LISINOPRIL MYLAN 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LISINOPRIL MYLAN 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lisinopril...­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­........20 mg

Sous forme de lisinopril dihydraté

Pour un comprimé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle.

Traitement de l'insuffisance cardiaque symptomatique.

Traitement à court terme (6 semaines), chez les patients en situationhémo­dynamique stable, de l'infarctus du myocarde en phase aiguë, dans les24 premières heures.

Traitement de l'atteinte rénale chez l'hypertendu diabétique de type IIprésentant une néphropathie débutante (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration

LISINOPRIL MYLAN doit être administré par voie orale en une prise par jour.Comme tout traitement administré en 1 prise quotidienne, il doit être pris àheure régulière. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption deLISINOPRIL MYLAN.

La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du profil dupatient et de la réponse tensionnelle (voir rubrique 4.4).

Hypertension artérielle

LISINOPRIL MYLAN peut être utilisé seul ou en association avec d'autresclasses de médicaments antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4,4.5 et 5.1).

Initiation du traitement

Dans l'hypertension artérielle, la dose initiale recommandée est de10 mg/jour.

En cas de stimulation importante du systèmerénine-angiotensine-aldostérone (en particulier en cas d'hypertensionréno-vasculaire, de déplétion sodée et/ou hydrique, de décompensation­cardiaque ou d'hypotension sévère), une chute tensionnelle excessive peutsurvenir à l'occasion de la première prise. Chez ces patients, il estrecommandé de débuter le traitement à la dose de 2,5 à 5 mg/jour, soussurveillance médicale attentive.

En cas d'insuffisance rénale, la posologie initiale doit être réduite(voir tableau 1 ci-dessous).

Traitement d'entretien

La posologie d'entretien habituelle est de 20 mg/jour, en une prise.

En général, si l'effet thérapeutique recherché n'est pas atteint en 2 à4 semaines à une posologie donnée, celle-ci pourra être augmentée. Laposologie maximale utilisée lors des études cliniques contrôlées au longcours a été de 80 mg/jour.

Patients traités par diurétiques

Une hypotension symptomatique peut survenir lors de l'initiation dutraitement par LISINOPRIL MYLAN , en particulier chez les patients déjàtraités par diurétiques. Une surveillance attentive est recommandée chez cespatients, car ces patients peuvent présenter une déplétion hydrique et/ousodée. Si possible, le diurétique doit être arrêté 2 à 3 jours avantl'initiation du traitement par LISINOPRIL MYLAN. Si le diurétique ne peut pasêtre interrompu chez les patients hypertendus, la dose initiale de LISINOPRILMYLAN sera de 5 mg/jour, sous surveillance de la fonction rénale et de lakaliémie. La posologie sera ensuite adaptée en fonction de la réponsetension­nelle. Si besoin, le traitement diurétique pourra être repris (voirrubriques 4.4 et 4.5).

Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir tableau 1 ci-dessous).

Tableau 1: Ajustement posologique en cas d'insuffisance ré­nale

*La dose et/ou la fréquence d'administration doivent être ajustées enfonction de la réponse tensionnelle.

La posologie peut être augmentée jusqu'à ce que la pression artériellesoit contrôlée, sans dépasser 40 mg/jour.

Utilisation chez les enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à16 ans

La posologie initiale recommandée est de 2,5 mg, une fois par jour, chezles patients de 20 à 50 kg et de 5 mg, une fois par jour, pour les patients≥ 50 kg. La posologie doit être ajustée individuellement jusqu'à unmaximum de 20 mg, une fois par jour, pour les patients de 20 à 50 kg et de40 mg pour les patients ≥ 50 kg. Les posologies supérieures à 0,61 mg/kg(ou supérieures à 40 mg) n'ont pas été étudiées dans la populationpédi­atrique (voir rubrique 5.1).

Chez les enfants ayant une altération de la fonction rénale, il fautenvisager une posologie initiale plus faible ou une augmentation de l'intervallede temps entre les prises.

Insuffisance cardiaque

En cas d'insuffisance cardiaque symptomatique, LISINOPRIL MYLAN doit êtreutilisé en association avec un traitement diurétique et, si nécessaire, undigitalique ou un béta-bloquant. LISINOPRIL MYLAN peut être initié à la dosede 2,5 mg 1 fois par jour, sous surveillance médicale, afin de déterminerl'effet initial sur la pression artérielle.

La posologie de LISINOPRIL MYLAN doit ensuite être augmentée :

· Par paliers de 10 mg maximum

· A intervalles de 2 semaines minimum

· Jusqu'à la dose maximale tolérée par le patient, sans dépasser 35 mg1 fois par jour.

L'adaptation posologique doit être basée sur la réponse cliniqueindivi­duelle du patient.

Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique (déplétionsodée avec ou sans hyponatrémie, hypovolémie ou traitement diurétique àfortes doses), ces situations devront si possible être corrigées avant dedébuter le traitement par LISINOPRIL MYLAN. Une surveillance de la fonctionrénale et de la kaliémie sera effectuée (voir rubrique 4.4).

Infarctus du myocarde en phase aiguë

Les traitements standards recommandés à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde (thrombolytiques, aspirine, béta-bloquants) doivent être administrésselon les recommandations qui leur sont propres. La trinitrine administrée parvoie intraveineuse ou transdermique peut être utilisée en association avecLISINOPRIL MY­LAN.

Initiation du traitement (au cours des 3 premiers jours suivantl'infarctus)

Le traitement par LISINOPRIL MYLAN peut être débuté dans les 24 heuressuivant la survenue des symptômes. Il ne doit pas être initié en cas depression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. La posologie est de5 mg pour la 1ère dose, suivie de 5 mg à la 24ème heure, 10 mg à la48ème heure, puis 10 mg/jour, en une prise par voie orale. En cas de pressionartérielle systolique inférieure ou égale à 120 mmHg en début detraitement ou au cours des 3 premiers jours suivant l'infarctus, la posologiedoit être réduite à 2,5 mg/jour par voie orale (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initialede LISINOPRIL MYLAN sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine(voir tableau 1).

Traitement d'entretien

La posologie d'entretien est de 10 mg en une prise par jour. En casd'hypotension (pression artérielle systolique ≤ 100 mmHg), une posologied'en­tretien de 5 mg/jour, éventuellement réduite temporairement à2,5 mg/jour, si nécessaire, peut être administrée. En cas d'hypotension­prolongée (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg pendant plusd'une heure), le traitement par lisinopril doit être arrêté.

Le traitement doit être poursuivi pendant 6 semaines, et le patient doitêtre ré-évalué à l'issue de cette période. En cas d'apparition desymptômes d'insuffisance cardiaque, le traitement par LISINOPRIL MYLAN doitêtre poursuivi (voir rubrique 4.2).

Complications rénales du diabète

Chez le patient hypertendu diabétique de type II présentant unenéphropathie débutante, la posologie est de 10 mg en une prise par jour,éventuellement augmentée à 20 mg/jour, si nécessaire, afin d'atteindre unepression artérielle diastolique en position assise inférieure à 90 mmHg.

En cas d'insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initialede LISINOPRIL MYLAN doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir tableau 1).

Population pédiatrique

Les données d'efficacité et de sécurité, chez les enfants de plus de6 ans présentant une hypertension, sont limitées, mais il n'y a pas dedonnées dans les autres indications (voir rubrique 5.1). La prise de lisinopriln'est pas recommandée chez les enfants dans une indication autre quel'hypertension.

Le lisinopril n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans ouchez les enfants présentant une insuffisance rénale sévère (débit defiltration glomérulaire < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Les études cliniques n'ont pas montré de modification de l'efficacité oude la tolérance en fonction de l'âge.

Si une diminution de la fonction rénale est constatée chez un patientâgé, les recommandations du tableau 1 doivent être suivies pour déterminerla posologie initiale de LISINOPRIL MYLAN. La posologie doit ensuite êtreajustée en fonction de la réponse tensionnelle.

Transplantation rénale

Aucune donnée n'étant disponible chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente, l'utilisation du lisinopril n'est pasrecommandée.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme deconversion (IEC).

· Antécédent d'angio-œdème associé à la prise d'un inhibiteur del'enzyme de conversion.

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/val­sartan. Letraitement par lisinopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures aprèsla dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir également rubriques4.4 et 4­.5).

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique.

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· L’association de LISINOPRIL MYLAN à des médicaments contenant del’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ouune insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Au cours du traitement de l'hypertension artérielle non compliquée, il estrare d'observer une hypotension symptomatique. Néanmoins, une hypotension peutsurvenir plus fréquemment lorsque LISINOPRIL MYLAN est administré chezl'hypertendu présentant une déplétion hydrique (par exemple traitementdiu­rétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhée ou vomissements) ou en casd'hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). En casd'insuffisance cardiaque, accompagnée ou non d'insuffisance rénale, des casd'hypotension symptomatique ont été observés. Ils sont plus fréquents en casd'insuffisance cardiaque sévère (définie par l'utilisation de fortes doses dediurétiques de l'anse, la présence d'hyponatrémie ou d'insuffisance rénalefonction­nelle). En cas de risque accru d'hypotension symptomatique, l'initiationdu traitement et l'adaptation posologique doivent faire l'objet d'un suiviétroit. Ces précautions s'appliquent également aux patients présentant unepathologie ischémique cardiaque ou cérébro-vasculaire, chez lesquels unediminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctusdu myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être mis en positionallongée et recevoir, si nécessaire, une perfusion IV de sérum salé. Lasurvenue d'une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à lapoursuite du traitement ; il peut généralement être poursuivi sansdifficulté après correction de la volémie et normalisation de la pressionartérielle.

