LIPTRUZET 10 mg/20 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LIPTRUZET 10 mg/20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient :

ézétimibe....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....10 mg

atorvastatine (sous forme d’atorvastatine calciquetrihy­dratée)......­.............­.............­.............­....20 mg

Excipients à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé 10 mg/20 mg contient 179 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé 10 mg/20 mg : comprimé pelliculé biconvexe en forme de gélule,blanc à blanc cassé, mesurant 14,48 mm x 5,79 mm, portant la mention «333 » gravée sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Prévention des événements cardiovasculaires

LIPTRUZET est indiqué pour réduire le risque d’événementscar­diovasculaires (voir rubrique 5.1) chez les patients présentant une maladiecoronaire avec un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA), précédemmenttraités ou non par une statine.

Hypercholesté­rolémie

LIPTRUZET est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patientsadultes ayant une hypercholesté­rolémie primaire (familiale hétérozygote etnon familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l’utilisation d’uneassociation est appropriée :

· patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

· patients recevant déjà une statine et de l’ézétimibe.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote (HFHo)

LIPTRUZET est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patientsadultes ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitementsad­juvants (par ex. aphérèse des LDL).

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypercholesté­rolémie et/ou maladie coronaire (avec antécédent desyndrome coronarien aigu)

Pendant toute la durée du traitement par LIPTRUZET, le patient devra suivreun régime hypolipidémiant adapté.

La posologie de LIPTRUZET est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour. Ladose habituelle est de 10/10 mg une fois par jour. Le taux de cholestérol liéaux lipoprotéines de faible densité (LDL‑C), les facteurs de risque demaladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestéro­lémianthabitu­el du patient seront pris en compte à l’instauration du traitement ouen cas d’ajustement de la posologie.

La posologie de LIPTRUZET doit être individualisée et tenir compte del’efficacité connue des différents dosages de LIPTRUZET (voir rubrique 5.1,tableau 4) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Lesajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués àintervalles de 4 semaines ou plus.

Hypercholesté­rolémie familiale homozygote

La posologie de LIPTRUZET chez les patients présentant une HF homozygote estde 10/10 mg à 10/80 mg par jour. Chez ces patients, LIPTRUZET peut êtreutilisé comme adjuvant d’un autre traitement hypocholestéro­lémiant (parex. aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Co-administration avec d’autres médicaments

L’administration de LIPTRUZET se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥4 heures après l’administration d’un chélateur des acides biliaires.

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l'hépatite Celbasvir/gra­zoprévir de façon concomitante avec LIPTRUZET, la dose deLIPTRUZET ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour (voir rubriques4.4 et 4­.5).

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés(voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LIPTRUZET chez les enfants n’ont pasété établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.

Insuffisance hépatique

LIPTRUZET doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). LIPTRUZET estcontre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathie évolutive (voirrubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Voie orale. LIPTRUZET peut être administré en une prise unique à toutmoment de la journée, au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

LIPTRUZET est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement et chezles femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptive­sappropriées (voir rubrique 4.6).

LIPTRUZET est contre-indiqué chez les patients présentant une hépatopathieé­volutive ou des élévations persistantes inexpliquées des transaminases­sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de lanormale (LSN).

LIPTRUZET est contre-indiqué chez les patients traités par les antivirauxcontre l’hépatite C glécaprévir/pi­brentasvir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Depuis la mise sur le marché de l’ézétimibe, des cas de myopathie et derhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présentéune rhabdomyolyse prenaient également une statine en association àl’ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarementrapportés avec l’ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l’ézétimibeétait associé à d’autres médicaments connus comme étant liés à unrisque accru de rhabdomyolyse.

LIPTRUZET contient de l’atorvastatine. Comme les autres inhibiteurs de laHMG-CoA réductase, l’atorvastatine peut dans de rares cas entraîner uneatteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et unemyopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptibled’en­gager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatinephospho­kinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie­pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Avant le traitement

LIPTRUZET doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant desfacteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectuéavant le début du traitement dans les cas suivants :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de myopathie héréditaire,

· antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statineou un fibrate,

· antécédents d’hépatopathie et/ou consommation excessived’alcool,

· chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de laCPK doit être envisagée en fonction de la présence d’autres facteurs derisque de rhabdomyolyse,

· situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent êtreaugmentées, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dansdes populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voirrubrique 5.2).

Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué parrapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique estrecommandée.

Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (˃ 5 x LSN), letraitement ne devra pas être initié.

Dosage de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effortintense ou en présence de toute autre cause possible d’élévation de la CPKcar cela rendrait l’interprétation des résultats difficile. Si le taux deCPK à l’état basal est significativement élevé par rapport à la normale(˃ 5 x LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pourconfirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutesdouleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sontaccompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômesmuscu­laires persistent après l'arrêt de LIPTRUZET.

· En cas de survenue de ces symptômes chez un patient pendant le traitementpar LIPTRUZET, un dosage de la CPK doit être effectué. Si le taux estsignificati­vement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit êtrearrêté.

· Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gênequotidienne, l’arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux deCPK est ≤ 5 x LSN.

· En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK,la reprise du traitement par LIPTRUZET ou par un autre médicament contenant unestatine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillanceat­tentive.

· Le traitement par LIPTRUZET doit être arrêté en cas d’élévationcli­niquement significative du taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic oususpicion de rhabdomyolyse.

· De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune(IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certainesstatines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) estcaractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et uneélévation de la créatinine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêtdu traitement par la statine.

Du fait de l’atorvastatine contenue dans LIPTRUZET, le risque derhabdomyolyse est majoré lorsque LIPTRUZET est administré en association aveccertains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique del’atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou destransporteurs protéiques (par exemple ciclosporine, télithromycine,cla­rithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole,i­traconazole, posaconazole et inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ri­tonavir,etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en associationavec le gemfibrozil et les autres fibrates les antiviraux utilisés dans letraitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir,el­basvir/grazopré­vir), l’érythromycine ou la niacine. Des alternativesthé­rapeutiques (ne présentant pas ces interactions) devront être envisagéesdans la mesure du possible (voir rubrique 4.8).

Si l’association de ces médicaments avec LIPTRUZET est nécessaire, lerapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évaluésoigneu­sement. Chez les patients recevant des médicaments qui augmentent laconcentration plasmatique d’atorvastatine, une dose maximale plus faible deLIPTRUZET est recommandée. De plus, en cas d’administration d’inhibiteurspu­issants du CYP3A4, une dose initiale plus faible de LIPTRUZET doit êtreenvisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients estrecommandée (voir rubrique 4.5).

LIPTRUZET ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidiquesous forme systémique, et jusque dans les 7 jours suivant l’arrêt d’untraitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acidefusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement parstatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement parl’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyses (dont certains fatals) ont étérapportés chez des patients recevant de l’acide fusidique et une statine enassociation (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de lanécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent dessymptômes de faiblesse musculaire, douleur ou sensibilité.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après ladernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, où un traitement prolongé par acidefusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitementd’in­fections graves, la nécessité d’une co-administration de LIPTRUZET etd’acide fusidique ne doit être considérée qu’au cas par cas et soussurveillance médicale étroite.

Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors del’administration concomitante d’inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (telsque atorvastatine et ézétimibe/ator­vastatine) avec la daptomycine. Laprudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peutentrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrésseuls. Un arrêt temporaire de LIPTRUZET doit être envisagé chez les patientstraités par la daptomycine à moins que les avantages d’une administration­concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations deprescription de la daptomycine pour obtenir plus d’informations sur cetteinteraction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels queatorvastatine et ézétimibe/ atorvastatine) et pour plus de conseils sur lasurveillance (voir rubrique 4.5).

Dans les études cliniques, des élévations des transaminases sériques(> 3 x LSN) sont survenues à plusieurs reprises chez des patients recevantde l’ézétimibe et de l’atorvastatine (voir rubrique 4.8).

Un bilan hépatique doit être réalisé avant l’instauration du traitementet régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chezles patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d’uneatteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux detransaminases doivent être surveillés jusqu’à la résolution des anomalies.En cas d’augmentation persistante des transaminases > 3 x LSN, il estrecommandé de diminuer la dose ou d’arrêter le traitement par LIPTRUZET.

LIPTRUZET doit être utilisé avec précaution chez les patients consommantd’im­portantes quantités d’alcool et/ou ayant des antécédents d’atteintehépa­tique.

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère,les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe n’étant pas connus,LIPTRUZET n’est pas recommandé (voir rubrique 5.2).

L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’ézétimibe administréavec des fibrates n’ont pas été établies ; par conséquent, l’associationde LIPTRUZET avec des fibrates n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

La prudence s’impose en cas d’instauration de LIPTRUZET pendant untraitement par la ciclosporine.

Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez lespatients recevant LIPTRUZET en association avec la ciclosporine (voirrubrique 4.5).

Si LIPTRUZET est associé à la warfarine, ou à un autre anticoagulantanti-vitamine K ou à la fluindione, le taux de prothrombine exprimé en INRdoit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5).

Dans une analyse post hoc des sous-types d’accidents vasculairescé­rébraux chez des patients non coronariens qui présentaient desantécédents récents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accidentisché­mique transitoire (AIT), l’incidence d’AVC hémorragique était plusélevée chez les patients traités par l’atorvastatine 80 mg que chez lespatients recevant le placebo. L’augmentation du risque a été observée enparticulier chez les patients qui avaient des antécédents d’accidentvas­culaire cérébral hémorragique ou d’infarctus lacunaire lors del’inclusion dans l’étude.

Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l’atorvastatine 80 mgest incertain et le risque potentiel d’AVC hémorragique doit êtresoigneusement pris en compte avant l’instauration du traitement (voirrubrique 5.1).

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportéslors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement àlong terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par unedyspnée, une toux non productive et une altération de l’état de santégénéral (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion depneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doitêtre interrompu.

Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classepharmaco­logique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risqueélevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner unehyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique.Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sousstatines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt desstatines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation du taux des triglycérides,hy­pertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance cliniqueet biologique conformément aux recommandations nationales.

LIPTRUZET contient du lactose. Les patients présentant une intolérance augalactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

LIPTRUZET contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé et estconsidéré comme étant essentiellement exempt de sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

De nombreux mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentiellesavec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Des médicaments ou produits àbase de plantes qui inhibent certains enzymes (par ex., le CYP3A4) et/outransporteurs (par ex., l’OATP1B) peuvent augmenter les concentration­splasmatiques de l’atorvastatine et entraîner un risque accru demyopathie/rhab­domyolyse.

Consulter les informations de prescription de tous les autres médicamentsco-administrés pour obtenir plus d’informations sur leurs interactionspo­tentielles avec l’atorvastatine et/ou les modifications potentiellesen­zymatiques ou des transporteurs ainsi que sur les ajustements possibles de laposologie et du schéma thérapeutique.

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) etest un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteursd’a­nions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites del’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine estégalement identifiée comme étant un substrat de la protéine demultirésistance aux médicaments (MDR1) et de la protéine de résistance aucancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et laclairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2). L’administrati­onconcomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques peutaugmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entraîner unrisque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors del’administration concomitante de LIPTRUZET avec d’autres médicamentssus­ceptibles d’induire des myopathies tels que les fibrates et l’ézétimibe(voir rubrique 4.4).

LIPTRUZET

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a étéobservée lors de l’administration concomitante d’ézétimibe etd’atorvastatine.

Ezétimibe

Antiacides : l’administration simultanée d'antiacides diminue le tauxd'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibili­téd’ézétimibe. Cette diminution du taux d’absorption d’ézétimibe n’estpas considérée comme cliniquement significative.

Cholestyramine : l’administration simultanée de cholestyramine diminued’environ 55 % l’aire sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total(ézétimibe + glycuronide d’ézétimibe). La diminution supplémentaire duLDL-Cholestérol observée liée à l’association LIPTRUZET et cholestyramine­pourrait être réduite par cette interaction (voir rubrique 4.2).

Ciclosporine : une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénauxayant une clairance de la créatinine > 50 mL/min, recevant une dose stablede ciclosporine et une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a montré uneaugmentation de l’ASC moyenne de l’ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d’une autre étude (n = 17)recevant de l’ézétimibe seul. Une autre étude a montré que, chez unpatient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevantde la ciclosporine et de nombreux médicaments, l’exposition totale àl’ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins recevant del’ézétimibe seul. Dans une étude en cross-over, de deux périodes, chezdouze sujets sains, l’administration quotidienne de 20 mg d’ézétimibependant 8 jours avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine au 7ème jour aentraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la ciclosporine (avecune variation allant d’une diminution de 10 % à une augmentation de 51 %)comparée à l’administration d’une dose unique de ciclosporine seule.Aucune étude contrôlée de l’effet de l’associationé­zétimibe/ciclos­porine n’a été effectuée chez les patientstransplan­tés rénaux.

La prudence s’impose en cas d’instauration de LIPTRUZET pendant untraitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent êtresurveillées chez les patients recevant LIPTRUZET en association avec laciclosporine (voir rubrique 4.4).

Fibrates : l’administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozilaugmente les concentrations totales d’ézétimibe, respectivement d’environ1,5 et 1,7 fois ; bien que ces augmentations ne soient pas considérées commecliniquement significatives, l’association de LIPTRUZET avec les fibrates estdéconseillée (voir rubrique 4.4).

