LONOTEN 10 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LONOTEN 10 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Minoxidil....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....10,0 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire :

Ce médicament contient 90,3 mg de lactose monohydraté par comprimésécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

Comprimé rond, blanc, avec sur une face, « U » imprimé d’un côté dela barre de cassure et « 137 » de l’autre et, « 10 » surl’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

· Hypertension artérielle sévère après échec d’une thérapeutique­antihypertensi­ve associant au moins deux antihypertenseurs dont undiurétique.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Le traitement antihypertenseur par diurétique et bêta-bloquant doit êtreajusté avant l’association de LONOTEN. Lorsqu’un autre sympatholytique estprescrit, la posologie initiale de LONOTEN doit être réduite.

Adulte et enfant de plus de 12 ans :

La posologie initiale recommandée est de 5 mg par jour. Si nécessaire, laposologie peut ensuite être augmentée jusqu’à 20 mg, puis à 40 mg parjour (en une ou deux prises). L’augmentation de la posologie par palier de5 mg à 10 mg par jour, doit se faire progressivement à intervalle d’aumoins trois jours. Si la posologie de 50 mg a été atteinte, la posologie peutêtre augmentée de 25 mg de LONOTEN par jour sans dépasser 100 mgpar jour.

Si la diminution souhaitée de la pression diastolique excède 30 mmHg, laposologie devra être fractionnée en deux prises par jour afin de maintenir desvariations de pression artérielle aussi faibles que possible.

Enfant de 12 ans ou moins :

L’utilisation de LONOTEN est strictement limitée chez les enfantsprésentant une hypertension sévère avec atteinte d’organes cibles lorsqueles autres traitements ont échoué. Les données sur l’utilisation de LONOTENchez les enfants, et particulièrement chez les enfants en bas âge, sont trèslimitées. Actuellement, les recommandations posologiques ne peuvent êtreutilisées qu’à titre indicatif pour le traitement. Celles-ci reposent sur lapublication de quelques rapports de cas et d’études incluant un petit nombred’enfants. Selon ces rapports, le traitement sera initié avec0,2 mg/kg/jour, en dose unique ou fractionnée. Une augmentation de laposologie par palier de 0,1 à 0,2 mg/kg/jour à un intervalle d’au moins3 jours devra être réalisée avec prudence. La dose efficace est compriseentre 0,25 à 1,0 mg/kg/jour. La posologie maximale est de 50 mg/jour.

Le traitement par LONOTEN doit être institué chez les enfants soussurveillance médicale spécialisée rigoureuse.

Patients insuffisants rénaux ou dialysés :

Une diminution des doses peut être nécessaire chez les patientsinsuf­fisants rénaux ou dialysés (voir rubrique 4.4).

Patients insuffisants hépatiques :

Un ajustement de dose doit être considéré chez les patients insuffisantshé­patiques. Le traitement sera initié une fois par jour à dose faible puisaugmentée jusqu’à la dose minimale efficace permettant d’obtenir l’effetthérape­utique recherché. Voir rubrique 5.2 Propriétép­harmacocinéti­ques.

4.3. Contre-indications

· Hypertension artérielle pulmonaire secondaire à un rétrécissemen­tmitral.

· Infarctus du myocarde récent.

· Phéochromocytome : stimulation de la sécrétion de catécholamines de latumeur du fait de son action antihypertensive.

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

· LONOTEN ne doit pas être prescrit en première intention.

· LONOTEN ne se substitue pas aux traitements antérieurs : il est prescriten association (voir rubriques 4.2 et 4.5).

· Le traitement par LONOTEN doit être institué sous surveillance médicalespécialisée rigoureuse.

· Rétention hydrosodée : administré seul, LONOTEN est souvent àl’origine d’une rétention hydrosodée importante provoquant des symptômestels qu’un œdème, et une détérioration clinique chez certains patientsinsuf­fisants cardiaques. Un traitement diurétique, isolé ou associé à unrégime sans sel strict est donc nécessaire chez les patients recevantminoxidil. L’échec de ces mesures peut nécessiter l’arrêt temporaire deLONOTEN. Une hémodilution peut survenir, conduisant à une diminutionpro­visoire de l’hématocrite, de l’hémoglobine et de la numérationéryt­hrocytaire (d’approximati­vement 7 % initialement, revenant aux valeurspré-thérapeutiques, après 28 semaines maximum). Les poids du patient etl’équilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés pour détecterd’éventuels signes de rétention hydrique.

