LOSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg, comprimépelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Losartanpotas­sique........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............50 mg

équivalent àlosartan....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........45,76 mg

Hydrochlorothi­azide........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­..........12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 75,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur jaune, de forme ovale et de dimensions11,4 ± 0,4 mm × 6,2 ± 0,4 mm.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est indiqué dans le traitement del’hypertension artérielle essentielle chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le losartan oul’hydrochlo­rothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration

Hypertension

Le losartan/hydrochlo­rothiazide ne doit pas être administré en traitementinitial, mais chez les patients dont la pression artérielle n’est passuffisamment contrôlée par le losartan potassique ou l’hydrochlorot­hiazideen monothérapie.

Il est recommandé d’augmenter progressivement la dose de chaque composantindividuel (losartan et hydrochlorothi­azide).

Si la clinique le justifie, le relais direct de la monothérapie àl’association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pressionartérielle n’est pas suffisamment contrôlée.

La posologie habituelle en traitement d’entretien est de un comprimé deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg (50 mg delosartan/12,5 mg d’HCTZ) une fois par jour. En cas de réponse insuffisanteà LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 50 mg/12,5 mg, la posologie peutêtre augmentée à un comprimé de LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB100 mg/25 mg (100 mg de losartan/25 mg d’HCTZ) une fois par jour. La dosemaximale est de un comprimé de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB100 mg/25 mg une fois par jour. En général, l’effet antihypertenseur estatteint dans les trois à quatre semaines suivant le début du traitement.LO­SARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB 100 mg/12,5 mg (100 mg delosartan/12,5 mg d’HCTZ) est disponible pour les patients qui ne présententpas une réponse tensionnelle suffisante avec 100 mg de losartanpotassique.

Patients insuffisants rénaux et patients hémodialysés

Aucune adaptation de la posologie initiale n’est nécessaire chez lespatients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de lacréatinine comprise entre 30 et 50 ml/min). Les comprimés delosartan/hy­drochlorothia­zide ne sont pas recommandés chez les patientshémodi­alysés.

Les comprimés de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB ne doivent pasêtre utilisés chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère(clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Hypovolémie

L’hypovolémie et/ou l’hyponatrémie doivent être corrigées avant ledébut du traitement par losartan/hydrochlo­rothiazide sous forme decomprimés.

Insuffisance hépatique

L’administration de losartan/hydrochlo­rothiazide est contre-indiquéechez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voirrubrique 4.3).

Patients âgés

En général, il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez lespatients âgés.

Population pédiatrique

Il n’existe pas de données chez les enfants et adolescents. Lelosartan/hy­drochlorothia­zide ne doit donc pas être administré aux enfant etadolescents.

Les comprimés de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doivent êtreavalés avec un verre d’eau.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB peut être administré au cours ouen dehors des repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux dérivés sulfamidés (telsque l’hydrochlorot­hiazide) ou à l’un des excipients mentionnés à larubrique 6.1.

· Hypokaliémie ou hypercalcémie résistante au traitement.

· Insuffisance hépatique sévère ; cholestase et troubles obstructifsbi­liaires.

· Hyponatrémie réfractaire.

· Hyperuricémie symptomatique/gou­tte.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques4.4 et 4­.6).

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).

· Anurie.

· Les médicaments contenant du losartan ne doivent pas être administrésavec de l'aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance­rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Angio-œdème

Il convient de surveiller étroitement les patients ayant des antécédentsd’angio-œdème (gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et/ou de lalangue) (voir rubrique 4.8).

Hypotension et hypovolémie

Il existe un risque d’hypotension symptomatique, particulièrement aprèsla première dose, chez les patients qui présentent une hypovolémie et/ou unedéplétion sodique en raison d’un traitement diurétique intensif, d’unrégime sans sel, de diarrhée ou de vomissements. Il convient de traiter cespathologies avant l’administration de comprimés deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA LAB (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déséquilibres électrolytiques

Les déséquilibres électrolytiques sont fréquents chez les patientsatteints d’insuffisance rénale, qu’ils soient diabétiques ou non, etdoivent être pris en compte. Les concentrations plasmatiques de potassium ainsique la clairance de la créatinine devront être étroitement surveillées, enparticulier chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentantune clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min.