Atorvastatine

Inhibiteurs du CYP3A4 : les concentrations plasmatiques d’atorvastatinesont augmentées de façon importante lors de l’association avec lesinhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir le tableau 1 et les informationsspé­cifiques ci-dessous). L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4(tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine,sti­ripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certainsantiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par exempleelbasvir/gra­zoprévir) et d’inhibiteurs de protéase du VIH incluantritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit êtreévitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de cesmédicaments avec LIPTRUZET s’avère nécessaire, une dose initiale plusfaible et une dose maximale plus faible de LIPTRUZET doivent être envisagéeset une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voirtableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem,vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiquesd’a­torvastatine (voir tableau 1). Un risque accru de myopathie a étéobservé en cas d’association d’érythromycine avec des statines. Il n’apas été réalisé d’études d’interactions évaluant les effets del’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine. L’amiodarone et levérapamil sont des inhibiteurs connus du CYP3A4 et l’association avecLIPTRUZET peut augmenter l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent,une dose maximale plus faible de LIPTRUZET doit être envisagée et unesurveillance clinique du patient est recommandée en cas d’administrati­onconcomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance cliniqueappropriée est recommandée après l’instauration ou une adaptationposo­logique de l'inhibiteur.

Inhibiteurs de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) :l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels queelbasvir et grazoprevir) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques d’atorvastatine et un risque accru de myopathie ; parconséquent, un ajustement posologique de l’atorvastatine doit être envisagéen fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'élbasvir etde grazoprevir avec l'atorvastatine augmente les concentrations plasmatiquesd'a­torvastatine de 1,9 fois (voir Tableau 1) ; par conséquent, la dose deLIPTRUZET ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevantde façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou dugrazoprevir (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Inducteurs du cytochrome P450 3A4 : l’administration concomitanted’a­torvastatine avec des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exempleéfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des diminutions variablesdes concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Du fait du double mécanismed’in­teraction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A4 etinhibition du transporteur d’influx hépatique OATP1B1), l’administrati­onsimultanée de LIPTRUZET et de la rifampicine est conseillée, carl’administration d’atorvastatine décalée dans le temps avec celle de larifampicine a été associée à une réduction significative des concentration­splasmatiques d’atorvastatine. L’effet de la rifampicine sur lesconcentrations hépatocytaires d’atorvastatine n’est toutefois pas connu etsi l’association ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doitêtre étroitement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs : les inhibiteurs des transporteurs protéiques(tels que la ciclosporine) peuvent augmenter l’exposition systémique àl’atorvastatine (voir tableau 1). L’effet de l’inhibition destransporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires­d’atorvastati­ne est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, ladose de LIPTRUZET doit être diminuée et l’efficacité du traitement doitêtre surveillée (voir tableau 1).

Gemfibrozil/fi­brates : le traitement par des fibrates seuls peutoccasionne­llement provoquer des événements indésirables musculaires, incluantune rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être majoré en casd’association de fibrates et d’atorvastatine.

Ezétimibe : l’utilisation d’ézétimibe en monothérapie est associéeà des effets secondaires musculaires incluant des rhabdomyolyses. Le risque desurvenue de ces effets secondaires peut donc être accru en cas d’association­d’ézétimibe et d’atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée deces patients est recommandée.

Colestipol : les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de sonmétabolite actif sont diminuées (d’environ 25 %) en cas d’administrati­onconcomitante de colestipol et d’atorvastatine. Cependant les effetshypolipi­démiants sont plus importants lorsque l’atorvastatine et lecolestipol sont administrés en association que lorsque chaque médicament estadministré seul.

Acide fusidique : le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peutêtre augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et destatine. Ce mécanisme d’interaction (qu’il soit pharmacodynami­que,pharmacoci­nétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse(dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients prenant cetteassociation.

Si un traitement systémique par l’acide fusidique est nécessaire, letraitement par atorvastatine doit être interrompu pendant la durée dutraitement par l’acide fusidique (Voir également la rubrique 4.4).

Colchicine : bien qu’il n’ait pas été réalisé d’étudesd’inte­ractions entre l’atorvastatine et la colchicine, des cas de myopathieont été rapportés lors de l’administration concomitante d'atorvastatine etde colchicine et la prudence s’impose en cas de prescription d’atorvastatineavec la colchicine.

Daptomycine : le risque de myopathie et/ou de rhabdomyolyse peut être plusélevé lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoAréductase avec la daptomycine. Un arrêt temporaire de LIPTRUZET doit êtreenvisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que lesavantages d’une administration concomitante prévalent sur les risques (voirrubrique 4.4).

Bocéprévir : l’exposition à l’atorvastatine est augmentée en casd’administration avec le bocéprévir. Si l’association avec LIPTRUZET estnécessaire, il est recommandé d’instaurer le traitement par LIPTRUZET à ladose la plus faible possible et d’augmenter ensuite la posologie soussurveillance étroite jusqu’à l’obtention de l’effet clinique souhaité,sans dépasser une dose quotidienne de 10/20 mg. Chez les patients recevantdéjà LIPTRUZET, la dose quotidienne de LIPTRUZET ne doit pas dépasser 10/20mg lors d’un traitement concomitant par le bocéprévir.

Effets de LIPTRUZET sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Ezétimibe

Des études précliniques ont montré que l’ézétimibe n’induit pas lesenzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucuneinteraction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observéeentre l’ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés parles cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, et 3A4 ou la N-acétyltransférase.

Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin,l’ad­ministration concomitante d’ézétimibe (10 mg une fois par jour) n’apas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur letemps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, uneaugmentation de l'INR a été rapportée chez des patients prenant del’ézétimibe en association à la warfarine ou à la fluindione. Si LIPTRUZETest associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant dérivé de lacoumarine (AVK), ou à la fluindione, l’INR doit être surveillé de façonappropriée (voir rubrique 4.4).

Atorvastatine

Digoxine : après administration concomitante de doses répétées dedigoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations à l’étatd’équilibre de la digoxine sont légèrement augmentées. Une surveillanceap­propriée s’impose chez les patients traités par la digoxine.

Contraceptifs oraux : l’administration concomitante d’atorvastatine avecun contraceptif oral a augmenté les concentrations plasmatiques denoréthistérone et d’éthinylestradiol.

Warfarine : dans une étude clinique menée chez des patients recevant untraitement au long cours par la warfarine, l’administration concomitanted’a­torvastatine 80 mg par jour avec la warfarine a entraîné une faiblediminution d’environ 1,7 seconde du temps de Quick pendant les 4 premiersjours de traitement ; la valeur s’est normalisée dans les 15 jours suivantle début du traitement par l’atorvastatine. Bien que seulement de très rarescas d’interactions cliniquement significatives avec les anticoagulants aientété rapportés, le temps de Quick doit être déterminé avantl’instauration du traitement par LIPTRUZET chez les patients recevant desanticoagulants coumariniques, et assez fréquemment en début de traitement pourvérifier l’absence de modification significative de sa valeur. Une fois lastabilité du temps de Quick documentée, les contrôles peuvent êtreeffectués aux intervalles recommandés habituellement pour les patients sousanticoagulants coumariniques. La même procédure doit être appliquée en casde modification de la dose de LIPTRUZET ou d’arrêt du traitement. Letraitement par l’atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ouà des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pasd’anticoagu­lants.

Tableau 1

Effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique del’atorvastatine

Tableau 2

Effet de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicamentsco-administrés

& Les données présentées sous forme de % de variation représentent ladifférence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par ex, 0 % = pas demodification).

