolémi­ants (par ex., statines, résines échangeusesd'ions, dérivés d'acide fibrique et stanols végétaux). La ciblemoléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols,l'analogue 1 de C1 de Niemann-Pick (NPC1L1), qui est responsable del'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.

L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestingrêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminutiondu transfert du cholestérol intestinal vers le foie; les statines diminuentla synthèse du cholestérol dans le foie et ensemble, ces mécanismesdis­tincts permettent une diminution complémentaire du cholestérol. Dansune étude clinique de 2 semaines menée auprès de 18 patientshy­percholestérolémi­ques, l'ézétimibe a inhibé l'absorptionin­testinale du cholestérol de 54 %, comparativement au placebo.

Effets pharmacodynamiques

Une série d'études précliniques a été réalisée afin dedéterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition del'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption du[14C]-cholestérol sans effet sur l'absorption des triglycérides, desacides gras, des acides biliaires, de la progestérone, del'éthinyles­tradiol ou des vitamines A et D liposolubles.

Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et lamortalité cardiovasculaires variaient directement avec le taux decholestérol total et de LDL-C, et inversement avec le taux de HDL-C.L’adminis­tration d’ézétimibe avec une statine est efficacepour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez lespatients atteints de maladie coronarienne et présentant des antécédentsde SCA.

Co-administration de la rosuvastatine et de /'ézétimibe

Un essai clinique randomisé de 6 semaines, en double aveugle avec groupesparallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité del'ézétimibe (10 mg) associé à un traitement fixe par rosuvastatineversus une augmentation de la posologie de rosuvastatine de 5 Ã 10 mg ou de10 à 20 mg (n = 440). Les données groupées ont démontré quel'ézétimibe associé à une posologie stable de rosuvastatine de 5 mgou 10 mg réduisait le LDL cholestérol de 21 %. Par ailleurs, undoublement de la dose de rosuvastatine jusqu'à 10 mg ou 20 mg a permis deréduire le cholestérol de 5,7 % (différence entre les groupes de15,2 %, p < 0,001). Individuellement, l'ézétimibe associé à larosuvastatine à 5 mg a réduit davantage le LDL cholestérol que larosuvastatine à 10 mg (différence de 12,3 %, p < 0,001), etl'ézétimibe associé à la rosuvastatine à 10 mg a réduit davantagele LDL cholestérol que la rosuvastatine à 20 mg (différence de 17,5 %,p < 0,001).

Une étude randomisée de 6 semaines a été conçue pourétudier l'efficacité et la sécurité de la rosuvastatine à 40 mg enmonothérapie ou en association avec l'ézétimibe à 10 mg chez despatients à haut risque de développer une maladie coronarienne (n = 469). Demanière significative, un nombre plus important de patients recevantl'asso­ciation rosuvastatine/ézéti­mibe que ceux recevant la rosuvastatineen monothérapie ont atteint leur objectif de LDL cholestérol selon laclassification ATP III (<100 mg/dl, 94,0 % contre 79,1 %, p < 0,001). Larosuvastatine à 40 mg a été efficace pour améliorer le profillipidique athérogène dans cette population à haut risque.

Une étude randomisée, en ouvert, de 12 semaines, a étudié leniveau de réduction du taux de LDL dans chaque bras de traitement(ro­suvastatine 10 mg/ézétimibe 10 mg, rosuvastatine20 mg/ézétimibe 10 mg, simvastatine 40 mg/ézétimibe 10 mg,simvastatine 80 mg/ézétimibe 10 mg). La diminution, par rapport auxvaleurs de référence, avec les associations à faible dose derosuvastatine était de 59,7 %, significativement supérieure à celle desassociations de simvastatine à faible dose, 55,2 % (p < 0,05). Letraitement avec l'association à dose élevée de rosuvastatine a réduitle LDL cholestérol de 63,5 % versus une réduction de 57,4 % avecl'association à dose élevée de simvastatine (p < 0,001).

L’Agence européenne des médicaments a accordé unedérogation à l’obligation de soumettre les résultatsd’étu­des réalisées avec LIPOROSA dans tous les sous-groupes dela population pédiatrique dans le traitement de taux élevés dech­olestérol (voir rubrique 4.2 pour les informations concernantl'u­tilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés ph­armacocinéti­ques

Association rosuvastatine et ézétimibe

L'utilisation concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mgd'ézétimibe a entraîné une augmentation 1,2 fois supérieure desvaleurs de l'ASC de la rosuvastatine chez des sujetshypercho­lestérolémi­ques. Une interaction pharmacodynamique en matièred'effets indésirables entre la rosuvastatine et l'ézétimibe ne peut pasêtre exclue.