L’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, desuppléments potassiques et de substituts de sel contenant du potassium avec lelosartan/hy­drochlorothia­zide n’est pas recommandée (voirrubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Compte tenu des données pharmacocinétiques mettant en évidence uneaugmentation significative des concentrations plasmatiques de losartan chez lespatients cirrhotiques, LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB doit êtreutilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédentsd’in­suffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pasd’expérience clinique du losartan chez les patients présentant une’insuffisance hépatique sévère. LOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LABest contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatiquesévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Du fait de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, desmodifications de la fonction rénale, incluant une insuffisance rénale, ontété rapportées (particulièrement chez les patients dont la fonction rénaledépend de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, parexemple les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou unedysfonction rénale préexistante).

Comme avec d’autres médicaments qui affectent le systèmerénine-angiotensine-aldostérone, des augmentations de l’urémie et de lacréatininémie ont également été rapportées chez des patients présentantune sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose artériellerénale sur rein unique ; ces modifications de la fonction rénale peuvent êtreréversibles suite à l’arrêt du traitement. Le losartan doit être utiliséavec prudence chez ces patients.

Transplantation rénale

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients ayant subi unetransplantation rénale récente.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne sontgénéralement pas répondeurs aux traitements antihypertenseurs agissant parinhibition du système rénine-angiotensine.Les comprimés deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA LAB ne devront donc pas êtreutilisés.

Cardiopathie ischémique et maladie vasculaire cérébrale

Comme avec tout agent antihypertenseur, une baisse trop importante de lapression artérielle chez les patients atteints de cardiopathie ischémique etde maladie vasculaire cérébrale pourrait entraîner un infarctus du myocardeou un accident vasculaire cérébral.

Insuffisance cardiaque

Comme avec d’autres médicaments qui agissent sur le systèmerénine-angiotensine, il existe un risque d’hypotension artérielle sévèreet d’insuffisance rénale (souvent aiguë) chez les patients atteintsd’insuf­fisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophiqu­eobstructive

Comme avec d’autres vasodilatateurs, une attention particulière estrequise chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, ou decardiomyopathie hypertrophique obstructive.

Particularités ethniques

Comme avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine,le losartan et les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine­semblent être moins efficaces pour diminuer la pression artérielle chez lespatients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d’uneprévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la populationhyper­tendue noire.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pasêtre débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA IIne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier letraitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pourun médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. Encas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêtéimmédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voirrubriques 4.3 et 4.6).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'utilisation concomitante d’un IEC, d’un antagonistedes récepteurs de l'angiotensine II ou de l'aliskiren augmente le risqued’hypoten­sion, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale(incluant une insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA parco-administration d’un IEC, d’un antagoniste des récepteurs del'angiotensine II ou de l’aliskiren n'est donc pas recommandé (voir rubriques4.5 et 5­.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolumentnéces­saire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’unspécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale,de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne devraient pas être associés chez les patientsatteints d’une néphropathie diabétique.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Comme avec tous les traitements antihypertenseurs, une hypotensionsym­ptomatique peut survenir chez certains patients. Il convient de surveillerles signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, par exemplehypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ouhypokaliémie pouvant survenir en cas de diarrhée ou de vomissementsin­tercurrents. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés àintervalles réguliers chez ces patients. Par temps chaud, il existe un risqued’hypona­trémie de dilution chez les patients œdémateux.

Effets métaboliques et endocriniens

Les diurétiques thiazidiques peuvent altérer la tolérance au glucose. Ilpeut être nécessaire d’adapter la posologie des antidiabétiques, y comprisde l’insuline (voir rubrique 4.5). Un diabète latent peut se manifester soustraitement thiazidique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire ducalcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie.Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdi­emasquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avantd’explorer la fonction parathyroïdienne.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une augmentation des taux decholestérol et de triglycérides.

