LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA 100 mg/25 mg, comprimé pelliculé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA 100 mg/25 mg, comprimé pelliculésécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 100 mg de losartan potassique et 25 mgd'hydrochlo­rothiazide.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 270 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé sécable.

Comprimé de couleur jaune, ovale et biconvexe, portant les inscriptions «1 » et « 00 » sur une face et une barre de cassure sur les deux faces.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA est indiqué dans le traitement del'hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pressionartérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le losartan oul'hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

Le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré en traitementinitial, mais chez les patients dont la pression artérielle n'est passuffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l'hydrochlorot­hiazideen monothérapie.

Il est recommandé d'augmenter progressivement la dose de chaque composantindividuel (losartan et hydrochlorothi­azide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie parl'association fixe peut être envisagé chez les patients ne présentant pas uneréponse tensionnelle suffisante.

La posologie habituelle en traitement d'entretien est d’un comprimé deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 50 mg/12,5 mg (50 mg de losartan/12,5 mgd­'hydrochlorot­hiazide) une fois par jour. En cas de réponse insuffisante àLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA 50 mg/12,5 mg, la posologie peut êtreaugmentée à un comprimé de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA 100 mg/25 mg(100 mg de losartan/25 mg d'hydrochlorot­hiazide) une fois par jour. La dosemaximale est d’un comprimé de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA 100 mg/25mg une fois par jour. En général, l'effet antihypertenseur est atteint dansles 3 à 4 semaines suivant le début du traitement.

Utilisation chez les patients insuffisants rénaux et patientshémodi­alysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n'est nécessaire chez lespatients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 50 ml/min). L’utilisation des comprimés delosartan/hy­drochlorothia­zide n’est pas recommandée chez les patientshémodi­alysés. Les comprimés de losartan/hydrochlo­rothiazide ne doivent pasêtre utilisés chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Utilisation chez les patients présentant une hypovolémie

L'hypovolémie et/ou l'hyponatrémie doivent être corrigées avant le débutdu traitement par losartan/hydrochlo­rothiazide sous forme de comprimés.

Utilisation chez les patients insuffisants hépatiques

L'administration de losartan/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquée chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Utilisation chez les personnes âgées

En général, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez lespersonnes âgées.

Population pédiatrique (en dessous de 18 ans)

Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et adolescents. Par conséquent,le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être utilisé chez l'enfant etl'adolescent.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA peut être administré avec d’autresantihy­pertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Les comprimés deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE TEVA doivent être avalés avec unverre d'eau.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA peut être pris au cours ou en dehorsdes repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité au losartan, aux dérivés sulfamidés (tels quel’hydrochlo­rothiazide) ou à l'un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.

· Insuffisance hépatique sévère, cholestase et troubles obstructifsbi­liaires.

· Hyponatrémie réfractaire.

· Hyperuricémie symptomatique/gou­tte.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (c'est-à-dire clairance de la créatinine< 30 ml/min).

· Anurie.

· L’association de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA à des médicamentscon­tenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant undiabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire]< 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédentsd'angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de lalangue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d'hypotension symptomatique, particulièrement après lapremière dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou unedéplétion sodique, dues à un traitement diurétique intensif, un régime sanssel, des diarrhées ou des vomissements. Il convient de traiter ces pathologiesavant l'administration de comprimés de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA(voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patientsprésentant une insuffisance rénale, qu'ils soient diabétiques ou non, etdoivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsique la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, enparticulier chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque et ayant uneclairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min.

L’utilisation de diurétiques épargneurs de potassium, de supplémentspo­tassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, lesmédicaments contenant du triméthoprime) en association avec lelosartan/hy­drochlorothia­zide n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez lespatients cirrhotiques, LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA doit être utiliséavec prudence chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance­hépatique légère à modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique dulosartan chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Parconséquent, LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA est contre-indiqué en casd'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ontété rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénaledépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, parexemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou unedysfonction rénale préexistante).

Comme avec d'autres médicaments qui affectent le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l'urémie et de lacréatininémie ont également été rapportées chez des patients présentantune sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artériellerénale sur rein unique; ces modifications de la fonction rénale peuvent êtreréversibles à l'arrêt du traitement. Le losartan doit être utilisé avecprudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine. L’utilisation des comprimés delosartan potassique/hy­drochlorothia­zide n’est pas donc pasrecommandée.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec d'autres traitements antihypertenseurs, une baisse trop importantede la pression artérielle chez les patients atteints de cardiopathieis­chémique et de maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner uninfarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d'hypotension artérielle sévère etd'insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients insuffisantscar­diaques, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie ischémiqueobstruc­tive

Comme avec d'autres vasodilatateurs, une attention particulière est requisechez les patients atteints d'une sténose aortique ou mitrale, ou d'unecardiomy­opathie hypertrophique obstructive.