· Insuffisance rénale : le médicament doit être administré en veillantparti­culièrement à maintenir l’équilibre hydro-électrolytique chez lespatients présentant une insuffisance rénale mais non dialysés.

· Une diminution des doses peut être nécessaire chez les insuffisantsrénaux ou dialysés (voir rubrique 4.2).

· Infarctus du myocarde : Les patients ayant des antécédents d’infarctusdu myocarde ne doivent être traités par LONOTEN qu’une fois la stabilisationde l’état post-infarctus établie.

· Tachycardie : LONOTEN est un vasodilatateur et peut induire unetachycardie réflexe et potentiellement une angine de poitrine chez les patientsà risque. L’association d’un bêtabloquant ou d’un autre inhibiteur dusystème nerveux sympathique est recommandée pour diminuer ou éviter cesmodifications.

· Péricardite, épanchement péricardique et tamponnade : bien qu’iln’y ait pas de preuve de relation de cause à effet, de nombreux cas depéricardite lors d’un traitement par minoxidil ont été rapportés.

Un épanchement péricardique, parfois avec tamponnade, a été rapportéchez 3 à 5 % des malades traités non dialysés. Dans de nombreux cas,l’épanchement péricardique a été associé à d’autres étiologiespoten­tielles, cependant chez certains patients les causes potentielles n’ontpas été retrouvées. Les sujets traités par LONOTEN seront surveillésétro­itement pour détecter tout signe d’épanchement péricardique. Unepéricardio­centèse sous échographie ou une intervention chirurgicale peuventse révéler nécessaires. Si l’épanchement persiste, l’arrêt dutraitement doit être envisagé en tenant compte des autres moyens disponiblesde contrôle de l’hypertension et de l’état clinique du patient.

· De rares cas de thrombopénie et de leucopénie ont été rapportés.

· LONOTEN n’est pas recommandé pour le traitement de l’hypertensio­nartérielle modérée ou limite.

· Observance du traitement diurétique : une rétention hydrosodéesupé­rieure à 1 kg-1,5 kg de poids peut diminuer l’efficacité du LONOTEN.Ainsi, les sujets traités doivent-ils être correctement informés del’importance d’une bonne observance du traitement diurétique et du régimedésodé ainsi que de la surveillance régulière de leur poids.

· Hypertrichose : les sujets traités doivent être pleinement informésqu’un allongement, un épaississement et une accentuation de pigmentation duduvet (hypertrichose non associée à des anomalies endocriniennes) sonthabituels chez la plupart des sujets traités par LONOTEN. Elle débutehabitue­llement sur le visage trois à six semaines après la mise en route dutraitement, peut régresser légèrement lors d’un traitement prolongé.Cependant, moins de 10% des patients ont très peu toléré ou n’ont pastoléré cette hypertrichose. En général, l’hypertrichose disparaîtspon­tanément et l’état pré-thérapeutique peut être obtenu un à six moisaprès l’arrêt du traitement.

· Modification de l’onde T sur l’ECG : Précocement après la mise enroute d’un traitement par LONOTEN, environ 60% des sujets présentent desmodifications d’axe et d’amplitude de l’onde T sur l’ECG. Si elles sontimportantes, elles peuvent déborder sur le segment ST, mais celui-ci n’estpas modifié par lui-même, et il n’existe pas d’ischémie myocardique. Cesmodifications asymptomatiques peuvent être spontanément réversibles lors dutraitement au long cours. Les valeurs ECG reviennent à l’étatpré-thérapeutique à l’arrêt de LONOTEN.

· Arrêt du traitement : lors d’un arrêt du traitement, il n’existehabitu­ellement pas de phénomène de rebond hypertensif bien que,exception­nellement, certains cas soient rapportés ; par contre on observe,comme avec tout autre traitement antihypertenseur, un retour des chiffres depression artérielle au niveau préalable à l’introduction de LONOTEN au seinde la thérapeutique anti hypertensive.