Les diurétiques thiazidiques peuvent précipiter une hyperuricémie et/oudes crises de goutte chez certains patients. Le losartan induisant unediminution de l’acide urique, son association avec l’hydrochlorot­hiazideatténue l’hyperuricémie induite par le diurétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinomebaso­cellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de ladose cumulative d'exposition à l'hydrochlorot­hiazide a été observé dansdeux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Lesactions photosensibili­santes de l’hydrochlorot­hiazide pourraientcon­stituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’hydrochlorot­hiazide doivent être informés durisque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pourdétecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésioncutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une expositionlimitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protectionadéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risquede cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinéesrapi­dement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.L'uti­lisation d’hydrochlorot­hiazide peut également devoir êtrereconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussirubrique 4.8).

Insuffisance hépatique

Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez lespatients qui présentent une insuffisance hépatique ou une maladie hépatiqueévolutive, en raison du risque de cholestase intra-hépatique et desmodifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique pouvant provoquerun coma hépatique.

LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué chez lespatients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques4.3 et 5­.2).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire àangle fermé

Les sulfonamides ou leur dérivés peuvent provoquer une réactionidiosyn­crasique, pouvant entraîner épanchement choroïdien avec anomalie duchamp visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé.Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une diminution del’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, qui se manifestegéné­ralement dans les heures ou dans les semaines qui suivent le début dutraitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner uneperte de la vision permanente. Le premier traitement consiste à arrêter laprise du médicament aussi rapidement que possible. Il convient d’envisagerdes traitements médicaux ou chirurgicaux immédiats si la pressionintra­oculaire n’est pas contrôlée. Les antécédents d’allergies auxsulfamides ou à la pénicilline peuvent être des facteurs de risque deglaucome aigu à angle fermé (voir rubrique 4.8).

Autres

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayantou non des antécédents d'allergies ou d'asthme bronchique et traités pardiurétiques thiazidiques. Une exacerbation ou une activation d'un lupusérythémateux aigu disséminé a été rapportée avec l'utilisation dediurétiques thiazidiques.

Excipient

Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients présentant uneintolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) nedoivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Des diminutions des concentrations du métabolite actif ont été rapportéesavec la rifampicine et le fluconazole. Les conséquences cliniques de cesinteractions n'ont pas été évaluées.

Comme avec d'autres médicaments qui inhibent l’angiotensine II ou seseffets, l’administration concomitante de diurétiques épargneurs de potassium(par exemple spironolactone, triamtérène, amiloride), de supplémentspo­tassiques ou de substituts de sel contenant du potassium peut provoquer uneélévation de la kaliémie. Une administration concomitante estdéconseillée.

Comme avec d'autres médicaments qui agissent sur l'excrétion de sodium, ilexiste un risque de diminution de la quantité de lithium excrétée. Lalithémie doit donc être surveillée attentivement en cas d'administrati­onconcomitante de sels de lithium et d’antagonistes des récepteurs del’angiotensi­ne II.

L’effet antihypertenseur peut être diminué en cas d’administrati­onconcomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d'AINS (c'est-à-direles inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique utilisé àdes doses anti-inflammatoires) et AINS non sélectifs. La co-administration­d'antagonistes de l'angiotensine II ou de diurétiques et d’AINS peutentraîner une aggravation de la fonction rénale, avec possibilitéd'in­suffisance rénale aiguë et augmentation de la kaliémie, en particulierchez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.L'as­sociation doit être administrée avec prudence, en particulier chez lesujet âgé. Les patients doivent être hydratés de façon adaptée et ilconvient de contrôler la fonction rénale en début de traitement etrégulièrement ensuite.

Chez certains patients traités par AINS y compris les inhibiteurs sélectifsde la COX-2 et présentant une fonction rénale altérée, il existe un risquede détérioration de la fonction rénale en cas d'administration concomitanted'an­tagonistes des récepteurs de l'angiotensine II. Ces effets sontgénéralement réversibles.

Des données d’études cliniques ont montré qu’un double blocage dusystème rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par co-administration d’unIEC, d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ou de l’aliskirenest associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels quehypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluantl'in­suffisance rénale aiguë), comparée à l'utilisation d'un seul agentagissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Autres substances entraînant une hypotension comme les antidépresseur­stricycliques, les antipsychotiques, le baclofène, l'amifostine : le risqued'hypotension peut être majoré lors de l'administration concomitante avec cesmédicaments qui baissent la pression artérielle, que ce soit leur effetprincipal attendu ou un effet secondaire.