Chez certains patients insuffisants cardiaques présentant une pressionartérielle normale ou basse, LISINOPRIL MYLAN peut provoquer une baissesupplémen­taire de la pression artérielle. Cet effet est prévisible et neconstitue généralement pas un motif d'arrêt du traitement. Si l'hypotension­devient symptomatique, une diminution de la posologie, ou un arrêt dutraitement par LISINOPRIL MYLAN peuvent être nécessaires.

LISINOPRIL MYLAN ne doit pas être administré à la phase aiguë del'infarctus du myocarde chez les patients risquant de présenter unedétérioration hémodynamique sévère supplémentaire après traitement parvasodilatateur (pression artérielle systolique inférieure ou égale à100 mmHg ou choc cardiogénique). Au cours des 3 premiers jours suivantl'infarctus, la posologie doit être diminuée si la pression artériellesys­tolique est inférieure ou égale à 120 mmHg. La posologie d'entretien doitêtre réduite à 5 mg/jour, ou même temporairement à 2,5 mg/jour si lapression artérielle systolique est inférieure ou égale à 100 mmHg. Sil'hypotension persiste (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHgpendant plus d'une heure), le traitement par LISINOPRIL MYLAN doit êtrearrêté.

Comme avec les autres IEC, LISINOPRIL MYLAN doit être administré avecprécaution en cas de sténose de la valve mitrale et en cas d'obstruction duflot ventriculaire gauche telle que sténose aortique ou cardiomyopathi­ehypertrophiqu­e.

En cas d'insuffisance rénale (ClCr < 80 ml/min), la posologie initialede LISINOPRIL MYLAN doit être adaptée en fonction de la clairance de lacréatinine (voir tableau 1, rubrique 4.2), puis ajustée en fonction de laréponse au traitement. Chez ces patients, le suivi médical normal comprend unesurveillance périodique du potassium et de la créatinine.

En cas d'insuffisance cardiaque, une chute tensionnelle accompagnantl'i­nitiation du traitement par IEC peut majorer l'altération de la fonctionrénale. Des cas d'insuffisance rénale aiguë, habituellement réversibles, ontété rapportés dans cette situation.

Chez certains patients présentant une sténose bilatérale de l'artèrerénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnel uniquetraités par IEC, des élévations de l'urémie et de la créatininémie,ha­bituellement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrites. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale. En cas d'hypertensionréno-vasculaire concomitante, le risque d'hypotension sévère etd'insuffisance rénale est accru. Le traitement doit alors être instauré soussurveillance médicale attentive, à posologie faible, avec une augmentationpru­dente des doses. Les diurétiques pouvant contribuer à la survenue de ceseffets, ils doivent donc être interrompus et la fonction rénale doit êtresurveillée au cours des premières semaines de traitement parLISINOPRIL MY­LAN.

Chez certains patients hypertendus sans maladie vasculaire rénalepré-existante apparente, des cas d'augmentation de l'urémie et de lacréatininémie, habituellement mineures et transitoires, ont été observés,en particulier lorsque le lisinopril était associé à un diurétique. Cerisque augmente en cas d'insuffisance rénale préexistante. Une réduction dela posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de LISINOPRIL MYLAN peuventêtre nécessaires.

A la phase aiguë de l'infarctus du myocarde, LISINOPRIL MYLAN ne doit pasêtre administré en cas de dysfonction rénale (créatininémie supérieure à177 micromol/l et/ou protéinurie supérieure à 500 mg/24h). En cas dedysfonction rénale apparaissant au cours du traitement par LISINOPRIL MYLAN(créatininémie supérieure à 265 micromol/l ou doublement de lacréatininémie par rapport à la valeur basale avant traitement), l'arrêt deLISINOPRIL MYLAN devra être envisagé.

