LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Losartanpotas­sique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........100 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............25 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : un comprimé pelliculé contient 51,1 mg delactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, jaune pâle, rond, biconvexe, d’un diamètre de10 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ est indiqué dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

Le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré en traitementinitial, mais chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l'hydrochlorot­hiazideen monothérapie.

Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose de chaque composantindividuel (losartan et hydrochlorothi­azide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie àl'association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas uneréponse tensionnelle suffisante.

La dose maximale est d’un comprimé de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE­SANDOZ 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé une fois par jour. En général,l'effet antihypertenseur est atteint dans les 3 à 4 semaines suivant ledébut du traitement.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespatients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/min). Les comprimés de losartan/hydrochlo­rothiazide nedoivent pas être utilisés chez les patients hémodialysés. Les comprimés delosartan/hy­drochlorothia­zide ne doivent absolument pas être utilisés chezles patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de lacréatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

L'hypovolémie et/ou l'hyponatrémie doivent être corrigées avant le débutdu traitement par LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE sous forme de comprimés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L'administration de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE est contre-indiquée chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Utilisation chez les sujets âgés

En général, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespatients âgés.

Utilisation chez les enfants et adolescents (en dessous de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZn’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents de moins de18 ans. LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ ne doit donc pas être utiliséchez l'enfant et l'adolescent.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ peut être administré avec d'autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4,3 ; 4,4 ; 4,5 et 5,1).

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ doit être avalé avec unverre d'eau.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ peut être pris au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (commel’hydrochlo­rothiazide) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.,

· hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement,

· insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifsbi­liaires,

· hyponatrémie réfractaire,

· hyperuricémie symptomatique/gou­tte,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6),

· insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine< 30 ml/min),

· anurie,

· l’utilisation de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ avec desmédicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patientsdiabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 ml/min/1,73 m2) (voirsections 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angiœdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédentsd'an­giœdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de lalangue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d'hypotension symptomatique, particulièrement après lapremière dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou unedéplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sanssel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologiesavant l'administration de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ (voir rubriques4.2 et 4­.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, etdoivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsique la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, enparticulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant uneclairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min.

Les diurétiques épargneurs de potassium, les suppléments potassiques, lessubstituts de sel contenant du potassium, ou d’autres médicamentssus­ceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple les médicaments contenantdu triméthoprime) ne doivent pas être utilisés en association avec lelosartan/hy­drochlorothia­zide (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'utilisation concomitante d’un IEC, d’un antagonistedes récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale(incluant une insuffisance rénale aiguë).

Le double blocage du SRAA par co-administration d’un IEC, d’unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskiren n'est doncpas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne devraient pas être associés chez les patients atteints d’unenéphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Compte-tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez lespatients cirrhotiques, LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ doit être utiliséavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance­hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique dulosartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.LOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ est contre-indiqué en cas d'insuffisance­hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine, des modificationsde la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ont été rapportées(par­ticulièrement chez les patients dont la fonction rénale dépend del'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, par exemple lespatients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une dysfonctionrénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de lacréatininémie ont également été rapportées chez des patients présentantune sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artériellerénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent êtreréversibles à l'arrêt du traitement.

Le losartan doit être utilisé avec prudence chez ces patients, avec ou sansinsuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. Les comprimés delosartan/hy­drochlorothia­zide ne devront donc pas être utilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère etd'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie ischémiqueobstruc­tive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requisechez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'unecardiomy­opathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moinsefficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chezles autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée desconcentrations en rénine basse dans la population hypertendue noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAIIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif seradébuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotensionsym­ptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveillerles signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemplehypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ouhypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissementsin­tercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés àintervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie dedilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris del'insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester soustraitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorerla fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux decholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/oudes crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant unediminution de l'acide urique, son association avec l'hydrochlorot­hiazideatténue l'hyperuricémie induite par le diurétique.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatiqueévolutive, en raison du risque de cholestase intrahépatique et desmodifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquerun coma hépatique. LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ est contre-indiquéchez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubriques 4.3 et 5.2).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide (HCTZ) a été observédans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanismepossible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM etêtre invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toutenouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Desmesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil etaux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient êtreconseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Leslésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compriséventu­ellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZpeut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjàprésenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou de dérivés de sulfamide, peuventprovoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchementcho­roïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à unglaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l'apparition soudained'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennenten règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une pertede la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt dutraitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitementmédi­camenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pressionintra­oculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'unglaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies auxsulfamides ou à la pénicilline.

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Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités pardiurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupusérythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation dediurétiques thiazidiques.