Différence ethnique

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le losartan et lesautres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine semblent être moinsefficaces pour diminuer la pression artérielle chez les patients de race noireque chez les patients d'autres races, probablement en raison d'une prévalenceplus élevée des concentrations en rénine basse dans la population hypertenduede race noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doiventpas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme deconversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie etd’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance­rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARAII ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA IIne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathiedi­abétique.

Hypotension et déséquilibres hydro-électrolytiques

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotensionsym­ptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveillerles signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemplehypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ouhypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissementsin­tercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés àintervalles réguliers chez ces patients. Il existe un risque d'hyponatrémie dedilution par temps chaud chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d'adapter la posologie des antidiabétiques, y compris del'insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester soustraitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorerla fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux decholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/oudes crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant unediminution de l'acide urique, son association avec l'hydrochlorot­hiazideatténue l'hyperuricémie induite par le diurétique.

Affections oculaires

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à anglefermé : les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomaliedu champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à anglefermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralementdans les heures à quelques semaines suivant le début du traitement. Leglaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanentede la vision. Le traitement principal consiste à interrompre la prise demédicament le plus rapidement possible. Des traitements médicaux ouchirurgicaux rapides pourraient être envisagés si la pression intraoculairereste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu àangle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfonamides ouà la pénicilline.

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatiqueévolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et desmodifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquerun coma hépatique. LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA est contre-indiqué chezles patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide a été observé dansdeux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une expositionlimitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protectionadéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risquede cancer de la peau.

Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, ycompris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation­d’hydrochlorot­hiazide peut également devoir être reconsidérée chez lespatients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Autre

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités pardiurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupusérythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation dediurétiques thiazidiques.

Lactose

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total enlactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladieshéré­ditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportéesavec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cesinteractions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l'angiotensine II ou seseffets, l'administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium(par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de supplémentspo­tassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autresmédicaments susceptibles d’augmenter la kaliémie (par exemple, lesmédicaments contenant du triméthoprime) peut provoquer une élévation de lakaliémie. Une administration concomitante est déconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, ilexiste un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. Lalithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administrati­onconcomitante de sels de lithium et d'antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II.

L'effet antihypertenseur peut être diminué en cas d'administrati­onconcomitante d'antagonistes de l'angiotensine II et d'AINS (c'est-à-dire lesinhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé à desdoses anti-inflammatoires et les AINS non sélectifs). La co-administration­d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d'AINS peut entraînerune aggravation de la fonction rénale, avec possibilité d'insuffisance rénaleaiguë et augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patientsprésentant une insuffisance rénale préexistante. L'association doit êtreadministrée avec prudence, en particulier chez le sujet âgé. Les patientsdoivent être hydratés de façon adaptée et il convient de contrôler lafonction rénale en début de traitement et régulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risquede détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitanted'an­tagonistes de l'angiotensine II. Ces effets sont généralementré­versibles.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation­concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes desrécepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à unefréquence plus élevée d’événements indésirables tels quel’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale(incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisationd’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3,4.4 et 5.1).

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risqued'hypotension peut être majoré lors de l'utilisation concomitante avec cesmédicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effetprincipal attendu ou un effet secondaire.

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiquesen cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs

Risque de potentialisation de l'hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par thiazidique peut modifier la tolérance au glucose. Uneadaptation de la posologie de l'antidiabétique peut être nécessaire. Lametformine devra être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidoselactique induite par une possible insuffisance rénale fonctionnelle liée àl'hydrochlorot­hiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de colestyramine et colestipol

L'absorption de l'hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d'anions. Des doses uniques de colestyramine ou decolestipol lient l'hydrochlorot­hiazide et réduisent son absorption dans lesvoies digestives de respectivement 85 % et 43 %.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulierl'hy­pokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais insuffisantpour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l'effet myorelaxant.

Lithium

Les diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce qui entraîneun risque élevé de toxicité du lithium ; l'administration concomitante estdéconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans lesang dû à l'hydrochlorot­hiazide. Une augmentation de la posologie duprobénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiquespar diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidangegastrique.