Rosuvastatine

Les concentrations plasmatiques maximales de la rosuvastatine sont atteintesenviron 5 heures après l'admi­nistration par voie orale. Labiodisponibilité absolue est d'environ 20 %.

La rosuvastatine est majoritairement captée par le foie, qui est le siteprincipal de la synthèse du cholestérol et de la clairance du LDL-C. Levolume de distribution de la rosuvastatine est d'environ 134 litres. Environ90 % de la rosuvastatine est lié aux protéines plasmatiques,prin­cipalement à l'albumine.

La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10 %). Desétudes portant sur le métabolisme in vitro qui utilisaient deshépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un mauvais substratpour le métabolisme basé sur le cytochrome P450. Le CYP2C9 était laprincipale isoenzyme impliquée, avec dans une moindre mesure le 2C19, le 3A4et le 2D6. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolitesN-desméthyl et la forme lactone. Le métabolite N-desméthyl est environ50 % moins actif que la rosuvastatine, alors que la forme lactone estconsidérée comme cliniquement inactive. La rosuvastatine est responsablede plus de 90 % de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductasecir­culante.

Environ 90 % de la dose de rosuvastatine est excrétée sous formeinchangée dans les selles (substance active absorbée et non absorbée)et la partie restante est excrétée dans l'urine.

Environ 5 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dansl'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 19 heures. Lademi-vie d'élimination n'augmente pas avec des doses plus élevées. Lamoyenne géométrique de la clairance plasmatique est d'environ50 litres/heure (coefficient de variation de 21,7 %).

Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le passagehépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Cetransporteur est important dans l'élimination hépatique de larosuvastatine.

L'exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnelle­mentà la dose. Il n'y a pas de modifications des paramètresphar­macocinétiqu­es après des administrations quotidiennesrépétées.

Âge et sexe: Il n'y a pas eu d'effet cliniquement pertinent de l'âgeou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez les adultes.L'expo­sition chez les enfants et les adolescents atteintsd'hyper­cholestérolémie familiale hétérozygote semble êtresimilaire ou inférieure à celle des patients adultes atteints dedyslipidémie (voir « Population pédiatrique » ci-dessous).

Origine ethnique: Des études pharmacocinétiques montrent uneélévation 2 fois supérieure de l'ASC médiane et de la Cmax chez dessujets asiatiques (japonais, chinois, philippins, vietnamiens et coréens)compa­rativement aux caucasiens; une élévation environ 1,3 foissupérieure de l'ASC médiane et de la Cmax a été montrée chez lesindiens.

Une analyse de pharmacocinétique de population n'a révélé aucunedifférence cliniquement significative entre les groupes caucasienet noir.

Insuffisance rénale: Dans une étude sur des sujets présentant diversdegrés d'in­suffisance rénale, une altération légère Ãmodérée de la fonction rénale n'a eu aucune influence sur laconcentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métaboliteN-desméthyl. Les sujets présentant une insuffisance rénale sévère(CLcr < 30 ml/min) avaient une augmentation 3 fois supérieure de laconcentration plasmatique et une augmentation 9 fois supérieure de laconcentration du métabolite N-desméthyl comparés aux volontairessains. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de larosuvastatine chez des sujets hémodialysés Ã©ta­ient approximativement50 % plus importantes que celles des volontaires sains.

Insuffisance hépatique: Dans une étude portant sur des sujetsprésentant divers degrés d'insuf­fisance hépatique, il n'a pasété démontré d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine chezdes sujets dont les scores de Child Pugh étaient égaux ou inférieurs Ã7. Cependant, deux sujets dont les scores de Child Pugh étaient de 8 et9 ont montré une augmentation de l'exposition systémique au moins 2 foisplus importante comparée aux sujets dont les scores de Child Pugh étaientinféri­eurs.

Il n'y a pas d'expérience chez des sujets dont les scores de Child Pughsont supérieurs à9.