· Population pédiatrique : chez les enfants, une administration appropriéeet personnalisée de LONOTEN, de bêta-bloquants et de diurétiques estobligatoire. Elle doit être réalisée en milieu hospitalier sous surveillancemé­dicale spécialisée rigoureuse. Une attention particulière doit avoir lieulors d’insuffisance rénale. L’apparition d’œdèmes périphériques ou detout autre signe d’insuffisance cardiaque congestive, doit être attentivementsur­veillée. La fonction rénale, le poids corporel et la diurèse doivent êtresurveillés.

Un suivi régulier est nécessaire pendant le traitement par LONOTEN.

Avant de débuter le traitement, les parents et le personnel médical doiventêtre prévenus de l’apparition possible d’hypertrichose.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Diurétiques

LONOTEN doit être associé à une dose diurétique suffisante pour maintenirl’équ­ilibre hydrosodé.

+ Inhibiteur du système nerveux sympathique

Un agent bloquant du système nerveux sympathique sera prescrit enassociation avec LONOTEN afin de limiter une accélération de la fréquencecardiaque. Le composé de choix sera un bétabloquant à une dose équivalentechez l‘adulte à 80–160 mg par jour de propanolol. En cas decontre-indications aux bêta-bloquants, on pourra prescrire de laα-méthyl-dopa ou de la clonidine, en débutant l’administration au moins24 heures avant celle de LONOTEN.

+ Médicaments sympatholytiques tels que la guanéthidine

LONOTEN ne doit pas être associé à la guanéthidine ni, d’une façongénérale, à tous les autres antihypertenseurs vasodilatateurs (risqued’hypo­tension sévère et/ou d’hypotension orthostatique).

Si possible, l’administration de guanéthidine doit être arrêtée bienavant d’initier le traitement par minoxidil.

Si cela s’avère impossible, il convient de mettre en route le traitementpar minoxidil à l’hôpital et de surveiller de très près le patient pourdétecter des signes d’hypotension orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Risque de manifestation d’hypotension orthostatique.

+ Corticoïdes et tétracosactide, phénylbutazone et pyrazolés

Rétention hydrosodée.

+ Indométacine et, par extrapolation autres AINS

Risque de réduction de l’effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il existe des données limitées sur l’utilisation du minoxidil chez lafemme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicitésur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LONOTEN n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes enâge de procréer n’utilisant pas de contraception. Une hypertrichose chez lenouveau-né a été rapportée à la suite d’une exposition au minoxidil aucours de la grossesse.

Il a été démontré l’excrétion du minoxidil dans le lait maternel.

Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soitd’interrompre / de s’abstenir du traitement avec LONOTEN en prenant encompte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéficedu traitement pour la mère.

Il n’y a pas de données sur la fécondité après l’utilisation duminoxidil chez l’homme ou la femme.

Une diminution dose-dépendante du taux de conception a été observée lorsd’une étude de fertilité réalisée avec des rats mâles et femelles. Ladose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude était supérieure à1 mg/kg par jour chez les rats traités.

Un effet tératogène a été démontré chez le rat à des dosessupérieures à 80 mg/kg/jour.

L’administration orale de minoxidil a été associée avec certitude à unerésorption fœtale accrue chez les lapins à des doses associées à unetoxicité maternelle. Aucun effet tératogène n’a été démontré chezle lapin.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets du minoxidil sur l’aptitude à conduire des véhicules et àutiliser des machines n’ont pas été étudiés.

L’aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être influencéepar la réponse individuelle au traitement, en particulier en début detraitement.

4.8. Effets indésirables

Tableau 1 Tableau des effets indésirables

Effets indésirables pouvant être aggravés sous LONOTEN :

· Œdème périphérique associé ou non à une prise de poids.

· Accélération de la fréquence cardiaque.

· Hypertrichose.

· Baisse temporaire du taux d’hémoglobine et de l’hématocrite.

· Elévation temporaire de la créatininémie et de l’azotémie.

Effets rarement observés : hypotension orthostatique en rapport avec uneprise antérieure ou simultanée de guanéthidine.