*L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et dephénazone n’a eu que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de laphénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par «↓ ».

DU = dose unique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptive­sappropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

L’athérosclérose est une maladie chronique et en général, l’arrêtdes médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peud’impact sur le risque à long terme associé à l’hypercholes­térolémieprima­ire.

LIPTRUZET

LIPTRUZET est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation de LIPTRUZETpendant la grossesse. LIPTRUZET ne doit pas être utilisé pendant la grossesse,ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse estsuspectée. Le traitement par LIPTRUZET doit être suspendu pendant la grossesseou tant qu'il n’a pas été établi que la femme n’est pas enceinte (voirrubrique 4.3).

L’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine chez desrates en gestation a montré une augmentation liée au médicament del’anomalie squelettique « diminution de l’ossification des sternèbres »dans le groupe recevant la dose élevée d’ézétimibe/a­torvastatine. Celapeut être lié à la diminution du poids des fœtus observée.

Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformationssqu­elettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées etmodification asymétrique des sternèbres) a été observée.

Atorvastatine

La sécurité d’emploi n’a pas été établie chez la femme enceinte.Aucune étude clinique contrôlée de l’atorvastatine n’a été menée chezla femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales ont été rapportésaprès une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoAréductase. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le traitement de la mère parl’atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate qui est unprécurseur de la biosynthèse du cholestérol.

Ezétimibe

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation del’ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal surl'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidenced'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développementem­bryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement post-natal (voirrubrique 5.3).

LIPTRUZET est contre-indiqué pendant l’allaitement. Du fait du risquepotentiel d’effets indésirables graves, les femmes traitées par LIPTRUZET nedoivent pas allaiter. Des études chez la rate ont montré que l’ézétimibeest excrété dans le lait maternel. Chez la rate, les concentration­splasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables àcelles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives deLIPTRUZET sont excrétées dans le lait maternel humain (voirrubrique 4.3).

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité avec LIPTRUZET.

Atorvastatine

Dans les études effectuées chez l’animal, l’atorvastatine n'a pas eud'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Ezétimibe

Chez le rat, l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la fertilité mâleou femelle.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LIPTRUZET n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude àconduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, lors de laconduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il faut tenir comptedu fait que des étourdissements ont été rapportés.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi de LIPTRUZET (ou de l’association d’ézétimibeet d’atorvastatine équivalente à LIPTRUZET) a été évaluée chez plus de2 400 patients dans 7 études cliniques.

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques deLIPTRUZET (ou lors de la co-administration d’ézétimibe et d’atorvastati­neéquivalent au LIPTRUZET) ou d’ézétimibe ou d’atorvastatine ou qui ontété rapportés depuis la commercialisation de LIPTRUZET ou d’ézétimibe oud’atorvastatine sont listés dans le tableau 3. Ces effets indésirables sontprésentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Lesfréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent(≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquenceindé­terminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Tableau 3

Effets indésirables

Dans les études cliniques contrôlées, les augmentations cliniquementsig­nificatives des transaminases sériques (ALAT et/ou ASAT ≥ 3 x LSN,consécutives) étaient de 0,6 % pour les patients traités par LIPTRUZET. Cesaugmentations sont généralement asymptomatiques, non associées à unecholestase et, les valeurs reviennent à leur valeur initiale spontanément ouaprès l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certainesstatines :

· dysfonction sexuelle ;

· cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lorsd’un traitement au long cours (voir rubrique 4.4) ;

· diabète de type II : la fréquence dépend de la présence ou absence defacteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2,hyper­triglycéridémi­e, antécédents d’hypertension artérielle).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

LIPTRUZET

En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesurescomplé­mentaires peuvent être utilisées avec surveillance de la fonctionhépatique et du taux de CPK sérique.

Ezétimibe

Dans les études cliniques, l’administration d’ézétimibe à la dose de50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu’à 14 joursou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hyperlipidémie primaire sur unepériode allant jusqu’à 56 jours a été généralement bien tolérée.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe ; la plupartd’entre eux n’ont pas été associés à des événements indésirables. Iln’a pas été rapporté d’effet indésirable grave. Chez l’animal, aucunetoxicité n’a été observée après des doses orales uniques de 5 000 mg/kgd'­ézétimibe chez le rat et la souris et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Atorvastatine

Du fait de la liaison importante de l’atorvastatine aux protéinesplas­matiques, l’hémodialyse ne devrait pas augmenter significativement laclairance de l’atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase enassociation avec d’autres hypolipidémiants, code ATC : C10BA05

LIPTRUZET (ézétimibe/ator­vastatine) est un agent hypolipidémiant quiinhibe de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et desphytostérols apparentés et inhibe la synthèse endogène de cholestérol.

LIPTRUZET

Le cholestérol plasmatique provient de l’absorption intestinale et de lasynthèse endogène. LIPTRUZET contient de l’ézétimibe et del’atorvastatine, deux hypolipidémiants avec des mécanismes d’actioncomplé­mentaires. LIPTRUZET réduit le cholestérol total (C-total) élevé, leLDL-cholestérol, les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et lecholestérol non lié aux lipoprotéines de basse densité (non HDL-C) etaugmente le cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) parla double inhibition de l’absorption et de la synthèse du cholestérol.

Ezétimibe

L’ézétimibe inhibe l’absorption intestinale du cholestérol.L’é­zétimibe est actif par voie orale et a un mécanisme d’action quidiffère de celui des autres classes d’hypocholesté­rolémiants (statines,résines échangeuses d’ions, fibrates et stérols végétaux). La ciblemoléculaire de l’ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1(Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l’absorption intestinale ducholestérol et des phytostérols.

L’ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l’intestingrêle et inhibe l’absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminutiondes apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuentla synthèse du cholestérol hépatique. Ainsi, ces deux moléculesadmi­nistrées simultanément entraînent, avec des mécanismes distincts, unediminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de deux semainesréalisée chez 18 patients hypercholesté­rolémiques a montré quel’ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % parrapport à un placebo.

Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité del’ézétimibe sur l’inhibition de l’absorption du cholestérol ont étéréalisées. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol maisn’a pas d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, desacides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamineslipo­solubles A et D.

Atorvastatine

L’atorvastatine est un inhibiteur compétitif sélectif de la HMG-CoAréductase, l’enzyme de l’étape limitante responsable de la conversion dela 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur desstérols, dont le cholestérol. Dans le foie, les triglycérides et lecholestérol sont incorporés dans les lipoprotéines de très faible densité(VLDL) et libérés dans le plasma pour être transportés vers les tissuspériphé­riques. Les lipoprotéines de faible densité (LDL) sont formées àpartir des VLDL et catabolisées essentiellement par l’intermédiaire derécepteurs ayant une affinité élevée pour les LDL (récepteursdes LDL).

L’atorvastatine diminue le cholestérol plasmatique et les taux sériquesde lipoprotéines en inhibant la HMG-CoA réductase et par conséquent, labiosynthèse de cholestérol dans le foie, et augmente le nombre de récepteursdes LDL à la surface des hépatocytes pour amplifier la capture et lecatabolisme des LDL.