Polymorphismes génétiques: La configuration des inhibiteurs de laHMG-CoA réductase, dont la rosuvastatine, implique les transporteursprotéi­ques OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant despolymorphismes génétiques SLC01B1 (OATP1B1) et/ou ABCG2 (BCRP), il y a unrisque d'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine. Les polymorphisme­sindividuels de SLC01B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés Ã uneexposition (ASC) plus élevée à la rosuvastatine comparativement auxgénotypes SLC01B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifiquen'est pas établi dans la pratique clinique, mais pour les patients connuspour présenter ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faiblede LIPOROSA est recommandée.

Population pédiatrique: Deux études pharmacocinétiques avec larosuvastatine (donné sous forme de comprimés) chez les patientspédi­atriques atteints d'hypercholes­térolémie familialehétéro­zygote âgés 10–17 ou 6–17 ans (total de 214 patients)ont démontré que l'exposition chez les patients pédiatriques semblecomparable ou inférieure à celle des adultes. L'exposition de larosuvastatine était prévisible conformément à la dose et au temps surune période de 2 ans.

Ézétimibe

Après une administration par voie orale, l'ézétimibe est rapidementabsorbé et largement conjugué à un glycuronide phénoliquephar­macologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentration­splasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes au bout d'une à deuxheures pour l'ézétimibe-glucuronide et au bout de 4 Ã 12 heures pourl'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peutpas être déterminée car le composant est pratiquement insoluble dans unmilieu aqueux injectable.

L'administration concomitante de nourriture (repas riche en matièresgrasses ou sans matières grasses) n'a pas eu d'effet sur labiodisponibilité orale de l'ézétimibe. L'ézétimibe peut êtreadministré avec ou sans nourriture.

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl'ézétimibe et de 88 Ã 92% pour l'ézétimibe-glycuronide.

L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestingrêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase Il), suivied'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction dephase 1) a été observé chez toutes les espèces évaluées.L'ézéti­mibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produitsdérivés du médicament détectés dans le plasma, constituantres­pectivement environ 10 Ã 20 % et 80 Ã 90 % de la quantité totale dumédicament dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronidesont lentement éliminés du plasma avec des signes de recyclageentérohépa­tique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et del'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures.

À la suite de l'administration par voie orale de 14C-ézétimibe(20 mg) chez l'homme, l'ézétimibe total représentait environ 93 % dela radioactivité totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 % de laradioactivité administrée étaient récupérés r­espectivementdans les selles et l'urine, au cours d'une période de recueil de 10 jours.Au bout de 48 heures, il n'y avait plus de niveaux décelables deradioactivité dans le plasma.

Age et sexe: Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sontenviron 2 fois plus élevées chez les personnes âgées (≥65 ans) que chez les adultes plus jeunes (18 Ã 45 ans). La réduction deLDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les sujetsâgés et les sujets jeunes traités avec ézétimibe. Parconséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez lespersonnes âgées.

Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sontlégèrement plus élevées (environ de 20 %) chez les femmes que chezles hommes. La réduction de LDL-C et le profil de sécurité sontcomparables chez les hommes et les femmes traités avec ézétimibe. Parconséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonctiondu sexe.

Insuffisance rénale: Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe­administrée chez des patients atteints de néphropathie sévère (n = 8; CLcr moyenne ≤ 30 ml/min/1,73m2), l'ASC moyenne pour l'ézétimibetotal était augmentée d'environ 1,5 fois comparativement aux volontairessains (n = 9). Ce résultat n'a pas été considéré comme étantcliniquement significatif. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pourles patients insuffisants rénaux.

Un patient supplémentaire dans cette étude (après une greffe derein et qui recevait de nombreux médicaments, dont la ciclosporine) aprésenté une exposition 12 fois supérieure Ãl'ézétimibe to­tal.