Agents cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale demédicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d'administration de salicylés à hautes doses,l'hydrochlo­rothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveuxcentral.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

L'administration concomitante avec la ciclosporine peut augmenter le risqued'hyperu­ricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie et une hypomagnésémie induite par les diurétiquesthi­azidiques peut favoriser l'apparition d'une arythmie cardiaque liée auxdigitaliques.

Médicaments dont les effets sont affectés par les troubles de lakaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l'électrocardi­ogramme estrecommandé lorsque le losartan/hydrochlo­rothiazide est administré avec desmédicaments dont les effets sont affectés par les troubles de la kaliémie(par exemple, les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicamentssuivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) (ycompris certains antiarythmiques), l'hypokaliémie étant un facteurprédisposant aux torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :

· antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide,ibu­tilide),

· certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazi­ne,trifluopéra­zine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride,pimozide, halopéridol, dropéridol),

· autres (bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raison d'unediminution de l'excrétion urinaire du calcium. Si des suppléments calciquesdoivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologie ducalcium devra être ajustée en conséquence.

Interaction avec les tests de laboratoire

Du fait de l'effet sur le métabolisme du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdien­ne(voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique. Il convient d'effectuer un contrôleclinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accrud'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de produitsde contraste iodés à hautes doses. Le patient devra être réhydraté avantleur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifsstimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)

L'hydrochlorot­hiazide peut majorer les déséquilibres électrolytiques, enparticulier l'hypokaliémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

L'utilisation d'ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse nepermettent pas de tirer des conclusions. Cependant une petite augmentation durisque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pasd'études épidémiologiques disponibles concernant le risque associé àl'utilisation des ARA II, cependant un risque similaire à celui des IECpourrait exister pour cette classe. À moins que le traitement par ARA II nesoit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes quienvisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour unmédicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2ème et 3ème trimestres de lagrossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de lafonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et unetoxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension,hy­perkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il estrecommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonctionrénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés pourdétecter toute hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes chez l’animal sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusionfœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'unictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II)

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation del’association losartan potassique/hy­drochlorothia­zide au cours del'allaitement, LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE TEVA est déconseillé et il estpréférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bienétabli pendant l'allaitement, particulièrement en cas d’allaitement d’unnouveau-né ou d’un prématuré.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait humain en petitequantité. Les thiazides à fortes doses peuvent provoquer une diurèse intenseet empêcher la sécrétion lactée. L'utilisation de losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide pendant l'allaitement est déconseillée. Sil'association losartan potassique/hy­drochlorothia­zide est utilisée pendantl'alla­itement, les doses doivent être les plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés. Cependant, les conducteurs de véhicules ouutilisateurs de machines doivent être avertis que les traitementsan­tihypertenseurs peuvent parfois provoquer des étourdissements ou unendormissement, en particulier en début de traitement ou lors d'uneaugmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, parclasse de systèmes d'organe et fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100, < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare : < 1/10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique etl'hydrochlo­rothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cetteassociation n'a été observé. Les effets indésirables ont été limités àceux décrits précédemment avec le losartan potassique et/oul'hydrochlo­rothiazide.

Dans les études cliniques contrôlées menées dans l'hypertensio­nessentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié aumédicament et rapporté avec une fréquence supérieure à celle observée sousplacebo chez au moins 1 % des patients traités par losartan ethydrochlorot­hiazide.

En plus de ces effets, les effets indésirables rapportés depuis la mise surle marché sont les suivants :

Les effets indésirables rapportés avec l'un des composants individuelspou­rraient être des effets indésirables observés avec l'association losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide. Ce sont les suivants :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dansles études cliniques et depuis la mise sur le marché :

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique sur le traitement d'un surdosage par losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide n'est disponible. Le traitement estsymptomatique et de soutien. Le traitement par losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide doit être interrompu et le patient doitêtre placé sous surveillance étroite. Les mesures suggérées comprennentl'in­duction de vomissements si l'ingestion est récente et la correction de ladéshydratation, du déséquilibre électrolytique, du coma hépatique et del'hypotension à l'aide des procédures établies.