Les produits ci-dessous peuvent interagir avec les diurétiques thiazidiquesen cas de prise concomitante :

Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs

Il existe un risque de potentialisation de l’hypotension orthostatique.

Antidiabétiques (par voie orale et insuline)

Le traitement par diurétique thiazidique peut modifier la tolérance auglucose. Une adaptation de la posologie de l’antidiabétique peut êtrenécessaire. La metformine doit être utilisée avec prudence en raison durisque d’acidose lactique induite par une possible insuffisance rénalefonctionnelle liée à l’hydrochlorot­hiazide.

Autres antihypertenseurs

Effet additif.

Résines de cholestyramine et colestipol

L’absorption de l’hydrochlorot­hiazide est diminuée en présence derésines échangeuses d’anions. Des doses uniques de résines decholestyramine ou de colestipol lient l’hydrochlorot­hiazide et réduisentson absorption dans les voies digestives de 85 % et 43 % respectivement.

Corticoïdes, ACTH

Aggravation de la déplétion électrolytique, en particulierhy­pokaliémie.

Amines pressives (par exemple adrénaline)

Risque de diminution de la réponse aux amines pressives, mais risqueinsuffisant pour exclure leur utilisation.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Risque de majoration de l’effet myorelaxant.

Lithium

Les agents diurétiques diminuent la clairance rénale du lithium, ce quientraîne un risque élevé de toxicité du lithium ; l’administrati­onconcomitante est déconseillée.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide,sul­finpyrazone et allopurinol)

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut êtrenécessaire en raison du risque d'élévation du taux d'acide urique dans lesang dû à l'hydrochlorot­hiazide. Une augmentation de la posologie duprobénécide ou du sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administrati­onconcomitante d'un thiazidique peut augmenter l'incidence des réactionsd'hy­persensibilité à l'allopurinol.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, bipéridène)

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques de type thiazidiquespar diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidangegastrique.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale desmédicaments cytotoxiques et majorer leur effet myélosuppresseur.

Salicylés

En cas d’administration de salicylés à hautes doses,l’hydrochlo­rothiazide peut favoriser leur toxicité sur le système nerveuxcentral.

Méthyldopa

Une anémie hémolytique a été rapportée dans des cas isolés aprèsadministration concomitante d'hydrochlorot­hiazide et de méthyldopa.

Ciclosporine

Le traitement concomitant avec la ciclosporine peut augmenter le risqued’hyperu­ricémie et de complications à type de goutte.

Digitaliques

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par les diurétiquesthi­azidiques peut favoriser l’apparition d’une arythmie cardiaque liée auxdigitaliques.

Médicaments affectés par des troubles de la kaliémie

Un contrôle périodique de la kaliémie et de l’ECG est recommandélorsque le losartan/hydrochlo­rothiazide est administré en association avecdes médicaments dont les effets sont affectés par des troubles de la kaliémie(par exemple les digitaliques et les antiarythmiques) et avec les médicamentssuivants pouvant provoquer des torsades de pointe (tachycardie ventriculaire), ycompris certains antiarythmiques, l’hypokaliémie étant un facteurprédisposant aux torsades de pointe (tachycardie ventriculaire) :

· Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine,di­sopyramide),

· Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol,dofétilide, ibutilide),

· Certains neuroleptiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine,lé­vomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride,ami­sulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol),

· Autres (par exemple bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV,halofantrine, mizolastine, pentamidine, terfénadine, vincamine IV).

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie en raisond’une diminution de l’excrétion urinaire du calcium. Si des supplémentscal­ciques doivent être prescrits, la calcémie sera contrôlée et la posologiedu calcium devra être ajustée en conséquence.

Interactions avec les tests de laboratoire

Du fait de leurs effets sur le métabolisme du calcium, les diurétiquesthi­azidiques peuvent influer sur les tests de la fonction parathyroïdien­ne(voir rubrique 4.4).

Carbamazépine

Risque d’hyponatrémie symptomatique. Il convient d’effectuer uncontrôle clinique et biologique.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation liée aux diurétiques, il existe un risque accrud’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation deproduits de contrastes iodés à hautes doses.