L’atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules deLDL. Elle induit une augmentation importante et prolongée de l’activité desrécepteurs des LDL accompagnée d’une augmentation de la qualité desparticules de LDL en circulation. L’atorvastatine est efficace pour réduirele LDL-C chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie familialehomo­zygote, une population difficile à contrôler par les médicamentshy­polipidémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les tauxde Cholestérol Total (CT) (de 30 % à 46 %), de LDL-C (de 41 % à 61 %),d’apoli­poprotéine B (de 34 % à 50 %) et de triglycérides (de 14 % à33 %) tout en induisant des augmentations variables du HDL-C et del’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez lespatients présentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote, desformes non familiales d’hypercholes­térolémie ou une dyslipidémie mixte, ycompris les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Dans les études cliniques contrôlées, LIPTRUZET a entraîné desréductions significatives des taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et augmenté leHDL-C chez les patients présentant une hypercholesté­rolémie.

Dans une étude contrôlée versus placebo, 628 patients présentant unedyslipidémie ont été randomisés pour recevoir le placebo, l’ézétimibe(10 mg), l’atorvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg) ou uneassociation d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalente à LIPTRUZET(10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg et 10/80 mg) pendant une durée allant jusqu’à12 semaines.

Les patients recevant toute dose de LIPTRUZET ont été comparés à ceuxrecevant toute dose d’atorvastatine. LIPTRUZET a induit des diminutionssig­nificativement plus importantes du CT, du LDL‑C, de l’ApoB, des TG et dunon-HDL-C et une augmentation significativement plus importante du HDL-C quel’atorvastatine en monothérapie (voir tableau 4).

Tableau 4

Réponse à LIPTRUZET chez des patients présentant une dyslipidémiepri­maire

(Variation moyennea en % à la semaine 12 par rapport à la valeur initialeavant le traitementb)

a Pour les triglycérides, variation en % médiane par rapport à la valeurinitiale.

b Valeur initiale, sans traitement hypolipidémiant.

c LIPTRUZET (toutes doses combinées, 10 mg/10 mg à 10 mg/80 mg) aentraîné une réduction significative du CT, du LDL-C, de l’Apo B, des TG etdu non- HDL-C et une augmentation significative du HDL-C par rapport àl’atorvastatine (toutes doses combinées, 10 à 80 mg).

Dans une étude contrôlée, l’étude TEMPO (Titration of Atorvastatin vsEzetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholeste­rolaemia),184 pa­tients ayant un taux de LDL-C ≥ 2,6 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/l et unrisque modéré à élevé de maladie coronarienne ont reçu l’atorvastatine20 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant la randomisation. Lespatients qui n’avaient pas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L ont étérandomisés pour recevoir une association d’ézétimibe et d’atorvastati­ne(équivalente à LIPTRUZET 10/20 mg) ou l’atorvastatine 40 mg pendant6 semaines.

LIPTRUZET 10/20 mg a été significativement plus efficace que le doublementde la dose d’atorvastatine à 40 mg pour induire des réductionssup­plémentaires du cholestérol total (‑20% versus ‑7%), du LDL-C (‑31%versus ‑11%), de l’Apo B (‑21% versus ‑8%) et du non-HDL-C (‑27%versus ‑10%). Pour le HDL-C et les TG, les résultats n’ont pas étésignificati­vement différents entre les deux groupes de traitement. De même, lenombre de patients ayant atteint un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L a étésignificati­vement plus élevé dans le groupe recevant LIPTRUZET 10/20 mg quedans celui recevant l’atorvastatine 40 mg (84 % versus 49 %).

Dans une étude contrôlée, l’étude EZ-PATH (Ezetimibe Plus Atorvastatinvs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets inHypercholes­terolaemic Patients), 556 patients à risque cardiovascula­ireélevé ayant un taux de LDL-C ≥ 1,8 mmol/L et ≤ 4,1 mmol/L ont reçul’atorvastatine 40 mg pendant une durée minimale de 4 semaines avant larandomisation. Les patients qui n’avaient pas obtenu un taux de LDL-C <1,8 mmol/L ont été randomisés pour recevoir une association d’ézétimibeet d’atorvastatine (équivalente à LIPTRUZET 10/40 mg) ou l’atorvastatine80 mg pendant 6 semaines.

LIPTRUZET 10/40 mg a été significativement plus efficace que le doublementde la dose d’atorvastatine à 80 mg pour induire des réductionssup­plémentaires du cholestérol total (‑17% versus ‑7%), du LDL-C (‑27%versus ‑11%), de l’Apo B (‑18% versus ‑8%), des TG (‑12% versus ‑6%)et du non-HDL-C (‑23% versus ‑9%).

Pour le HDL-C, les résultats n’ont pas été significativement différentsentre les deux groupes de traitement. De même, le nombre de patients ayantatteint un taux de LDL-C < 1,8 mmol/L a été significativement plus élevédans le groupe recevant LIPTRUZET 10/40 mg que dans celui recevantl’ator­vastatine 80 mg (74 % versus 32 %).

Dans une étude contrôlée de 8 semaines, 308 patients présentant unehypercholes­térolémie traités par l’atorvastatine et qui n’avaient pasatteint l’objectif de LDL-C du National Cholesterol Education Program (NCEP)(objectif de LDL-C basé sur la valeur initiale du LDL-C et le statut de risquecoronarien) ont été randomisés pour recevoir l’ézétimibe 10 mg ou leplacebo en plus de leur traitement en cours par l’atorvastatine.

Parmi les patients qui n’avaient pas le taux cible de LDL-C lors del’inclusion (~83 %), le nombre de patients ayant atteint leur objectif deLDL-C a été significativement plus élevé chez les patients recevantl’ézétimibe en association avec l’atorvastatine que chez ceux quirecevaient le placebo en association avec l’atorvastatine (67 % versus19 %). L’ézétimibe associé à l'atorvastatine a induit une diminutionsig­nificativement plus importante du LDL-C que le placebo associé àl’atorvastatine (25 % versus 4 %). L’ézétimibe associé àl'atorvastatine a également diminué significativement les taux de CT, d’ApoB et de TG par rapport au placebo associé à l’atorvastatine.

Dans une étude de phase II contrôlée de 12 semaines, 1 539 patients àhaut risque cardiovasculaire ayant un taux de LDL-C compris entre 2,6 et4,1 mmol/L traités par l'atorvastatine 10 mg par jour ont été randomiséspour recevoir : atorvastatine 20 mg, rosuvastatine 10 mg ou LIPTRUZET 10/10mg. Après 6 semaines de traitement (période I), les patients qui n’avaientpas obtenu un taux de LDL-C < 2,6 mmol/L avec l’atorvastatine 20 mg ontpermuté pour recevoir l’atorvastatine 40 mg ou LIPTRUZET 10/20 mg pendant6 semaines (période II) et les patients recevant la rosuvastatine 10 mgpendant la période I ont permuté pour recevoir la rosuvastatine 20 mg ouLIPTRUZET 10/20 mg. Les réductions du LDL-C et les comparaisons entre le groupeLIPTRUZET et les autres groupes de traitement sont présentées dans letableau 5.