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, dela glotte et/ou du larynx a été observé dans de rares cas chez des patientstraités par IEC, y compris par le lisinopril. Cet effet peut survenir àn'importe quel moment au cours du traitement. Dans ces cas, LISINOPRIL MYLANdoit être immédiatement arrêté et le patient doit être traité etsurveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Une périodeprolongée d'observation peut être nécessaire, même en cas de gonflementisolé de la langue sans détresse respiratoire, car le traitement parantihistami­niques et corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas de décès liés à un angio-œdème associé à unœdème du larynx ou de la langue ont été observés. L'atteinte de la langue,de la glotte ou du larynx peut entraîner une obstruction des voies aériennes,par­ticulièrement en cas d'antécédents de chirurgie des voies respiratoires.Dans ce cas, un traitement d'urgence doit être appliqué, ce traitement pouvantcomprendre l'administration d'adrénaline et/ou le maintien de la liberté desvoies aériennes. Une surveillance médicale attentive doit être maintenuejusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'unIEC peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème sous IEC (voirrubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème. Le traitement par sacubitril/val­sartan ne doit pas êtredébuté moins de 36 heures après la dernière dose de LISINOPRIL MYLAN. Letraitement par LISINOPRIL MYLAN ne doit pas être débuté moins de 36 heuresaprès la dernière dose de sacubitril/val­sartan (voir rubriques4.3 et 4­.5).

L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs de la NEP (neutralendopep­tidase) (par exemple : racécadotril) avec un IEC peut égalementaccroître le risque d’angio-œdème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, uneévaluation prudente du rapport bénéfice / risque est nécessaire avantd'initier un traitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exempleracéca­dotril) chez des patients recevant du lisinopril.

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteursde mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peutentraîner un risque accru d’angio-œdème (p. ex. gonflement des voiesaériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’untraitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évé­rolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjàun IEC.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez les patientshémodi­alysés avec des membranes de haute perméabilité (ex : AN69) ettraités par IEC. Chez ces patients, l'utilisation d'un autre type de membraneou d'une autre classe d'antihypertenseurs devra être envisagée.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatalesont été observées chez des patients traités par IEC au cours de l'aphérèsedes LDL utilisant du dextran sulfate. Elles ont pu être évitées eninterrompant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Les patients traités par IEC au cours d'une désensibilisation (ex : venind'hyménoptère) présentent des réactions anaphylactoïdes prolongées. Cesréactions ont pu être évitées en interrompant temporairement l'IEC maiselles sont réapparues lors de la ré-administration accidentelle dutraitement.

Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome quidébute par un ictère cholestatique ou une hépatite et évolue vers unenécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'estpas connu. En cas d'apparition d'ictère ou d'élévation marquée des enzymeshépatiques chez un patient traité par LISINOPRIL MYLAN, LISINOPRIL MYLAN doitêtre interrompu et un suivi médical approprié doit être mis en œuvre.

Une neutropénie / agranulocytose, une thrombocytopénie et une anémie ontété rapportées au cours du traitement par IEC. Il est rare d'observer uneneutropénie chez un patient à fonction rénale normale, sans autre facteur decomplications. La neutropénie et l'agranulocytose sont réversibles à l'arrêtdu traitement. LISINOPRIL MYLAN doit être administré avec une prudenceextrême en cas de collagénose, de traitement concomitant parimmunosuppres­seur, allopurinol ou procaïnamide, ou lorsque plusieurs de cesfacteurs sont associés, surtout en cas d'altération préexistante de lafonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infectionssévères, ne répondant pas, dans quelques cas, à une antibiothérapi­eintensive. Si LISINOPRIL MYLAN est administré chez de tels patients, unesurveillance périodique des leucocytes est recommandée et il convientd'informer le patient de signaler tout signe d'infection.

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion(IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-Il (ARA Il) oud'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altérationde la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). Enconséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA Il oud'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialisteet avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, del'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il nedoivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathiedi­abétique.

Un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème a été observé chez lespatients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients.

Comme avec les autres IEC, l'effet antihypertenseur de LISINOPRIL MYLAN peutêtre moins marqué chez les patients de population noire que chez les autrespopulations de patients, à cause d'une prévalence accrue de patients à faibleactivité rénine dans la population noire hypertendue.

La survenue de toux a été rapportée lors de l'utilisation des IEC. Elleest caractérisée par son aspect non productif, sa persistance, ainsi que parsa disparition à l'arrêt du traitement.

La toux induite par les IEC doit être prise en compte lors del'établissement d'un diagnostic différentiel de toux.

Au cours d'interventions chirurgicales majeures ou d'anesthésies utilisantdes produits hypotenseurs, LISINOPRIL MYLAN peut bloquer la formationd'an­giotensine II secondaire à la libération compensatoire de rénine. En casde survenue d'une hypotension considérée comme liée à ce mécanisme,celle-ci peut être prise en charge par correction de la volémie.

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libérationd’al­dostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez lespatients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patientsayant une fonction rénale altérée, les diabétiques et/ou les patientsprenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), desdiurétiques épargneurs de potassium (par exemple : la spironolactone, letriamtérène ou l’amiloride), et d’autres médicaments hyperkaliémian­ts(par exemple : l’héparine, la triméthoprime ou du cotrimoxazole égalementconnue sous l’association triméthoprime/sul­faméthoxazole) et enparticulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Lesdiurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs del’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patientsrecevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent êtresurveillées (voir rubrique 4.5).