Le patient devra être réhydraté avant leur administration.

Amphotéricine B (voie parentérale), corticoïdes, ACTH, laxatifsstimulants ou glycyrrhizine (présente dans la réglisse)

L’hydrochlorot­hiazide peut majorer le déséquilibre électrolytique, enparticulier l’hypokaliémie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)

L'utilisation des ARA II est déconseillée pendant le 1er trimestre de lagrossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque demalformation après une exposition aux IEC au cours du 1er trimestre de lagrossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation durisque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n'existe pasd'études épidémiologiques disponibles concernant l'utilisation des ARA II,cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister avec cetteclasse. A moins que le traitement par ARA II soit considéré comme essentiel,il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientesqui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécuritéétabli pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitementpar ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitementalter­natif doit être débuté.

L'exposition à un traitement par ARA II pendant les 2ème et 3èmetrimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité(di­minution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification desos du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale,hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARA II à partir du 2ème trimestre de la grossesse,il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier lafonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés surle plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorot­hiazide pendant lagrossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Lesétudes animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu dumécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorot­hiazide, son utilisationau cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse peut diminuer laperfusion fœtoplacentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux telsqu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdèmegestati­onnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie, en raison durisque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sanseffet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorot­hiazide ne doit pas être utilisé pour traiterl'hyper­tension artérielle essentielle chez les femmes enceintes, sauf dans lesrares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II)

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation deLOSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB pendant l’allaitement, LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est déconseillé et il est préférabled’u­tiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établipendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou leprématuré.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide est excrété dans le lait maternel en petitesquantités. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses peuvent provoquer unediurèse intense et empêcher la sécrétion lactée. L’utilisation deLOSARTAN/HYD­ROCHLOROTHIAZI­DE ZENTIVA LAB pendant l’allaitement estdéconseillé. Si LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE ZENTIVA LAB est utilisépendant l’allaitement, les doses doivent être les plus faibles possible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines n'ont pas été étudiés.

Cependant, les conducteurs de véhicules ou utilisateurs de machines doiventêtre avertis que les traitements antihypertenseurs peuvent parfois provoquerdes étourdissements ou une somnolence, en particulier en début de traitementou lors d’une augmentation de la posologie.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont répertoriés, si approprié, parclasse de systèmes d’organes et fréquence selon la convention suivante :très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare(<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la basedes données disponibles).

Dans les essais cliniques menés avec le losartan potassique etl’hydrochlo­rothiazide, aucun effet indésirable spécifique à cetteassociation n’a été observé. Les effets indésirables se sont limités àceux observés précédemment avec le losartan potassique et/oul’hydrochlo­rothiazide.

Dans les essais cliniques contrôlés menés dans l’hypertensio­nessentielle, les étourdissements ont été le seul effet indésirable lié aumédicament et rapporté avec une fréquence supérieure au placebo chez aumoins 1 % des patients traités par losartan et hydrochlorothi­azide.

En plus de ces effets, les effets indésirables suivants ont été rapportésdepuis la mise sur le marché de l’association losartanpotas­sique/hydrochlo­rothiazide :

Les effets indésirables rapportés avec l’un des composants individuels etpouvant constituer des effets indésirables potentiels de l’association­losartan potassique/hy­drochlorothia­zide sont les suivants :

Losartan

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec le losartan dansles essais cliniques et depuis la mise sur le marché :

Hydrochlorothiazide

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenantd'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entrel’hydrochlo­rothiazide et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques4.4 et 5­.1).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitementd’un surdosage par le losartan/hydrochlo­rothiazide. Le traitement estsymptomatique et de soutien. Le traitement par LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE­ZENTIVA LAB doit être arrêté et le patient doit être placé soussurveillance étroite.

Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements sil’ingestion est récente et la correction de la déshydratation, dudéséquilibre électrolytique, du coma hépatique et de l’hypotension àl’aide des procédures établies.