Test anti-dopage

L'hydrochlorot­hiazide peut induire une réaction positive des testspratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Excipient

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ contient du lactose. Les patientsprésentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou unsyndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditairesrares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportéesavec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cesinteractions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou seseffets, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium(par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de supplémentspo­tassiques, de substituts de sel contenant du potassium, ou d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple lesmédicaments contenant du triméthoprime) peut provoquer une élévation de lakaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, ilexiste un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. Lalithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administrati­onconcomitante de sels de lithium et d'antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II.

L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administrati­onconcomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à desdoses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration­d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraînerune aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénaleaiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit êtreadministrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé.

Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et il convient decontrôler la fonction rénale en début de traitement et régulièrementen­suite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risquede détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitanted'an­tagonistes de l'angiotensine II. Ces effets sont généralementré­versibles.

Des données d’études cliniques ont montré qu’un double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par co-administration d’unIEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskirenest associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables telsqu’hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluantl'in­suffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul agentagissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risqued'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec cesmédicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effetprincipal attendu ou un effet secondaire.

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiquesen cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Uneadaptation de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire. Lametformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidoselactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d'anions. Des doses uniques de cholestyramine ou decolestipol lient l'hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorption dans lesvoies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulierl'hy­pokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisantpour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l'effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîneun risque élevé de toxicité du lithium ; l'administration concomitante estdéconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans lesang dû à l'hydrochlorot­hiazide. Une augmentation de la posologie duprobénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiquespar diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidangegastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale demédicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses,l'hydrochlo­rothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveuxcentral.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans de rares cas aprèsadministration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par les diurétiquesthi­azidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée auxdigitaliques.

Médicaments modifiant la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'ECG est recommandé lorsquele LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE est administré avec des médicaments dont leseffets sont affectés par des troubles de la kaliémie (par exemple, lesdigitaliques et les anti-arythmiques) et avec les médicaments suivant pouvantprovoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), y compris certainsanti-arythmiques, l'hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsadesde pointe :

· antiarythmiques de classe la (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· certains neuroleptiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

· autres produits (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil,éryt­hromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine,vin­camine IV).

+Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'unediminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciquesdoivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie ducalcium devra être ajustée en conséquence.

+ Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de l'effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdien­ne(voir rubrique 4.4).

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôleclinique et biologique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accrud'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produitsde contrastes iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avantleur administration.

+ Amphotéricine B (voie IV), corticoïdes, ACTH, laxatifs stimulants ouglycyrrhizine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, enparticulier l'hypokaliémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après une exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque demalformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pas d'étudesépidé­miologiques disponibles concernant l'utilisation des antagonistes desrécepteurs de l'angiotensine II, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister avec cette classe. A moins que le traitement par ARAII soitconsidéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitementanti­hypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour unmédicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.

En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit êtrearrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit êtredébuté.

L'exposition à un traitement par ARAII pendant les 2ème et 3ème trimestresde la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) etune toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mèrestraitées par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voirrubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer laperfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII)

Losartan

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation deLOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ au cours de l'allaitement, ce médicamentest déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant unprofil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chezle nouveau-né ou le prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en faiblequantité. Les dérivés thiazidiques à fortes doses entraînant une diurèseintense, ils peuvent inhiber la lactation. L'utilisation deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE SANDOZ au cours de l'allaitement estdéconseillée. En cas d’utilisation de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZau cours de l'allaitement, les doses doivent rester aussi faibles quepossible.

Aucune donnée humaine n’est disponible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ouutilisateurs de machines doivent être avertis que les traitementsan­tihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou unesomnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'une augmentation dela posologie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, parclasse d'organe et fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10.

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10.

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100.

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000.

Très rare : < 1/10 000.

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles.

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique etl'hydrochlo­rothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cetteassociation n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités àceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/oul'hydrochlo­rothiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertensio­nessentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié aumédicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez aumoins 1 % des patients traités par losartan potassique ethydrochlorot­hiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise surle marché sont les suivants :

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuelspou­rraient être des effets indésirables observés avec l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide et sont les suivants :

d’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiqu­es,une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage par losartan/hydrochlo­rothiazide n'est disponible. Le traitement est symptomatique et desoutien. Le traitement par LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE SANDOZ doit êtreinterrompu et le patient doit être placé sous surveillance étroite. Lesmesures suggérées comprennent l'induction de vomissements si l'ingestion estrécente et la correction de la déshydratation, du déséquilibreé­lectrolytique, du coma hépatique et de l'hypotension à l'aide desprocédures établies.