Pour les effets indésirables suivants : rétention hydrosodée, tachycardie,pé­ricardite, épanchement péricardique et tamponnade cardiaque, voirrubrique 4.4.

Un suivi post- commercialisation a montré, à partir d’une étudespécifique, que sur 50 patients prenant LONOTEN par voie orale, un seul casd’épanchement péricardique a été mis en évidence chez une patiente de2 ans avec des antécédents d’insuffisance rénale et de dialysepéritonéale, qui s’est résolu après traitement.

De plus, l’estimation du nombre total de cas exposés (basée sur seulement9 mois de données) est d’environ 17 000 patients – année sansutilisation significative chez les enfants.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La survenue d’une hypotension artérielle excessive est le plus souvent enrapport avec un effet sympatholytique résiduel (effet guanéthidinique ouα-adrenolytique).

Le traitement conseillé est la perfusion IV de solution isotonique dechlorure de sodium.

Les médicaments sympathomimétiques tels que la noradrénaline(no­répinéphrine) ou l’adrénaline (épinéphrine) doivent être évités enraison de leur effet cardiostimulant excessif.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antihypertenseur, médicament agissant surle muscle lisse artériolaire, code ATC : C02DC01.

LONOTEN est un médicament d’action prolongée, efficace par voie orale,qui diminue les composantes systolique et diastolique de l’hypertensio­nartérielle. La réduction de la pression artérielle résulte d’unerelaxation sélective des fibres musculaires lisses des artériolespérip­hériques.

Le métabolite actif du minoxidil active le canal K+ sensible à l’ATP(K+ATP) entrainant un efflux de K+, une hyperpolarisation et un relâchement desmuscles lisses.

LONOTEN est particulièrement indiqué comme traitement de l’hypertensio­nartérielle sévère après échec d’une thérapeutique antihypertensi­veassociant au moins deux antihypertenseurs, car cette maladie se caractérise pardes résistances artériolaires périphériques élevées.

Les réflexes sympathiques médiés par les barorécepteurs augmentent defaçon secondaire la fréquence et la contractilité cardiaque, augmentant ainsile débit cardiaque. En outre, l’activité rénine plasmatique est augmentéepar la stimulation du système nerveux sympathique, qui se traduit par uneaugmentation de la concentration de l’angiotensine II entraînant par la suiteune augmentation de la sécrétion d’aldostérone. De cette façon,l’excrétion rénale de sodium est réduite et le volume extracellulai­reaugmenté.

La pression artérielle pulmonaire peut parfois augmenter aprèsl’adminis­tration de minoxidil seul, mais elle diminue par utilisation dutraitement concomitant recommandé (bêta-bloquant plus diurétique).

On n’observe pas d’hypotension orthostatique sous traitement par LONOTENseul et celui-ci est sans effet sur la pression artérielle des sujetsnormotendus. LONOTEN peut être administré chez les sujets en hémodialyse.

Chez l’enfant, une hypertension sévère nécessitant une thérapiepolymé­dicamenteuse est rare, en conséquence l’utilisation pédiatrique duLONOTEN a été limitée au cours de la phase de développement et demeure ainsidans la littérature. Les données disponibles chez les enfants de moins de10 ans sont très limitées ; elles incluent environ 40 patients dont huitâgés de moins d’un an.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale de minoxidil chez l’homme, au moins 90 % estabsorbé au niveau gastro-intestinal, de façon rapide et extensive (environ90 % de la dose administrée). Il est détecté dans les 30 minutes au niveauplasmatique. Le pic plasmatique est obtenu 60 minutes aprèsl’adminis­tration. Il n’existe pas de corrélation entre les tauxplasmatiques et l’effet thérapeutique. Cette absence de relation pourraitêtre expliquée par l’existence d’un compartiment tissulaire profond, parexemple vasculaire, comme l’ont montré les études autohistoradi­ographiqueschez l’animal.

Liaison aux protéines : le minoxidil ne se lie pas aux protéinesplas­matiques.

Passage dans le liquide céphalo-rachidien : le minoxidil ne traverse pas labarrière hémato-encéphalique.

Il ne semble pas s’accumuler dans les tissus.

Une étude a montré que le médicament passe dans le lait maternel.