Les données relatives à un surdosage chez l’homme sont limitées. Lessymptômes les plus probables d’un surdosage sont une hypotension et unetachycardie. Une bradycardie peut survenir en réponse à une stimulation dusystème parasympathique (vagal). Si une hypotension symptomatique apparaît, untraitement de soutien approprié doit être instauré.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

Les signes et symptômes les plus fréquemment observés sont ceux causéspar la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie,hy­ponatrémie) et la déshydratation dues à une diurèse excessive. Si desdigitaliques ont également été administrés, l’hypokaliémie peut accentuerles arythmies cardiaques.

Le degré d’élimination de l’hydrochlorot­hiazide par hémodialysen’a pas été établi.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, uneassociation cumulative dose-dépendante entre l’hydrochlorot­hiazide et leCPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et1­72 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevéed’hydrochlo­rothiazide (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée àun odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %:1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %:3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponsecumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré uneassociation possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition àl’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégied'échan­tillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulativea été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %:1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisationélevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative laplus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : agents agissant sur le systèmerénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, codeATC : C09DA01.

Il a été démontré que les composants de LOSARTAN/HYDROC­HLOROTHIAZIDE­ZENTIVA LAB ont des effets hypotenseurs additifs, induisant une diminution de lapression artérielle plus importante que chaque composant seul. Cet effet estprobablement dû aux actions complémentaires des deux composants. De plus, dufait de son effet diurétique, l’hydrochlorot­hiazide augmente l’activitérénine plasmatique et la sécrétion d’aldostérone, diminue la kaliémie etaugmente le taux d’angiotensine II. L’administration de losartan inhibe tousles effets physiologiquement pertinents de l’angiotensine II et, parl’inhibition de l’aldostérone, pourrait avoir tendance à atténuer laperte de potassium associée au diurétique.

Le losartan possède un effet uricosurique léger et transitoire.L’hy­drochlorothia­zide induit des augmentations légères de l’acide urique; l’association de losartan et d’hydrochlorot­hiazide tend à atténuerl’hype­ruricémie induite par les diurétiques.

L’effet antihypertenseur du losartan/hydrochlo­rothiazide se maintient sur24 heures. Dans les études cliniques d’une durée d’au moins un an,l’effet antihypertenseur a été maintenu tout au long du traitement. Malgréla diminution marquée de la pression artérielle, l’administration delosartan/hy­drochlorothia­zide n’a pas eu d’effet cliniquement significatifsur la fréquence cardiaque. Dans les essais cliniques, l’association losartan50 mg/hydrochlorot­hiazide 12,5 mg a entraîné une baisse de la pressionartérielle diastolique au creux de l’effet en position assise de 13,2 mmHgen moyenne après 12 semaines de traitement.

Le losartan/hydrochlo­rothiazide est efficace pour faire baisser la pressionartérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients noirs et chez lesautres patients et chez les patients jeunes (< 65 ans) et plus âgés (≥65 ans), et est efficace à tous les degrés d’hypertension.

Le losartan est un antagoniste synthétique oral des récepteurs del’angiotensine II (type AT1). L’angiotensine II, vasoconstricteur puissant,est la principale hormone active du système rénine-angiotensine et undéterminant important de la physiopathologie de l’hypertension­.L’angiotensi­ne II se lie aux récepteurs AT1 présents dans de nombreux tissus(par exemple muscle lisse vasculaire, glande surrénale, reins et cœur) etexerce plusieurs actions biologiques importantes, notamment la vasoconstrictionet la libération d’aldostérone. L’angiotensine II stimule également laprolifération des cellules musculaires lisses.

Le losartan inhibe sélectivement les récepteurs AT1. In vitro et in vivo,le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif(E-3174) inhibent tous les effets physiologiquement pertinents del’angiotensine II, quelles qu’en soient soit les sources ou les voies desynthèse.

Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autresrécepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques qui jouent un rôle importantdans la régulation cardiovasculaire. De plus, le losartan n’inhibe pasl’ECA (kininase II), l’enzyme qui dégrade la bradykinine. Il n’y a doncpas d’augmentation des effets indésirables médiés par la bradykinine.

Lors de l’administration de losartan, la suppression de la rétroactionnégative de l’angiotensine II sur la sécrétion de rénine induit uneaugmentation de l’ARP. Cette augmentation de l’ARP entraîne une élévationde l’angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l’activitéanti­hypertensive et la diminution de l’aldostérone plasmatique sontmaintenues, ce qui indique une inhibition efficace des récepteurs del’angiotensine II. Après l’arrêt du losartan, l’ARP et le tauxd’angiotensine II sont revenus aux valeurs de référence dans les3 jours.