Tableau 5

Réponse à LIPTRUZET* chez des patients à risque élevé ayant un taux deLDL-C lors de l’inclusion compris entre 2,6 et 4,1 mmol/L sous atorvastatine10 mg par jour

* Association d’ézétimibe et d’atorvastatine équivalente à LIPTRUZET10/10 mg ou LIPTRUZET 10/20 mg.

† Les M-estimations (basées sur la méthode de Huber), l’IC à 95 % etla valeur p ont été déterminés par ajustement d’un modèle de régressionrobuste avec des termes pour le traitement et la valeur initiale.

‡ Les variations en pourcentage de la moyenne géométrique des taux de TGpar rapport aux valeurs initiales ont été calculées sur la base d’unerétrotran­sformation par exponentiation des moyennes des moindres carrés (MC)du modèle et exprimées sous forme de (moyenne géométrique – 1)multipliée par 100.

§ p < 0,001 vs LIPTRUZET 10/10

¶ p < 0,01 vs LIPTRUZET 10/10

# p < 0,05 vs LIPTRUZET 10/10

Þ p < 0,001 vs LIPTRUZET 10/20

ß p < 0,05 vs LIPTRUZET 10/20

Le tableau 5 ne comporte pas de données comparant les effets de LIPTRUZET10/10 mg ou 10/20 mg à des doses supérieures à 40 mg d’atorvastatine ou20 mg de rosuvastatine.

Dans une étude contrôlée versus placebo, l’étude MIRACL (MyocardialIs­chaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering), des patientsprésentant un syndrome coronarien aigu (IDM sans onde Q ou angor instable) ontété randomisés pour recevoir l’atorvastatine 80 mg/jour (n = 1 538) ou leplacebo (n = 1 548). Le traitement a été instauré pendant la phase aiguëaprès l’hospitalisation et a duré 16 semaines. L’atorvastatine80 mg/jour a induit une réduction de 16 % (p = 0,048) du risque du critèreprincipal composite : décès pour toute cause, IDM non fatal, arrêt cardiaqueavec réanimation ou angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitantune hospitalisation. Ce résultat a été dû principalement à une réductionde 26 % des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémiemyo­cardique (p = 0,018).

LIPTRUZET contient de l’atorvastatine. Dans une étude contrôlée versusplacebo, l'étude ASCOTT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid-Lowering Arm), l’effet de l’atorvastatine 10 mg sur les événementscoro­nariens fatals et non fatals a été évalué chez 10 305 patien­tshypertendus âgés de 40 à 80 ans ayant un taux de CT ≤ 6,5 mmol/L et aumoins trois facteurs de risque cardiovasculaire. Les patients ont été suivispendant une durée médiane de 3,3 ans. L’atorvastatine 10 mg a réduitsignifi­cativement (p < 0,001) le risque relatif de : événements coronariensfatals plus IDM non fatals de 36 % (réduction du risque absolu : 1,1 %),événements cardiovasculaires totaux et procédures de revascularisation de20 % (réduction du risque absolu : 1,9 %) et événements coronariens totauxde 29 % (réduction du risque absolu : 1,4 %).

Dans une étude contrôlée versus placebo, l’étude CARDS (Collaborative­Atorvastatin Diabetes Study), l’effet de l’atorvastatine 10 mg sur lesévénements cardiovasculaires a été évalué chez 2 838 patients âgés de40 à 75 ans diabétiques de type 2 ayant un ou plusieurs facteurs de risquecardiovas­culaire et des taux de LDL-C ≤ 4,1 mmol/L et de TG ≤ 6,8 mmol/L.Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,9 ans.

L’atorvastatine 10 mg a réduit significativement (P < 0,05) : le tauxd’événements cardiovasculaires majeurs de 37 % (réduction du risque absolu: 3,2 %), le risque d’accident vasculaire cérébral de 48 % (réduction durisque absolu : 1,3 %) et le risque d’infarctus du myocarde de 42 %(réduction du risque absolu : 1,9 %).

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans une étude multicentrique, randomisée, en double-insu, versuscomparateur actif, évaluant l’association ézétimibe/sim­vastatine,18 144 pa­tients ont été inclus dans les 10 jours suivant unehospitalisation pour syndrome coronarien aigu (SCA ; infarctus du myocarde aiguou angor instable). Tous les patients ont été randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir soit ézétimibe/sim­vastatine 10 mg/40 mg (n = 9 067) soitsimvastatine 40 mg (n = 9 077) et ont été suivis pendant une périodemédiane de 6,0 ans.

Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans ; 76 % étaient des hommes,84 % étaient d’origine caucasienne, et 27 % étaient diabétiques. Lavaleur moyenne du LDL-C au moment de l’événement qualifiant l’entrée dansl’étude était de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) pour ceux déjà sous traitementhypo­lipidémiant (n = 6 390) et de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) pour ceux sanstraitement hypolipidémiant antérieur (n = 11 594). Avant l’hospitalisa­tionpour le SCA, qualifiant l’inclusion dans l’étude, 34 % des patientsétaient sous traitement par statine. Après un an, le LDL-C moyen des patientstoujours sous traitement était de 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne et 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) dans le groupesimvastatine en monothérapie.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite comprenantle décès d’origine cardiovasculaire, l’événement coronarien majeur(défini comme infarctus du myocarde non fatal, angor instable documenténéces­sitant une hospitalisation, ou intervention de revascularisation coronaireinter­venant au moins 30 jours après la randomisation des groupes detraitement) et l’AVC non fatal. L’étude a démontré que le traitement parézétimibe ajouté à la simvastatine apporte un bénéfice supplémentaire enréduisant le critère composite principal comprenant le décès d’originecardi­ovasculaire, l’événement coronarien majeur et l’AVC non fatal,comparé au traitement par simvastatine seule (réduction du risque relatif de6,4 %, p = 0,016). Le critère d’évaluation principal est survenu chez2 572 des 9 067 patients (taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier [KM]de 32,72 %) dans le groupe ézétimibe/sim­vastatine et chez 2 742 des9 07­7 patients (taux de survie à 7 ans selon KM de 34,67 %) dans le groupesimvastatine seule (Voir Figure 1 et Tableau 6). Ce bénéfice supplémentaire­devrait être similaire avec la co-administration d’ézétimibe etd’atorvastatine. La mortalité totale est restée inchangée dans ce groupe àhaut risque.

Un bénéfice global a été observé pour tous les AVC ; cependant il y a euune petite augmentation non-significative d’AVC hémorragique dans le groupeézétimi­be/simvastati­ne en comparaison avec le groupe simvastatine seule. Lerisque d’AVC hémorragique lorsqu’ézétimibe est co-administré avec desstatines plus puissantes n’a pas été évalué dans des études àlong-terme.