Au moins 90 % de la dose administré de LONOTEN est métabolisée au niveaudu foie. Le principal métabolite chez l’homme est le minoxidil O-glucuronide.Cer­tains métabolites polaires sont également produits. Les métabolites connusont un effet antihypertenseur plus faible que la substance activeelle-même.

Chez l’homme, les concentrations plasmatiques de minoxidil diminuent selonune demi-vie d’approximativement 4 heures. Cependant, la durée d’actionest de plusieurs jours.

L’état d’équilibre est obtenu en trois jours en moyenne.

Le minoxidil et ses métabolites sont dialysables.

Le minoxidil est essentiellement éliminé par voie urinaire.

Sa clairance rénale correspond au taux de filtration glomérulaire. Aucunemodification substantielle du taux de filtration glomérulaire, ni du débitplasmatique rénal n’ont pu être détectés sous minoxidil.

Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n’estactuellement disponible concernant le minoxidil dans la populationpédi­atrique.

La pharmacocinétique du minoxidil n’a pas été étudiée chez lespatients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Dans une étude pharmacocinétique conduite chez des patients avec unecirrhose modérée, l’administration de 5 mg de minoxidil a été réaliséechez 8 patients présentant une cirrhose modérée confirmée par biopsie etchez 8 sujets sains. Le taux constant d’élimination du minoxidil a diminuésignifi­cativement d’enviroon 21 % chez les patients cirrhotiques. Bien questatistiquement non significatif, l’ASC a augmenté d’environ 50 % chez lespatients cirrhotiques par rapport aux sujets sains. Une adaptation de laposologie chez ces patients doit être considérée (voir rubrique4.2. Po­sologie et mode d’administration).

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans des études non cliniques au sein d’une variété d'espèces, leminoxidil induit plusieurs types de lésions cardiaques, y compris les lésionsnécrotiques et hémorragiques du myocarde et des muscles papillaires, ainsiqu’une hypertrophie cardiaque et une dilatation. Ces changements ne seproduisent que dans un contexte d’hypotension profonde et de tachycardie etreflètent le stress hémodynamique et/ou hypoxique plutôt qu’unecytotoxicité directe.

Cancérogénicité :

Dans les études de cancérogénicité chez le rat et la souris, considéréscomme étant les plus pertinents pour le minoxidil administré par voie orale,aucun potentiel carcinogène n'a été identifié chez les rats, alors que lestumeurs observées chez les souris étaient considérées d’importancese­condaire. Une étude de cancérogénicité cutanée chez la souris a montréune augmentation de l’incidence de tumeurs médiée par les hormones, qui ontété jugés non pertinents chez l’homme.

Mutagénicité :

Le minoxidil ne s'est révélé mutagène dans aucun des nombreux testsdestinés à tester le pouvoir mutagène.

Toxicité au niveau des fonctions de la reproduction :

Une diminution dose-dépendante du taux de conception a été observée lorsd’une étude de fertilité réalisée avec des rats mâles et femelles, à desdoses correspondant à une à cinq fois la dose maximale utilisée chezl’homme pour traiter l’hypertension.

Tératogénicité :

Dans une étude sur la fertilité réalisée chez les rats mâles etfemelles, il a été montré une diminution dose-dépendante du taux deconception. La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour cette étude étaitsupérieure à 1 mg/kg par jour chez les rats traités.

Un effet tératogène a été démontré chez le rat à des dosessupérieures à 80mg/kg/jour. L'administration orale de minoxidil a étéassociée avec certitude à une résorption fœtale accrue chez les lapins àdes doses associées à une toxicité maternelle. Aucun effet tératogène n'apas été démontré chez le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs, silicecolloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquette : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Flacon : Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

40 ou 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

40 ou 100 comprimés en flacon (verre).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Pfizer holding france

23–25, AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 326 114 9 2 : 40 comprimés sécables en flacon (verre).

· 34009 326 115 5 3 : 100 comprimés sécables en flacon (verre).

· 34009 554 223 7 2 : 100 comprimés sécables en flacon (verre).

· 34009 326 828 1 2 : 40 comprimés sécables sous plaquettes (PVC/Aluminium).

· 34009 326 829 8 0 : 100 comprimés sécables sous plaquettes (PVCAluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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