Chez le patient diabétique traité par antidiabétiques oraux ou insuline,un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois detraitement par IEC (voir rubrique 4.5).

L'association de LISINOPRIL MYLAN avec le lithium est généralementdé­conseillée (voir rubrique 4.5).

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins quele traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé demodifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent unegrossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant lagrossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit êtrearrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté(voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'utilisation du lisinopril n'est pas recommandée au cours del'allaitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Agents antihypertenseurs

Lorsque LISINOPRIL MYLAN est associé avec d’autres agentsantihyper­tenseurs (par exemple la nitroglycérine et autres nitrates, ou autresvasodila­tateurs), une baisse supplémentaire de la pression artérielle peutsurvenir.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitanted'in­hibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs del'angiotensine Il ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevéed'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie etl'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) encomparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voirrubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association­sacubitril/val­sartan est contre-indiquée en raison du risque accrud’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’association d’IEC avec des inhibiteurs de la cible de la rapamycinechez les mammifères (mTOR) (tels que le temsirolimus, le sirolimus,l’é­vérolimus) ou les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre (NEP) (tel quele racécadotril), la vildagliptine ou les activateurs du plasminogènetis­sulaire peuvent augmenter le risque d’angio-œdème (voirrubrique 4.4).

Diurétiques

Lorsqu'un diurétique est associé à LISINOPRIL MYLAN, les effetsantihyper­tenseurs sont en général additifs.

Chez les patients déjà traités par diurétique, en particulier en casd’instauration récente de ce traitement, une chute excessive de la pressionartérielle peut occasionnellement survenir lors de l'introduction de LISINOPRILMYLAN. Le risque d'hypotension symptomatique peut-être limité en arrêtant lediurétique avant de débuter le traitement par LISINOPRIL MYLAN (voir rubriques4.2 et 4­.4).

Potassium, diurétiques épargneurs de potassium, substituts de sel contenantdu potassium et autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassiumsérique

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale,une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par LISINOPRILMYLAN. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone,tri­amtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts desel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significativesde la kaliémie particulièrement en cas d’altération de la fonction rénale.Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration deLISINOPRIL MYLAN avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que letriméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sul­faméthoxazole) car letriméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel quel’amiloride. Par conséquent, l’association du LISINOPRIL MYLAN avec lesmédicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisationcon­comitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et êtreaccompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Si LISINOPRIL MYLAN est associé à un diurétique hypokaliémian­t,l'hypokalié­mie provoquée par le diurétique peut être améliorée.

Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IECavec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Lithium

Une élévation de la lithémie et une toxicité réversibles ont étédécrites lors de l'association de lithium avec des IEC. La prise concomitantede diurétique thiazidique peut augmenter le risque de toxicité du lithium,déjà majoré par la prise d’IEC. L'association de LISINOPRIL MYLAN avec lelithium n'est pas recommandée. Si elle s'avère nécessaire, une surveillanceétroite des taux sériques de lithium doit être effectuée (voirrubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS), y compris acide acétylsalicylique ³ 3g/jour

Lorsque les IEC sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoiresnon-stéroïdiens (par exemple l’acide acétylsalicylique à une posologieanti-inflammatoire, les inhibiteurs de COX-2 et les AINS non sélectifs), unediminution de l’effet antihypertenseur peut survenir. L’utilisation­concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à une augmentation du risqued’altération de la fonction rénale, incluant une éventuelle insuffisancerénale aigüe et à une augmentation des concentrations sériques de potassium,en particulier chez les patients présentant une fonction rénale déjàaltérée. Ces effets sont en général réversibles. Cette association doitêtre administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Lespatients doivent être correctement hydratés et une surveillance de la fonctionrénale doit être envisagée après initiation du traitement concomitant etpériodiquement par la suite.

Sels d’or

Une réaction nitritoïde (symptômes de vasodilatation incluant flush,nausées, vertiges et hypotension qui peuvent être très sévères) suivant uneinjection de sels d’or (par exemple l’aurothiomalate de sodium) a étérapportée plus fréquemment chez les patients recevant un IEC.

Antidépresseurs tricycliques/ antipsychotiques/ anesthésiques

La prise concomitante de certains anesthésiques, d’antidépresse­urstricycliqu­es et d’antipsychotiques avec un IEC peut entraîner une baissesupplémen­taire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet antihypertense­urdes IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’un IECavec un antidiabétique (insuline, hypoglycémiants oraux) peut provoquer unediminution plus importante de la glycémie avec risque d’hypoglycémie. Cephénomène semble apparaître plus fréquemment au cours des premièressemaines de traitement par l'association et en cas d’insuffisance rénale.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques, béta-bloquants,déri­vés nitrés

LISINOPRIL MYLAN peut être associé à l’acide acétylsalicylique (auxdoses utilisées en cardiologie), aux thrombolytiques, aux béta-bloquants et/ouaux dérivés nitrés.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure.

Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale nepeut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré commeessentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse demodifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil desécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse,le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire untraitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesseest connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonctionrénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux IEC à partir du2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer uneéchographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de lavoûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent êtresurveillés sur le plan tensionnel (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Aucune information n’étant disponible en ce qui concerne l’utilisationde LISINOPRIL MYLAN pendant l’allaitement, LISINOPRIL MYLAN n’est pasrecommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité établipendant l’allaitement sont préférables, particulièrement en ce qui concerneles enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suiventl’accou­chement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent prendreen compte la survenue possible de vertiges et de fatigue.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au coursdu traitement par LISINOPRIL MYLAN ou par d'autres IEC, selon les fréquencessuivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peufréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000),très rare (< 1/10 000), inconnue (ne peut être estimée à partir desdonnées disponibles).

Rare : diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite.

Très rare : dépression médullaire, anémie, thrombocytopé­nie,leucopéni­e, neutropénie, agranulocytose (voir rubrique 4.4), anémiehémolytique, lymphadénopathie, maladie autoimmune.

Fréquence indéterminée : réactionsanap­hylactiques/a­naphylactoïdes.

Très rare : hypoglycémie.

Fréquent : étourdissements, céphalées.

Peu fréquent : troubles de l'humeur, paresthésie, vertiges, troubles dugoût, troubles du sommeil, hallucinations.

Rare : confusion mentale, troubles de l’odorat.

Fréquence inconnue : syndromes dépressifs, syncope.

Fréquent : troubles orthostatiques (dont hypotension).

Peu fréquent : infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral,pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à hautrisque (voir rubrique 4.4), palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud.

Fréquent : toux.

Peu fréquent : rhinite.

Très rare : bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique / pneumonie àéosinophiles.

Fréquent : diarrhée, vomissements.

Peu fréquent : nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs.

Rare : sécheresse buccale.

Très rare : pancréatite, angio-œdème intestinal, hépatite (cytolytiqueou cholestatique), ictère et insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit.

Rare : urticaire, alopécie, psoriasis, hypersensibilité / œdèmeangioneu­rotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, deslèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4).

Très rare : sudation, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndromede Stevens Johnson, érythème polymorphe, pseudo-lymphome cutané.

Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre,vascularite, myalgies, arthralgies/ar­thrite, présence d'anticorpsanti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie etleucocytose, éruption cutanée, photosensibili­sation ou autres manifestation­scutanées ont été rapportés.

Fréquent : dysfonction rénale.

Rare : urémie, insuffisance rénale aiguë.

Très rare : oligurie/anurie.

Rare : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique(SIADH).

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Peu fréquent : fatigue, asthénie.

Peu fréquent : élévation de l'urémie, de la créatininémie, des enzymeshépatiques, hyperkaliémie.

Rare : élévation de la bilirubinémie, hyponatrémie.

Les données de tolérance suggèrent que le lisinopril est généralementbien toléré dans la population pédiatrique présentant une hypertension, etque le profil de sécurité dans ce groupe d'âge est comparable à celuiobservé chez les adultes.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Lessymptômes liés au surdosage en IEC peuvent comporter : hypotension, choccirculatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale,hyperven­tilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, étourdissemen­ts,anxiété et toux.

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de sérum salé. Encas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Sinécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou decatécholamines par voie IV pourra être envisagée.

En cas d'ingestion récente, des mesures visant à l'élimination deLISINOPRIL MYLAN doivent être prises (ex. vomissement, lavage gastrique,admi­nistration d'agents absorbants, sulfate de sodium). LISINOPRIL MYLAN peutêtre éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voirrubrique 4.4).

La pose de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante autraitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et dela créatininémie devra être effectué fréquemment.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, codeATC : C09AA03.

Le lisinopril est un inhibiteur de la peptidyl dipeptidase. Le lisinoprilinhibe l'enzyme de conversion de l'angiotensine, responsable de latransformation de l'angiotensine I en angiotensine II, peptide vasoconstricteuret stimulateur de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Ilen résulte une diminution de la concentration d'angiotensine II, entraînantune réduction de l'activité vasopressive et une diminution de la sécrétiond'al­dostérone. Celle-ci peut entraîner une élévation de la kaliémie.