Les données relatives à un surdosage chez l'homme sont limitées. Lessymptômes les plus probables d’un surdosage sont une hypotension et unetachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation dusystème nerveux parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique­apparaît, un traitement de soutien approprié sera initié.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

Les signes et symptômes les plus fréquents sont ceux causés par ladéplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et ladéshydratation dues à une diurèse excessive. Si le patient a pris égalementdes digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Le degré d'élimination de l'hydrochlorot­hiazide par hémodialyse n'a pasété établi.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : Antagonistes des récepteurs del'angiotensine II (ARA II) et diurétiques, code ATC : C09DA01.

Il a été démontré que les composants de l’association losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide ont des effets hypotenseurs additifs,induisant une diminution de la pression artérielle plus importante que chaquecomposant seul. Cet effet est probablement dû aux actions complémentaires desdeux composants. De plus, du fait de son effet diurétique,l'hy­drochlorothia­zide augmente l'activité rénine plasmatique et lasécrétion d'aldostérone, diminue le taux de potassium sérique et augmente letaux d'angiotensine II. Le losartan inhibe tous les effets physiologique­mentpertinents de l'angiotensine II et, par l'inhibition de l'aldostérone, pourraitavoir tendance à atténuer la perte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire.L'hy­drochlorothia­zide induit des augmentations légères de l'acide urique ;l'association de losartan et d'hydrochlorot­hiazide tend à atténuerl'hype­ruricémie induite par les diurétiques.

L'effet antihypertenseur de l’association losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide se maintient sur 24 heures. Dans les étudescliniques d'une durée d'au moins un an, l'effet antihypertenseur a étémaintenu tout au long du traitement. Malgré la diminution marquée de lapression artérielle, l'administration de l’association losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide n'a pas eu d'effet cliniquement significatifsur la fréquence cardiaque. Dans les études cliniques, l'association losartan50 mg/hydrochlorot­hiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pressionartérielle diastolique au creux de l'effet en position assise de 13,2 mmHg enmoyenne après 12 semaines de traitement.

L’association losartan potassique/hy­drochlorothia­zide est efficace pourfaire baisser la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez lespatients de race noire et d'autres races et chez les patients jeunes (moins de65 ans) et âgés (65 ans et plus), et est efficace à tous les niveauxd'hyper­tension.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del'angiotensine II (type AT1). L'angiotensine II, vasoconstricteur puissant, estla principale hormone active du système rénine-angiotensine et un déterminantim­portant de la physiopathologie de l'hypertension. L'angiotensine II se lie auxrécepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus (muscle lisse vasculaire,glande surrénale, reins et cœur par exemple) et exerce plusieurs actionsbiologiques importantes, notamment la vasoconstriction et la libérationd'al­dostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération descellules musculaires lisses. Le losartan inhibe sélectivement les récepteursAT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxyliquep­harmacologiqu­ement actif (E-3174) inhibent tous les effets physiologique­mentpertinents de l'angiotensine II, quelles que soient les sources ou les voies desynthèse.

Le losartan n'a pas d'effet agoniste ou inhibiteur sur d'autres récepteurshormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle important dans larégulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n'inhibe pas l'ECA (kininaseII), l'enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n'y a donc pas d'augmentation deseffets indésirables induits par la bradykinine.

Lors de l'administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP). Cette augmentationen­traîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré cesaugmentations, l'activité antihypertensive et la diminution de l'aldostérone­plasmatique sont maintenues, ce qui indique une inhibition efficace desrécepteurs de l'angiotensine II. Après l'arrêt du losartan, l'ARP et le tauxd'angiotensine II reviennent aux valeurs normales dans les trois jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour les récepteurs AT1 que pour les récepteurs AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l'incidence de la touxchez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC, celle-ciétait comparable chez les patients traités par losartan ou hydrochlorothi­azideet était significativement inférieure à celle des patients traités par IEC.De plus, dans une analyse globale de 16 essais cliniques en double aveugle chez4 131 patients, l'incidence de la toux rapportée spontanément étaitcomparable chez les patients traités par le losartan (3,1 %) et chez ceuxtraités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothiazide (4,1 %), alors quel'incidence de la toux chez les patients traités par IEC était de 8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie,l'ad­ministration de losartan potassique réduit significativement laprotéinurie et la fraction excrétée d'albumine et d'IgG. Le losartanmaintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction defiltration. En général, le losartan induit une diminution de l'uricémie(ha­bituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement aulong cours.

Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes automatiques et n'a pas d'effetprolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, desdoses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques etneurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l'indicecardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de larésistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémiquemoyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des tauxplasmatiques d'aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenued'hypo­tension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a induit des réductions statistiquement significatives de la pressionartérielle systolique et diastolique. Les mesures tensionnelles effectuées24 heures après la prise versus 5 à 6 heures après la prise ont montréune diminution de la pression artérielle sur 24 heures ; le rythme diurnenaturel a été maintenu. La diminution de la pression artérielle à la fin del'intervalle séparant deux prises a été de 70 % à 80 % de l'effet observé5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l'arrêt du losartan n'a pas entraînéd'augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n'a pas eu d'effetcliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L'efficacité du losartan est comparable chez l'homme et la femme ainsi quechez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et âgés.

L'étude Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE),une étude contrôlée contre comparateur actif, randomisée en triple aveugle,a été réalisée chez 9 193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans,présentant une hypertrophie ventriculaire gauche confirmée par ECG. Lespatients ont été randomisés pour recevoir du losartan 50 mg ou del'aténolol 50 mg, chacun en une prise par jour. Si l'objectif de PA (<140/90 mmHg) n'était pas atteint, de l'hydrochlorot­hiazide (12,5 mg) étaitajouté en premier lieu puis, si besoin, la dose de losartan ou d'aténololétait ensuite augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d'autresantihy­pertenseurs, à l'exception des IEC, des antagonistes de l'angiotensine IIou des bêta-bloquants, étaient ajoutés au traitement pour atteindrel'objectif de pression artérielle.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère principal d'évaluation était un critère combiné comprenant lamorbidité et la mortalité cardiovasculaires, mesuré par la réduction del'incidence combinée de décès cardiovasculaires, d'accidents vasculairescé­rébraux et d'infarctus du myocarde. La réponse hypertensive a étésignificative et comparable dans les deux groupes. Le traitement par losartan ainduit une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021, intervalle de confianceà 95 % : 0,77–0,98) par rapport à l'aténolol pour le critère combinéprincipal. Cette réduction a été due essentiellement à une diminution del'incidence d'accidents vasculaires cérébraux. Le losartan a réduit le risqued'AVC de 25 % par rapport à l'aténolol (p = 0,001, intervalle de confiance à95 % : 0,63–0,89). Il n'a pas été observé de différences intergroupessig­nificatives en termes de décès cardiovasculaires et d'infarctus dumyocarde.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme deconversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés(ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril GlobalEndpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale,ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles.L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques detype 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidenced’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénaleset/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé uneaugmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/oud’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, comptetenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patientsatteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer lebénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou unARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’uneinsuffisance rénale chronique ou de troubles cardiovasculaires ou les deux.Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation durisque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaireet les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans legroupe aliskiren que dans le groupe placebo. De même, les événementsindé­sirables et certains événements indésirables graves tels quel’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont étérapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L'hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas totalementconnu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénalde réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l'excrétion dusodium et du chlore en quantités à peu près égales. L'action diurétique del'hydrochlo­rothiazide réduit le volume plasmatique, accroît l'activitérénine plasmatique et la sécrétion d'aldostérone et, par voie deconséquence, augmente la perte de potassium urinaire et de bicarbonate, etabaisse les concentrations sériques de potassium. Le lien rénine-aldostéroneest médié par l'angiotensine II et donc, l'administration concomitante d'unantagoniste des récepteurs de l'angiotensine II et d'un diurétique thiazidiquetend à inverser la perte de potassium associée à ces diurétiques.

Après administration orale, la diurèse commence au bout de 2 heures, lespics sont obtenus environ 4 heures après et durent environ 6 à 12 heures,l'effet antihypertenseur persiste pendant une durée allant jusqu'à24 heures.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et leCPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % :1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % :3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’hydrochlorot­hiazide : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariésà 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique descomprimés de losartan est d'environ 33 %. Les concentrations moyennes delosartan et de son métabolite actif au pic de l'effet sont atteintes en1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentration­splasmatiques du losartan n'est pas modifiée de façon cliniquementsig­nificative lorsque le médicament est administré avec un repas normal.

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquentque le losartan ne traverse que peu ou pas la barrièrehémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire mais pas labarrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.

Losartan

Environ 14 % d'une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan potassique marqué au 14C, la radioactivitéen circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et àson métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés,notamment deux métabolites majeurs résultant de l'hydroxylation de la chaînelatérale butyle et un métabolite mineur, un N-2 tétrazole-glucuronide.

