LOPERAMIDE ZYDUS 2 mg, gélule - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOPERAMIDE ZYDUS 2 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate delopéramide.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....2,00 mg

Pour une gélule.

Excipient à effet notoire : une gélule contient 159,00 mg de lactosemonohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des diarrhées aiguës et chroniques.

Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'uneréhydratation si elle est nécessaire.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou parvoie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de ladiarrhée, de l'âge et des particularités du patient (maladiesasso­ciées…).

4.2. Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Les gélules doivent être prises avec un verre d’eau.

Réservé à l’adulte et à l’enfant de plus de 8 ans.

§ Diarrhée aiguë :

La posologie initiale est de 2 gélules chez l'adulte et d'une gélule chezl'enfant.

Après chaque selle non moulée, une gélule supplémentaire seraadministrée, sans dépasser 8 gélules par 24 heures chez l’adulte, et6 gélules par 24 heures chez l’enfant.

§ Diarrhée chronique :

1 à 3 gélules par jour chez l’adulte.

1 à 2 gélules par jour chez l’enfant.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le lopéramide doit être utilisé avec précautionchez ces patients du fait de la réduction de l’effet de premier passage (voirrubrique 4.4).

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Enfant de moins de 8 ans

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de1ère intention en cas de :

o dysentérie aigüe caractérisée par la présence de sang dans les selleset par une fièvre importante,

o poussées aiguës de rectocolite hémorragique,

o entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle queSalmonella, Shigella ou Campylobacter,

o colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation d’antibiotiques àlarge spectre.

· Le chlorhydrate de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu’uneinhi­bition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque deséquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitementdoit être interrompu rapidement en cas d’apparition d’une constipation,d’une distension abdominale ou d’un iléus.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Le traitement de la diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide estuniquement symptomatique. Chaque fois que l’étiologie de la diarrhée peutêtre déterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans lamesure du possible.

Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez lespatients souffrant de diarrhée et principalement chez les enfants. Dans ce cas,l'adminis­tration de liquides adaptés et d’électrolytes est une mesureessentielle.

Le patient devra être informé de la nécessité de :

o se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin decompenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la ration quotidiennemoyenne en eau de l’adulte est de 2 litres),

o s’alimenter le temps de la diarrhée,

§ en évitant certains apports et particulièrement le lait, les crudités,les fruits, les légumes verts, les plats épicés ainsi que les aliments ouboissons glacées,

§ en privilégiant les viandes grillées, le riz.

En cas de diarrhée aigüe, si la diarrhée persiste après 2 jours detraitement, il faudra conseiller au patient d’arrêter la prise de cemédicament et de consulter un médecin.

La conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d’uneréhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.

Les patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) ettraités pour une diarrhée par chlorhydrate de lopéramide doivent arrêter letraitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés deconstipation opiniâtre ont été rapportés avec un risque accru de colectasiechez les patients infectés par le VIH ayant une colite infectieuse bactérienneet virale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patientsinsuf­fisants hépatiques, le chlorhydrate de lopéramide doit être utiliséavec précaution chez ces patients du fait de la réduction de l’effet depremier passage. Les patients présentant des troubles hépatiques doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité au niveau dusystème nerveux central.

Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et destorsades de pointes ont été rapportés lors de surdosage. Dans certains casl’évolution a été fatale (voir rubrique 4.9). Le surdosage peut révélerun syndrome de Brugada existant. Les patients ne doivent pas dépasser la doseet/ou la durée de traitement recommandées.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption duglucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendrece médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) etd’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, aentraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramided’un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur duCYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d’un facteur2. L’association de l’itraconazole et du gemfibrozil a entraîné uneaugmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d’unfacteur 4 et une augmentation de l’exposition plasmatique totale d’unfacteur 13. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur lesystème nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective etDigit Symbol Substitution Test).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et dekétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P., a entraînéune augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur5. Cette augmentation n’a pas été associée à une augmentation des effetspharmaco­dynamiques lors de mesures par pupillométrie.

L’association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation desconcentrations plasmatiques de desmopressine d’un facteur 3, sans doute due auralentissement de la motilité intestinale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Enl'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dansl'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substancesres­ponsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révéléestératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deuxespèces.

En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité degrossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique àce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluerles conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué auregard des risques encourus et l'utilisation du lopéramide ne doit êtreenvisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lorsdu 1er trimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacéespouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

Bien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible,de petites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le laitmaternel. En conséquence, l'allaitement n’est pas recommandé lors d’untraitement par lopéramide.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétésopiacées

Les études sur la reproduction chez le rat ont montré une diminution de lafertilité mâle et femelle à la dose de lopéramide de 40 mg/kg/jour (voirrubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Ce médicament peut provoquer une somnolence, des sensations vertigineuses oude la fatigue.

En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite devéhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi du chlorhydrate de lopéramide a été évaluéechez 3076 adultes et enfants âgés de 12 ans ou plus qui ont participé à31 essais cliniques contrôlés et non contrôlés portant sur le traitement dela diarrhée par le chlorhydrate de lopéramide. Parmi ces essais,26 con­cernaient le traitement de la diarrhée aigüe (N=2755) et 5 letraitement de la diarrhée chronique (N=321).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence≥ 1%) dans les essais cliniques au cours d’un traitement par le chlorhydratede lopéramide dans la diarrhée aigüe ont été la constipation (2,7%), lesflatulences (1,7%), les maux de tête (1,2%) et les nausées (1,1%).