L'action sur le système rénine-angiotensine-aldostérone est considéréecomme le principal mécanisme responsable de la baisse de la pressionartérielle. Cependant, l'activité antihypertensive du lisinopril se manifesteégalement chez les hypertendus ayant des concentrations basses de rénine.L'enzyme de conversion de l'angiotensine est similaire à la kininase II, enzymeresponsable de la dégradation de la bradykinine. Le rôle éventuel del'élévation des taux de bradykinine, puissant vasodilatateur, sur l'effetthérape­utique du lisinopril reste à préciser.

L'effet du lisinopril sur la mortalité et la morbidité dans l'insuffisance­cardiaque a été étudié en comparant de fortes doses (32,5 à 35 mg/jour)avec de faibles doses (2,5 mg à 5 mg/jour). Au cours d'une étude portant sur3164 patients avec une durée médiane de suivi de 46 mois, les fortes dosesde lisinopril ont permis, par rapport aux faibles doses, une diminution de 12 %du risque combiné de mortalité toutes causes et hospitalisations toutes causes(p = 0,002) et de 8 % du risque combiné de mortalité toutes causes ethospitalisations pour raisons cardio-vasculaires (p = 0,036). Une réduction dela mortalité toutes causes de 8 % (p = 0,128) et de la mortalitécardi­ovasculaire de 10 % (p = 0,073) ont été observées. Une analyse aposteriori a montré une réduction de 24 % du nombre d'hospitalisations pourinsuffisance cardiaque (p = 0,002) dans le groupe traité par fortes doses. Lebénéfice au plan symptomatique a été similaire dans les 2 groupes detraitement.

Les profils d'effets indésirables (tant en nature qu'en nombre) observés aucours de cette étude ont été similaires dans les 2 groupes de traitement.Les effets prévisibles liés à l'inhibition de l'enzyme de conversion (telsque l'hypotension ou l'altération de la fonction rénale) ont pu être pris encharge et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement. La toux a été moinsfréquente chez les patients traités par fortes doses de lisinopril que chezceux traités par faibles doses.

L'étude GISSI 3 a comparé, selon un plan factoriel 2 × 2, les effets dulisinopril et de la trinitrine, administrés seuls ou en association pendant6 semaines par rapport à un groupe contrôle, chez 19394 patients traitésdans les 24 heures suivant la survenue d'un infarctus aigu du myocarde, lelisinopril a permis une réduction statistiquement significative de lamortalité de 11 % par rapport au groupe contrôle (2 p = 0,03). La réductiondu risque observée sous trinitrine n'était pas significative, maisl'association du lisinopril et de trinitrine a permis une réductionsigni­ficative de la mortalité de 17 % par rapport au groupe contrôle (2 p= 0,02).

Dans les sous-groupes des patients âgés (> 70 ans) et des femmes,prédéfinis comme à haut risque de mortalité, un bénéfice significatif aété observé sur un critère combiné de mortalité et fonction cardiaque. Demême, chez l'ensemble des patients comme dans les sous-groupes à haut risque,un bénéfice significatif à 6 mois a été observé sur ce critère après untraitement de 6 semaines par le lisinopril, associé ou non à la trinitrineindiquant un effet préventif du lisinopril. Comme attendu avec toutvasodilatateur, le lisinopril a été associé à une incidence accrued'hypotension et de dysfonction rénale, mais sans élévation proportionnellede la mortalité.

Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, a comparé lelisinopril à un antagoniste calcique chez 335 hypertendus diabétiques de typeII présentant une néphropathie débutante caractérisée par unemicroalbumi­nurie. Le lisinopril administré à la dose de 10 à 20 mg/jourpendant 12 mois a permis une réduction de la pression artérielle systoliqueet diastolique de respectivement 13 mmHg et 10 mmHg et une diminution del'albuminurie de 40 %. Par rapport au groupe traité par antagoniste calcique,une réduction significativement plus importante de l'albuminurie a étéobservée sous lisinopril, alors que la diminution de la pression artérielle aété similaire dans les 2 groupes. Ceci démontre que le lisinopril, du faitde ses propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion, réduit lamicroalbuminurie par action directe sur le tissu rénal en plus de son effetantihyper­tenseur.

Le traitement par lisinopril ne modifie pas le contrôle glycémique, commeen témoigne l'absence d'effet significatif sur le taux d'hémoglobine­glycosylée (HbA1c).

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion(IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il (ARA Il) a étéanalysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET(ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global EndpointTrial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étudeVA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 etatteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidenced'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/oucardiovas­culaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé uneaugmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/oud'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA Il ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer lebénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Ilchez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisancerénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a étéarrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événementsin­désirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidentsvascu­laires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren quedans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certainsévénements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension etl'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupealiskiren que dans le groupe placebo.