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d'environ 600 ml/min et 50 ml/min. Les clairances rénales deces deux composés sont respectivement d'environ 74 ml/min et 26 ml/min.Après administration orale, 4 % environ de la dose de losartan sont excrétésdans les urines sous forme inchangée et 6 % environ sous forme de métaboliteactif. La pharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif estlinéaire pour des doses orales de losartan allant jusqu'à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale de l'ordre de 2 heures et de 6 à 9 heures,respec­tivement. En cas d'administration d'une dose de 100 mg en une prise parjour, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façonsignificative dans le plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l'homme, après administration d'une dose orale de losartanmarqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorot­hiazide n'est pas métabolisé mais est éliminé rapidementpar voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant au moins24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 heures à14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous formeinchangée dans les 24 heures.

Losartan-hydrochlorothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif etl'absorption de l'hydrochlorot­hiazide chez les patients hypertendus âgés nesont pas significativement différentes de celles observées chez des patientshypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif ont été 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l'ASC du losartan chez lessujets sains de sexe masculin n'était pas différente qu'ils soient japonais ounon. Cependant, l’ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) semble êtredifférente entre les deux groupes, avec une exposition environ 1,5 fois plusélevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. La signification­clinique de ces résultats n’est pas connue.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'hommesur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale,géno­toxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique del'association losartan/hydrochlo­rothiazide a été évalué dans des étudesde toxicité chronique d'une durée allant jusqu’à 6 mois chez le rat et lechien après administration orale et les changements observés avecl'association étaient principalement dus au losartan. L'administration del'association losartan/hydrochlo­rothiazide entraîne une diminution desparamètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), uneaugmentation de l'urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélationhis­tologique) et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses,ulcère, érosion, hémorragie). Il n'y a pas de preuve de la tératogénicitéchez le rat ou le lapin traité par l'association­losartan/hydrochlo­rothiazide. La toxicité fœtale chez le rat, mise enévidence par une faible augmentation de côtes surnuméraires dans lagénération F1, a été observée lorsque les femelles étaient traitées avantet pendant la gestation. Comme il a été observé dans les études avec lelosartan seul, les effets indésirables fœtaux et néonataux, incluanttoxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsque les rates gravidesétaient traitées par l'association losartan/hydrochlo­rothiazide à la fin dela gestation et/ou pendant l'allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460a), amidon de maïsprégélatinisé, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage

Poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc(E553b), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

1, 7, 14, 20, 28, 30, 50×1, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 280 (10×28) compriméssous plaquettes (PVC/PVdC/PE/Al ou PVC/Aclar/Al).

Plaquettes calendaires contenant 7 et 28 comprimés.

28, 30 et 100 comprimés en flacon (PEHD) avec :

· bouchon à vis (PP) muni d’une bague d’inviolabilité incluant undessicant, adapté à l’usage des séniors

· ou un bouchon à vis (PP) muni d’une bague d’inviolabilité incluantun dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TEVA SANTE

100–110, ESPLANADE DU GÉNÉRAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 382 572 9 8: 1 comprimé sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 573 59: 7 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 574 1 0: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 575 8 8: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 576 4 9: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 577 0 0: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 578 7 8: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 579 3 9: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 580 1 1: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 581 8 9: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 582 4 0: 98 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 583 0 1: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 584 7 9: 28 comprimés sous plaquettes calendaires(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 382 585 3 0: 1 comprimé sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 587 6 9: 7 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 588 2 0: 14 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 589 9 8: 20 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 590 7 0: 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 591 3 1: 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 593 6 0: 56 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 594 2 1: 60 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 595 9 9: 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 596 50: 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 597 1 1: 98 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 598 8 9: 100 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 382 599 4 0: 28 comprimés sous plaquettes calendaires(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 571 697 3 2: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 571 699 6 1: 280 comprimés sous plaquettes(PVC/A­clar/Aluminium).

· 34009 571 700 4 2: 50 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 571 701 0 3: 280 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/PE/Aluminium).

· 34009 300 152 4 7 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis(PP) muni d'une bague d'inviolabilité.

· 34009 550 051 3 1 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis(PP) muni d'une bague d'inviolabilité.

· 34009 300 350 1 6 : 30 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis(PP) muni d'une bague d'inviolabilité, adapté à l'usage des séniors.

· 34009 550 124 2 9 : 100 comprimés en flacon (PEHD) avec bouchon à vis(PP) muni d'une bague d'inviolabilité, adapté à l'usage des séniors.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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