Dans les essais cliniques portant sur la diarrhée chronique, les effetsindésirables les plus fréquemment rapportés (avec une incidence ≥ 1%) ontété les flatulences (2,8%), la constipation (2,2%), les nausées (1,2%) et lessensations vertigineuses (1,2%).

Le tableau suivant présente les effets indésirables rapportés lors del’utilisation du chlorhydrate de lopéramide au cours des essais cliniques oulors de l’expérience post-marketing. Les effets indésirables sont classéspar système organe et fréquence en utilisant la convention suivante : trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles). Le procédé de détermination des effetsindésirables rapportés depuis la commercialisation pour le chlorhydrate delopéramide ne permet pas de différencier les indications (aigüe ou chronique)ou la population (adulte, enfant).

La sécurité d’emploi du chlorhydrate de lopéramide a été évaluéechez 607 patients âgés de 10 jours à 13 ans ayant participé à 13 essaiscliniques contrôlés et non contrôlés utilisant le chlorhydrate delopéramide dans le traitement de la diarrhée aigüe. En général, le profilde tolérance dans cette population était similaire à celui observé dans lesessais cliniques chez les adultes et les enfants âgés de 12 ans ou plus.

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage (y compris de surdosage lié à une insuffisancehé­patique), une dépression du système nerveux central (diminution de lavigilance, stupeur, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire,in­coordination motrice), une rétention urinaire et un iléus peuvent êtreobservés. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le systèmenerveux central.

Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT, destorsades de pointes, d’autres arythmies ventriculaires graves, un arrêtcardiaque et une syncope, ont été observés chez des personnes ayant ingérédes doses excessives de chlorhydrate de lopéramide (voir rubrique 4.4). Des casd’issue fatale ont également été rapportés. Le surdosage peut révéler unsyndrome de Brugada existant.

En cas de surdosage, l’allongement de l’intervalle QT doit êtresurveillé par ECG.

En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, lanaloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramideétant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut êtrenécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence,le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : ANTI-DIARRHEIQUE, code ATC : A07 DA 03 (A :Appareil digestif et métabolisme)

Anti-diarrhéique analogue structurel des opiacés.

Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytique dela lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte et réductiondu flux inverse.

Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractionsseg­mentaires.

Effets rapides et durables.

Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques desselles.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Le lopéramide est peu résorbé par voie digestive. Il subit un importanteffet de premier passage hépatique.

Les concentrations plasmatiques sont faibles (2 ng/ml aprèsl'adminis­tration d'environ 8 mg de lopéramide par jour).

Chez l'homme, le pic plasmatique se situe entre 2 et 4 heures.

Le lopéramide est principalement métabolisé par le foie et sa demi-vied'élimination est de 10,8 heures avec des variations allant de 9 à14 heures. Les études de distribution chez Ie rat montrent une forte affinitépour la paroi intestinale, le lopéramide se liant préférentiellement auxrécepteurs de la couche musculaire longitudinale. Chez l'homme, le lopéramideest bien absorbé par l'intestin, mais il est pratiquement complètementmé­tabolisé par le foie où il est conjugué et excrété par la bile. Du faitdu très grand effet de premier passage hépatique, les concentration­splasmatiques en lopéramide restent extrêmement faibles. Son élimination sefait principalement dans les fèces.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicologie chronique en administrations répétées delopéramide jusqu’à 12 mois chez le chien et jusqu’à 18 mois chez le ratn’ont pas mis en évidence d’effet toxique autres qu’une réduction ou uneaugmentation du poids corporel, et de la consommation alimentaire à des dosesquotidiennes allant jusqu’à 5 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale chezl’homme de 16 mg/jour, sur la base de la comparaison des doses en fonction dela surface corporelle (mg/m2)) chez le chien et 40 mg/kg/jour (20 fois la dosemaximale chez l’homme sur la base de la comparaison des doses en fonction dela surface corporelle (mg/m2)) chez le rat. La dose sans effet indésirableobservé (NOAEL) dans ces études était de 0,3 mg/kg/jour (environ 0,5 foisla dose maximale chez l’homme, sur la base de la comparaison des doses enfonction de la surface corporelle (mg/m2)) et 2,5 mg/kg/jour (environ 1,3 foisla dose maximale chez l’homme, sur la base de la comparaison des doses enfonction de la surface corporelle (mg/m2)) chez le chien et le rat,respectivement.

Des études non cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate delopéramide n’indiquent aucun effet significatif sur l’électrophysi­ologiecardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique etpour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant,à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voirrubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysi­ologie cardiaque eninhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque desarythmies.

Il n’y a pas eu de potentiel cancérogène. Les résultats des études degénotoxicité in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n’est pasgénotoxique.

Des études de reproduction chez le rat ont montré à de fortes doses delopéramide (40 mg/kg/jour, soit 20 fois la dose maximale chez l’homme surla base de la comparaison des doses en fonction de la surface corporelle(mg/m2)) une toxicité maternelle, une diminution de la fertilité mâle etfemelle, et une diminution de la survie fœtale. Des doses plus faibles(10 mg/kg, soit 5 fois la dose maximale humaine sur la base de la comparaisondes doses en fonction de la surface corporelle (mg/m2)) n’ont pas révéléd’effet toxique chez la mère ou le fœtus et n’affectent pas ledéveloppement péri et postnatal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté, amidon de riz, talc, stéarate de magnésium.

Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne présente pas de précautions particulières deconservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

20 gélules sous plaquette (PVC/PVDC/Alu­minium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZYDUS FRANCE

ZAC Les Hautes Pâtures

Parc d’Activité des Peupliers

25, rue des Peupliers

92000 NANTERRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 355 667 2 0 : 20 gélules sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

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