Dans une étude clinique réalisée chez 115 patients pédiatriqueshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de moins de 50 kg ont reçusoit 0,625 mg, soit 2,5 mg, soit 20 mg de lisinopril une fois par jour, etles patients de 50 kg ou plus ont reçu soit 1,25 mg, soit 5 mg, soit 40 mgde lisinopril une fois par jour. Après 2 semaines de traitement, le lisinopriladmi­nistré une fois par jour a diminué la pression artérielle de manièredose dépendante et en présentant une efficacité antihypertensive avérée, àdes doses supérieures à 1,25 mg.

Cet effet a été confirmé dans une phase de retrait de traitement, au coursde laquelle la pression diastolique a augmenté d'environ 9 mmHg, plusfréquemment chez les patients prenant le placebo que chez les patients prenantdes doses moyennes et fortes de lisinopril. L'effet antihypertense­urdose-dépendant du lisinopril a été cohérent dans plusieurs sous-groupesdémograp­hiques : âge, stade de Tanner, sexe et l’origine ethnique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion actif par voieorale, ne comportant pas de groupement sulphydryl.

Le pic de concentration plasmatique de lisinopril est atteint dans les7 heures environ après prise orale (à la phase aiguë de l'infarctus dumyocarde, ce temps est légèrement plus tardif). La quantité absorbée(calculée sur la base de l'excrétion urinaire) représente en moyenne 25 % dela dose administrée, avec une variabilité interindividuelle de 6 à 60 %dans la gamme des doses étudiées (5–80 mg). La biodisponibilité absolue estréduite d'environ 16 % en cas d'insuffisance cardiaque.

L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Le lisinopril ne se lie pas aux protéines plasmatiques, excepté à l'enzymede conversion.

Des études chez le rat montrent que le lisinopril traverse peu la barrièrehémato-encéphalique.

Le lisinopril n'est pas métabolisé et est totalement éliminé dans lesurines sous forme inchangée. Après administration répétée, la demi-vieeffective d'accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance dulisinopril chez le sujet sain est d'environ 50 ml/min.

La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phaseterminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation du produit. Elletraduit probablement une saturation de la liaison à l'enzyme de conversion etn'est pas proportionnelle à la dose.

L'altération de la fonction hépatique chez le cirrhotique entraîne unediminution de l'absorption du lisinopril (d'environ 30 %, d'après l'excrétionuri­naire) mais une augmentation de l'exposition (d'environ 50 %) par rapport ausujet sain, en raison d'une diminution de la clairance.

L'altération de la fonction rénale réduit l'élimination du lisinopril(qui est éliminé par le rein) mais ce phénomène ne devient cliniquementsig­nificatif que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à30 ml/min. En cas d'insuffisance rénale légère à modérée (ClCr compriseentre 30 et 80 ml/min), l'exposition moyenne augmente de seulement 13 %,alors qu'elle est multipliée par 4.5 en cas d'insuffisance rénale sévère(ClCr comprise entre 5 et 30 ml/min).

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d'une séanced'hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinoprildiminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre40 et 55 ml/min.

L'exposition au lisinopril est plus élevée chez l'insuffisant cardiaque quechez le sujet sain (augmentation de l'ASC d'environ 125 %), mais sur la base del'excrétion urinaire, l'absorption est réduite d'environ 16 % par rapport ausujet sain.

Le profil pharmacocinétique du lisinopril a été étudié chez 29 patientshy­pertendus âgés de 6 à 16 ans, avec un débit de filtration glomérulairesu­périeur à 30 ml/min/1,73 m2. Après administration de doses de 0,1 à0,2 mg/kg, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques en lisinoprilest survenu dans les 6 heures, et l'évaluation de l'absorption basée sur lesquantités retrouvées dans les urines était d'environ 28 % et similaires àcelles observées chez les adultes.

Dans cette étude, les valeurs d'ASC et de Cmax chez les enfants ont étécohérentes avec celles observées précédemment chez l'adulte.

Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeursd'ASC plus élevées (d'environ 60 %) par rapport aux sujets jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études conventionnelles de pharmacologie, de toxicité à dosesrépétées, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont mis en évidenceaucun risque particulier pour l'homme. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversionpro­voquent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, pouvantprovoquer une mort fœtale ainsi que des anomalies congénitales, touchant enparticulier le crâne. Une fœtotoxicité, un retard de croissance intra-utérinainsi qu'une persistance du canal artériel ont également été observés. Cesanomalies de développement seraient en partie dues à une action directe desIEC sur le système rénine-angiotensine fœtal. Elles sont également en partieliées à l'ischémie, conséquence d'une hypotension chez la mère, ainsi qu'àla diminution du flux sanguin placentaire et à la réduction de l'apportd'oxygène et de nutriments au fœtus.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, amidon de maïs, mannitol, talc,stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

28, 30, 50, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 364 785–4 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 364 786–0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 372 423–0 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 372 424–7 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 565 628–3 : 50 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 565 630–8 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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