L’effet du traitement de l’association ézétimibe/sim­vastatine étaitgénéralement cohérent sur l’ensemble des résultats recueillis dans denombreux sous-groupes, incluant sexe, âge, origine ethnique, antécédent dediabète, taux de lipides à l’inclusion, traitement antérieur par statine,antécédent d’AVC, et hypertension.

Figure 1 : Effet d’ézétimibe/sim­vastatine sur le critère compositeprincipal comprenant le décès d’origine cardiovasculaire, l’événementco­ronarien majeur ou l’AVC non fatal.

Tableau 6

Evénements cardiovasculaires majeurs par groupe de traitement chez tous lespatients randomisés d’IMPROVE-IT

* 6% ont reçu des doses plus fortes d’ézétimibe/sim­vastatine10/80 mg.

† 27% ont reçu des doses plus fortes de simvastatine 80 mg.

‡ Taux de survie à 7 ans selon Kaplan-Meier.

Une étude randomisée, en double aveugle d’une durée de 12 semaines aété réalisée chez des patients présentant une hypercholesté­rolémiefamili­ale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique). Lesrésultats ont été analysés à partir d’un sous-groupe de patients (n = 36)recevant 40 mg d’atorvastatine comme dose initiale. L’augmentation de ladose d’atorvastatine de 40 à 80 mg (n = 12) a entraîné une réduction duLDL-cholestérol de 2 % par rapport à la valeur initiale avec 40 mgd’atorvas­tatine. L’association d’ézétimibe et d'atorvastatine à doseséquivalentes à LIPTRUZET (doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées, n = 24) aentraîné une réduction du LDL-cholestérol de 19 % par rapport à la valeurinitiale avec 40 mg d’atorvastatine. Chez ces patients, l’association­d’ézétimibe et d'atorvastatine à doses équivalentes à LIPTRUZET (10/80mg, n = 12), a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 25 % parrapport à la valeur initiale avec l’atorvastatine 40 mg.

Après avoir terminé l’étude de 12 semaines, les patients éligibles (n= 35) qui recevaient l’atorvastatine 40 mg lors de l’inclusion ont étéaffectés pour recevoir l’association d’ézétimibe et d'atorvastati­neéquivalente à LIPTRUZET 10/40 mg pendant 24 mois supplémentaires. Après aumoins 4 semaines de traitement, la dose d’atorvastatine pouvait êtredoublée à une dose maximale de 80 mg. À la fin des 24 mois, LIPTRUZET(doses de 10/40 mg et 10/80 mg combinées) avait induit une diminution du LDL-Cconcordant avec celle observée dans l’étude de 12 semaines.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation àl’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avecLIPTRUZET dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dansl’indication d’hypercholes­térolémie et de dyslipidémie mixte (voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

LIPTRUZET

La bioéquivalence de LIPTRUZET et de l’administration concomitante dedoses correspondantes d’ézétimibe et d’atorvastatine sous forme decomprimés séparés a été démontrée.

LIPTRUZET

Les effets d’un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique del’ézétimibe et de l’atorvastatine administrés sous forme de comprimés deLIPTRUZET sont comparables à ceux rapportés pour chacun des deuxmédicaments.

Ezétimibe

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et subitune importante glucuroconjugaison conduisant à la formation d’un composéglycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Lesconcentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à2 heures pour l’ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pourl’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut êtredéterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueuxadaptés aux injections.

L’administration concomitante d’aliments (repas riches en graisses ourepas sans graisse) n’a pas d’effet sur la biodisponibilité orale del’ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg.

Atorvastatine

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée ; laconcentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte en 1 à 2 heures.L’im­portance de l’absorption est dose-dépendante. Après administratio­norale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d’atorvastatine est de95 % à 99 % par rapport à la solution buvable. La biodisponibilité absoluede l’atorvastatine est d’environ 12 % et la biodisponibilité systémiquede l’activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d’environ 30 %. Lafaible biodisponibilité systémique est due à la clairance présystémiquedans la muqueuse gastro-intestinale et/ou à l’effet de premier passagehépatique.

Ezétimibe

La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pourl’ézétimibe et de 88 à 92 % pour l’ézétimibe-glycuronide.

Atorvastatine

Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ381 litres. La liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥98 %.

Ezétimibe

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle etle foie par glucuroconjugaison (réaction de phase II) suivie d’une excrétionbiliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a étéobservé dans toutes les espèces étudiées. L’ézétimibe etl’ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectésdans le plasma, représentant respectivement 10 à 20 % et 80 à 90 % duproduit total dans le plasma. L’ézétimibe et l’ézétimibe-glycuronidesont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclageentéro-hépatique significatif. La demi-vie de l’ézétimibe et del’ézétimibe-glycuronide est d’environ 22 heures.

Atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivésortho- et parahydroxylés et en plusieurs produits de bêta-oxydation. En plusd’autres voies, ces produits sont ensuite métabolisés parglucurocon­jugaison. In vitro, l’inhibition de la HMG-CoA réductase par lesmétabolites ortho- et parahydroxylés est équivalente à celle exercée parl’atorvastatine. Environ 70 % de l’activité d’inhibition de la HMG-CoAréductase circulante sont attribués aux métabolites actifs.

Ezétimibe

Chez l’homme, après administration orale 14C-ézétimibe (20 mg),l’ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale duplasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après48 heures, aucune radioactivité n’était détectable dans le plasma.

Atorvastatine

L’atorvastatine est éliminée essentiellement par voie biliaire après unmétabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le médicament nesemble pas subir de cycle entéro-hépatique significatif. Chez l’homme, lademi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’atorvastatine estd’environ 14 heures. La demi-vie de l’activité inhibitrice de la HMG‑CoAréductase est d’environ 20 à 30 heures en raison de la contribution desmétabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptidestran­sporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Lesmétabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1.L’a­torvastatine est également identifiée comme étant un substrat destransporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments(MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiterl’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Ezétimibe

Les propriétés pharmacocinétiques de l’ézétimibe sont similaires chezl’enfant ≥ 6 ans et chez l’adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chezl’enfant de moins de 6 ans n’est disponible. L’expérience cliniqueconcernant les enfants et adolescents est limitée aux patients avec HFHo, HFHeou sitostérolémie.

Atorvastatine

Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgésde 6 à 17 ans) au stade 1 (n = 15) ou au stade 2 (n = 24) de Tannerprésentant une hypercholesté­rolémie familiale hétérozygote et un tauxinitial de LDL-C ≥ 4 mmol/L ont été traités respectivement par 5 mg ou10 mg d’atorvastatine comprimés à croquer ou 10 mg ou 20 mgd’atorvas­tatine comprimés pelliculés une fois par jour. Le poids corporelétait la seule covariable significative dans le modèle de PK de population del’atorvastatine. Chez les patients pédiatriques, la clairance orale apparentede l’atorvastatine a semblé comparable à celle observée chez les adultesaprès mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Des diminutionsré­gulières des taux de LDL-C et de CT ont été observées sur l’éventaild’ex­positions à l’atorvastatine et à la o-hydroxy-atorvastatine.