Les données relatives à un surdosage chez l'Homme sont limitées. Lessymptômes les plus probables, en fonction de l'importance du surdosage, sontune hypotension et une tachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse àune stimulation du système nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotensionsym­ptomatique apparaît, un traitement approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par ladéplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a pris égalementdes digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide par hémodialyse n'a pasété établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes de l'angiotensine II etdiurétiques, code ATC : C09DA01.

Il a été démontré que les composants de losartan/hydrochlo­rothiazideont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de la pressionartérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet estprobablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, dufait de son effet diurétique, l'hydrochlorot­hiazide augmente l'activitérénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone, diminue le taux depotassium sérique et augmente le taux d'angiotensine II. Le losartan inhibetous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensine II et, parl'inhibition de l'aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer la perte depotassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire.L'hy­drochlorothia­zide induit des augmentations légères de l'acide urique ;l'association de losartan et d'hydrochlorot­hiazide tend à atténuerl'hype­ruricémie induite par les diurétiques.

L'effet antihypertenseur de l’association losartan/hydrochlo­rothiazide semaintient sur 24 heures. Dans les études cliniques d'une durée d'au moins unan, l'effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement.Malgré la diminution marquée de la pression artérielle, l'administration delosartan/hy­drochlorothia­zide n'a pas eu d'effet cliniquement significatif surla fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l'association losartan50 mg/hydrochlorot­hiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pressionartérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg enmoyenne après 12 semaines de traitement.

L’association losartan/hydrochlo­rothiazide est efficace pour fairebaisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patientsnoirs et non noirs et chez les patients jeunes (< 65 ans) et plus âgés(≥ 65 ans), et est efficace à tous les niveaux d'hypertension.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, estla principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminantim­portant de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie auxrécepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire,glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actionsbiologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libérationd'al­dostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération descellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents de l'angiotensineII, quelles que soient les sources ou les voies de synthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurshormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans larégulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininaseII), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas d'augmentation deseffets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone­plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace desrécepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le tauxd'angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la touxchez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ciétait comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothi­azideet était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC.De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez4131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément étaitcomparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceuxtraités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors quel'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie,l’ad­ministration de losartan potassique réduit significativement laprotéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartanmaintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction defiltration. En général, le losartan induit une diminution de l’uricémie(ha­bituellement < 0,4 mg/dL) qui se maintient en cas de traitement aulong cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effetprolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, desdoses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques etneuro-hormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l'indicecardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de larésistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémiquemoyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des tauxplasmatiques d'aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenued'hypo­tension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Etudes dans l'hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l'effet observé5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraînéd'augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effetcliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi quechez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

Etude LIFE

L'étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension)était une étude randomisée en triple aveugle, contrôlée contre comparateuractif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans etprésentant une hypertrophie ventriculaire gauche électrocardio­graphique.

Les patients ont été randomisés pour recevoir 50 mg de losartan ou 50 mgd'aténolol une fois par jour. Si l'objectif de pression artérielle (<140/90 mmHg) n'était pas atteint, l'hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) étaitajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténololétait ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. D'autresantihy­pertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine IIou des bêtabloquants ont été ajoutés, si nécessaire, pour atteindrel'objectif tensionnel.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère d'évaluation principal était un critère composite demorbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l'incidencecombinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculaires cérébraux etd'infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaisséesigni­ficativement à des niveaux similaires dans les 2 groupes. Le traitementpar le losartan a induit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021,intervalle de confiance à 95 % 0,77–0,98) par rapport à l'aténolol pour lecritère composite principal. Cette réduction a été due essentiellement àune diminution de l'incidence des AVC. Le losartan a réduit le risque d'AVC de25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à 95 %0,63–0,89). L'incidence des décès cardiovasculaires et des infarctus dumyocarde n'a pas été significativement différente entre les 2 groupes.

Deux larges essais randomisés et contrôlés [ONTARGET (ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] ont permis d’évaluerl'uti­lisation concomitante d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs del'angiotensi­ne II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou souffrantde diabète de type 2, avec atteinte des organes-cibles. L’étude VA NEPHRON Détait menée chez des patients souffrant de diabète de type 2 et denéphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur lesrésultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'unrisque accru d'hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et/ou d’unehypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu deleurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont égalementpertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraientdonc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) visait à évaluer le bénéfice de l’ajout del'aliskiren à un traitement standard par un IEC ou par un antagoniste desrécepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type2 et d’une néphropathie chronique ou de maladies cardiovasculaires, oules deux.