Insuffisance hépatique: Après une dose unique de 10 mgd'ézétimibe, l'ASC moyenne pour l'ézétimibe total étaitaugmentée d'environ 1,7 fois chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6),comparativement aux sujets sains. Dans une étude à doses répétéesde 14 jours, (10 mg par jour) menée chez des patients présentant uneinsuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 Ã 9), l'ASCmoyenne a été augmentée d'environ 4 fois au Jour 1 et au Jour 14,comparativement aux sujets sains. Aucun ajustement posologique n'estnécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatiquelégère. En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition Ãl'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatiquemodérée ou sévère (score de Child Pugh > 9), le LIPOROSA n'estpas recommandé (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique : Les propriétés ph­armacocinéti­quesde l'ézétimibe sont similaires entre les adultes et les enfants ≥6 ans. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique< 6 ans ne sont pas disponibles. L'expérience clinique chez les patientspédi­atriques et chez l'adolescent comprend des patients atteints de HoFH,HeFH ou sitosterolaemia.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études portant sur la co-administration d'ézétimibe avecdes statines, les effets toxiques observés Ã©taient essentiellement ceuxtypiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaientplus prononcés que ceux observés durant le traitement avec des statinesseules. Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques etpharmacodyna­miques dans le cadre du traitement en association. Aucuneinteraction de ce type ne s'est produite dans les études cliniques. Desmyopathies se sont produites chez les rats uniquement lors d'exposition à desdoses qui étaient plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutiquechez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 Ã2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe,ad­ministré seul ou en association avec des statines, n'a montré aucunpotentiel génotoxique. Les résultats des tests de carcinogénicité ÃlongÂterme sur l'ézétimibe étaient négatifs.

La co-administration d'ézétimibe avec des statines n'a pas ététératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un petit nombred'anomalies squelettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées,nombre réduit de vertèbres caudales) a été observé.

Rosuvastatine : Les données précliniques basées sur des étudesconven­tionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et decarcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pourl'homme. Les tests spécifiques pour les effets sur l'hERG n'ont pas étéévalués. Les effets indésirables non observés dans les étudescliniques, mais observés chez les animaux à des taux d'expositionsi­milaires aux taux d'exposition cliniques sont les suivants : dans desétudes de toxicité à doses répétées, des variationshis­topathologiqu­es hépatiques probablement dues à l'action pharmacologiquede la rosuvastatine ont été observées chez les souris, les rats et dansune moindre mesure avec des effets au niveau de la vésicule biliaire chez leschiens, mais pas chez les singes. En outre, une toxicité testiculaire aété observée chez les singes et les chiens à des doses plusélevées. Une toxicité sur la reproduction a été évidente chezles rats, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi quedu nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques, où lesexpositions systémiques étaient plusieurs fois supérieures aux dosesthérape­utiques.

Ézétimibe: Les études animales sur la toxicité chronique del'ézétimibe n'ont identifié aucun organe cible pour les effetstoxiques. Chez les chiens traités pendant quatre semaines avec del'ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestéroldans la bile était augmentée d'un facteur de 2,5 Ã 3,5. Toutefois, dansune étude d'un an sur des chiens recevant des doses allant jusqu'Ã300 mg/kg/jour, aucune incidence accrue de lithiase biliaire ou d'autres effetshépato­biliaires n'ont été observés. La signification de cesdonnées pour l'homme est indéterminée. Un risque lithogèneassocié à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques nepeut pas être exclu.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles oufemelles, et il n'a pas été démontré qu'il était tératogènechez les rats ou les lapins, que ce soit sur le développement prénatal oupostnatal. L'ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez lesrates et les lapines gravides ayant reçu des doses multiples de1 000 mg/kg/jour. La co-administration d'ézétimibe avec la lovastatine aentraîné des morts embryonnaires.

6.ÂÂ DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1.ÂÂÂÂÂ Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline silicifiée (cellulose microcristalline (E 460)et silice colloïdale anhydre (E 551))

Silice colloïdale anhydre (E 551)

Stéarate de magnésium (E 572)

Povidone (E 1201)

Croscarmellose sodique (E 468)

Cellulose microcristalline (E 460)

Mannitol (E 421)

Laurylsulfate de sodium (E 514)

Hydroxypropyl­cellulose faiblement substituée (E 463)

Enveloppe de la gélule

Tête et corps: oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171),gélatine

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de lalumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 28, 30, 56, 60, 84 ou 90 gélules sous plaquettes formées à froid(OPA/Al/PVCI­lAI).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconfor­mément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EGIS PHARMACEUTICALS PLC

KERESZTÚRI ÚT 30–38

1106 BUDAPEST

HONGRIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 279 99581 : 10 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 279 99642 : 28 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 279 99703 : 30 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 279 99871 : 56 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 279 99932 : 60 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 280 00064 : 84 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

· 34009 280 00125 : 90 gélules sous plaquettes (OPA/AL/PVCIl AI).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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