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ 2 foisplus élevées chez le sujet âgé (≥ 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à45 ans). La diminution du LDL‑cholestérol et la sécurité d’emploi sontcomparables chez les sujets âgés et jeunes traités par l’ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques de l’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont plus élevées chez les volontaires sains âgés que chez lesadultes jeunes, tandis que les effets hypolipidémiants sont comparables à ceuxobservés dans les populations de patients plus jeunes.

Ezétimibe

Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe, l’ASCmoyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ 1,7 fois chez lespatients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pughde 5 ou 6) par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées(10 mg par jour) d’une durée de 14 jours réalisée chez des patientsprésentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à9), montre que l’ASC moyenne de l’ézétimibe total augmente d’environ4 fois le jour 1 et le jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucunajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant uneinsuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ousévère (score de Child-Pugh >9), compte tenu des effets inconnus d’uneexposition accrue, l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Atorvastatine

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolitesactifs sont considérablement augmentées (augmentation d’environ 16 foispour la Cmax et d’environ 11 fois pour l’ASC) chez les patients présentantune insuffisance hépatique chronique d’origine alcoolique (grade B deChild-Pugh).

Ezétimibe

Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8,clairance moyenne de la créatinine ≤ 30 mL/min/1,73 m2), l’administrati­ond’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe a entraîné une augmentation del'ASC de l’ézétimibe total, d’environ 1,5 fois par rapport auxvolontaires sains (n = 9).

Dans cette étude, chez un autre patient transplanté rénal recevant denombreux médicaments dont la ciclosporine, l’exposition à l’ézétimibetotal était 12 fois supérieure.

Atorvastatine

L’insuffisance rénale n’a pas d’effet sur les concentration­splasmatiques ou les effets hypolipidémiants de l’atorvastatine et de sesmétabolites actifs.

Ezétimibe

Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont légèrementplus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l’homme. Ladiminution du LDL‑C et la sécurité d’emploi sont comparables chezl’homme et la femme traités par ézétimibe.

Atorvastatine

Les concentrations d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sontdifférentes entre les femmes et les hommes (femmes : Cmax plus élevéed’environ 20 % et ASC plus basse d’environ 10 %). Ces différences n’ontpas de pertinence clinique et n’entraînent pas de différences cliniquementsig­nificatives des effets hypolipidémiants entre les hommes et les femmes.

Atorvastatine

La captation hépatique de tous les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, ycompris l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patientsprésentant un polymorphisme de SLCO1B1, l’exposition à l’atorvastatinepeut être augmentée, ce qui peut entraîner un risque accru de rhabdomyolyse(voir rubrique 4.4). Un polymorphisme du gène codant pour OATP1B1 (SLCO1B1c.521CC) est associé à une exposition à l’atorvastatine (ASC) 2,4 foisplus élevée que chez les sujets non porteurs de ce variant génotypique(gé­notype c.521TT). Une diminution de la captation hépatique d’atorvastati­ned’origine génétique est également possible chez ces patients. Lesconséquences possibles sur l’efficacité ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique

LIPTRUZET

Dans les études de trois mois associant ézétimibe et atorvastatine chez lerat et le chien, les effets toxiques observés ont été essentiellement ceuxtypiquement associés aux statines. Les anomalies histopathologi­quescaractéris­tiques des statines étaient limitées au foie.

Certains effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés lors dutraitement par des statines seules. Cela est imputé à des interactionsphar­macocinétiques et/ou pharmacodynamiques observées suite àl’administration de l’association.

L’administration concomitante d’ézétimibe et d’atorvastatine chez desrates gestantes a montré une augmentation liée au médicament de l’anomaliesqu­elettique « diminution de l’ossification des sternèbres » dans le grouperecevant la dose élevée d’ézétimibe/a­torvastatine(1 000/108­,6 mg/kg). Cela peut être lié à la diminution du poids desfœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence demalformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudéeset modification asymétrique des sternèbres) a été observée.

Une série de tests in vivo et in vitro n’a pas montré de potentielgéno­toxique de l’ézétimibe administré seul ou en association avecl’atorvas­tatine.

Ezétimibe

Les études de toxicité chronique de l’ézétimibe réalisées chezl’animal n’ont pas montré d’organes cibles. Chez le chien traité pendant4 semaines par ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration decholestérol dans la bile vésiculaire a été multiplié par un facteur de2,5 à 3,5. En revanche, une étude d’un an réalisée chez le chienrecevant des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour n’a pas montréd’augmen­tation de l’incidence de lithiase biliaire ni d’autre effethépatobi­liaire. L’interprétation de ces données chez l’Homme n’est pasconnue. Un risque lithogène chez des patients traités par ézétimibe ne peutêtre exclu.

Les tests de cancérogénèse à long terme de l’ézétimibe ont éténégatifs.

L’ézétimibe n’a pas d’effet sur la fertilité du rat mâle oufemelle, ni d’effet tératogène chez le rat et le lapin, ni sur ledéveloppement pré- ou post-natal. L’ézétimibe franchit la barrièreplacentaire chez la rate et la lapine gravides recevant des doses répétées de1 000 mg/kg/jour.

Atorvastatine

L’atorvastatine n’a pas montré de potentiel mutagène et clastogènedans une série de quatre tests in vitro et d’un test in vivo.L’atorvas­tatine n’a pas été cancérogène chez le rat, mais aprèsadministration de doses élevées chez la souris (entraînant une ASC0–24h6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l’homme à la dose maximalerecom­mandée), il a été observé des adénomes hépatocellulaires chez lesmâles et des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles. Des donnéesissues des études expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteursde la HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement embryonnaire oufœtal. Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eud’effets sur la fertilité et n’a pas été tératogène ; cependant, unetoxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin aux dosesmaternoto­xiques. Chez le rat, un retard de développement des petits et uneréduction de la survie postnatale ont été observés pendant l’expositiondes mères à des doses élevées d’atorvastatine. Un passage transplacentairea été mis en évidence chez la rate. Chez la rate, les concentration­splasmatiques d’atorvastatine sont comparables à celles observées dans lelait. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétésdans le lait maternel humain.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Couche d’ézétimibe : croscarmellose sodique, lactose monohydraté,sté­arate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate desodium.

Couche d’atorvastatine : cellulose microcristalline, lactose monohydraté,hy­droxypropylce­llulose, croscarmellose sodique, polysorbate 80, carbonate decalcium, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage

Hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’oxygène.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 30, 90 ou 100 comprimés pelliculés sous forme de plaquettes(alu­minium/alumini­um) (cavité en oPA/Al/PVC avec opercule en Al) avec purgeà l’azote.

30 × 1 et 45 × 1 comprimés pelliculés sous forme de plaquettesunitaires (aluminium/alu­minium) (cavité en oPA/Al/PVC avec opercule en Al)avec purge à l’azote.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 280 053 2 8 : 30 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um)

· 34009 280 054 9 6 : 90 comprimés sous plaquettes(alu­minium/alumini­um)

· 34009 587 188 6 1 : 45 comprimés sous plaquettes unitaires(alu­minium/alumini­um)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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