L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation durisque d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les AVCétaient, tous les deux, plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo et les événements indésirables et les événementsindé­sirables graves (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ontété plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalementconnu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénalde réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion dusodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activitérénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie deconséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, etabaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostéroneest médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidiquetend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivantla prise, elle est maximale après 4 heures environ et elle dure de 6 à12 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu'à24 heures.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a étéobservée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CBet de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de lapopulation, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29(intervalle de confiance de 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98(intervalle de confiance de 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claireentre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et leCE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer deslèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ontété appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'unestratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponsecumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle deconfiance de 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pourune utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour ladose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique descomprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes delosartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentration­splasmatiques du losartan n'est pas modifiée de façon cliniquementsig­nificative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques essentiellement à l'albumine. Le volume de distributiondu losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquent que le losartanne traverse que peu ou pas la barrière hémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L'HYDROCHLOROT­HIAZIDE traverse la barrière placentaire mais pas labarrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.

Losartan

Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan potassique marqué au 14C, la radioactivitéen circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et àson métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés,notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de lachaîne latérale butyle et un métabolite mineur, un N‑2tétrazole‑glu­curonide.

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d'environ 600 ml/mn et 50 ml/mn. Les clairances rénales de cesdeux composés sont respectivement d'environ 74 ml/mn et 26 ml/mn.

Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sontexcrétés dans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme demétabolite actif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actifest linéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise parjour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale de losartanmarqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé mais est éliminérapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant aumoins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous formeinchangée dans les 24 heures.

Losartan-Hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif etl'absorption de l’hydrochlorot­hiazide chez les patients hypertendus âgésne sont pas significativement différentes de celles observées chez despatients hypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC du losartan chez lessujets sains de sexe masculin n'est pas différente qu'ils soient japonais ounon. Cependant, l'ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble êtredifférente entre les deux groupes, avec une exposition environ 1,5 fois plusélevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. La signification­clinique de ces résultats n'est pas connue.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'Hommesur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale,géno­toxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique del'association losartan/hydrochlo­rothiazide a été évalué dans des étudesde toxicité chronique d'une durée supérieure à 6 mois chez le rat et lechien après administration orale et les changements observés avecl'association étaient principalement dus au losartan. L'administration del'association losartan/hydrochlo­rothiazide entraine une diminution desparamètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), uneaugmentation de l'urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélationhis­tologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses,ulcère, érosion, hémorragie).

Il n'y a pas de preuve de la tératogénicité chez le rat ou le lapintraité par l'association losartan/hydrochlo­rothiazide. La toxicité fœtalechez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtessurnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femellesétaient traitées avant et pendant la gestation.

Comme il a été observé dans les études avec le losartan seul, les effetsindésirables fœtaux et néonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale,sont intervenus lorsque les rates enceintes étaient traitées par l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide a la fin de la gestation et/ou pendantl'alla­itement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Amidon de maïs prégélatinisé

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose

Hydroxypropyl­cellulose

Oxyde de fer jaune (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

Macrogol (400)

Talc.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Plaquettes Alu/Alu : ce médicament ne nécessite aucune précautionpar­ticulière de conservation.

Plaquettes Aclar/Alu : à conserver à une température ne dépassantpas +30°C.

Flacon : conserver le flacon soigneusement fermé, à l'abri del'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Les comprimés pelliculés sont conditionnés sous plaquettes enAluminium/A­luminium ou ACLAR/aluminium insérées dans un étui en carton oudans un flacon PEHD muni d’un bouchon à vis PP avec ou sans sécuritéenfant.

Plaquettes (ACLAR/Aluminium) : 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 et100 comprimés pelliculés.

Plaquettes (Aluminium/Alu­minium) : 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90,98 et 100 comprimés pelliculés.

Plaquette (prédécoupée unitaire) : 50 comprimés pelliculés.

Flacon : 100, 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 392 623 5 2: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 624 1 3: 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 625 8 1: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 626 4 2: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 731 2 9: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 732 9 7: 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 733 5 8: 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 734 1 9: 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 735 8 7: 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 736 4 8: 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 392 737 0 9: 50 comprimés sous une plaquette thermoformée(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 574 735 3 2: 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 574 737 6 1: 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(AC­LAR/Aluminium).

· 34009 574 738 2 2: 100 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 574 739 2 9: 250 comprimés en flacon (HDPE).

· 34009 273 196 6 2 : 7 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 197 2 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 198 9 1 : 14 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 199 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 200 3 3 : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 202 6 2 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 203 2 3 : 56 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 204 9 1 : 60 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 205 5 2 : 84 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 206 1 3 : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 273 821 8 5 : 50 comprimés sous une plaquette thermoformée(a­luminium/alumi­nium)

· 34009 584 744 5 3 : 98 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

34009 584 746 8 2 : 100 comprimés sous plaquettes thermoformées(a­luminium/alumi­nium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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