Le losartan et son principal métabolite actif ont une affinité beaucoupplus importante pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2. Lemétabolite actif est 10 à 40 fois plus actif que le losartan àpoids égal.

Dans une étude destinée à évaluer spécifiquement l’incidence de latoux chez les patients traités par losartan et chez ceux traités par IEC,celle-ci était comparable chez les patients traités par losartan ouhydrochlorot­hiazide et était significativement inférieure à celle despatients traités par IEC. De plus, dans une analyse globale de 16 essaiscliniques en double aveugle chez 4 131 patients, l’incidence de la touxrapportée spontanément était comparable chez les patients traités parlosartan (3,1 %) et ceux traités par placebo (2,6 %) ou hydrochlorothi­azide(4,1 %), alors que l’incidence chez les patients traités par IEC était de8,8 %.

Chez les patients hypertendus non diabétiques présentant une protéinurie,l’ad­ministration de losartan potassique réduit significativement laprotéinurie et la fraction excrétée d’albumine et d’IgG. Le losartanmaintient le débit de filtration glomérulaire et réduit la fraction defiltration. En général, le losartan entraîne une diminution de l’uricémie(ha­bituellement < 0,4 mg/dl) qui se maintient en cas de traitement aulong cours.

Le losartan n’a pas d’effet sur les réflexes autonomes et n’a pasd’effet prolongé sur la noradrénaline plasmatique.

Chez les patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche, desdoses de 25 mg et 50 mg de losartan ont eu des effets hémodynamiques etneurohormonaux positifs caractérisés par une augmentation de l’indicecardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire, de larésistance vasculaire systémique, de la pression artérielle systémiquemoyenne et de la fréquence cardiaque et par une réduction des tauxplasmatiques d’aldostérone et de noradrénaline respectivement. La survenued’hypo­tension a été dose-dépendante chez ces patients insuffisantscar­diaques.

Etudes dans l’hypertension

Dans les études cliniques contrôlées, le losartan administré en une prisepar jour chez des patients présentant une hypertension essentielle légère àmodérée a entraîné des réductions statistiquement significatives de lapression artérielle systolique et diastolique. Les mesures de la pressionartérielle effectuées 24 heures après la prise versus 5 à 6 heures aprèsla prise ont montré une diminution de la pression artérielle sur 24 heures ;le rythme diurne naturel a été maintenu. La diminution de la pressionartérielle à la fin de l’intervalle séparant deux prises a été de 70 %à 80 % de l’effet observé 5 à 6 heures après la prise.

Chez les patients hypertendus, l’arrêt du losartan n’a pas entraînéd’augmen­tation subite de la pression artérielle (effet rebond). Malgré ladiminution marquée de la pression artérielle, le losartan n’a pas eud’effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.

L’efficacité du losartan est comparable chez l’homme et la femme ainsique chez les patients hypertendus jeunes (moins de 65 ans) et plus âgés.

Etude LIFE

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction inhypertension) était une étude randomisée en triple aveugle, contrôléecontre comparateur actif, menée chez 9 193 patients hypertendus âgés de55 à 80 ans et présentant une hypertrophie ventriculaire gaucheélectro­cardiographiqu­e. Les patients ont été randomisés pour recevoir50 mg de losartan ou 50 mg d’aténolol une fois par jour. Si l’objectif depression artérielle (< 140/90 mmHg) n’était pas atteint,l’hydrochlo­rothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier lieu puis, sibesoin, la dose de losartan ou d’aténolol était ensuite augmentée à100 mg une fois par jour. D’autres antihypertenseurs, à l’exception desIEC, des antagonistes de l’angiotensine II ou des bêtabloquants ont étéajoutés, si nécessaire, pour atteindre l’objectif tensionnel.

La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans.

Le critère d’évaluation principal était un critère composite demorbi-mortalité cardiovasculaire, mesuré par la réduction de l’incidencecombinée de décès cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux etd’infarctus du myocarde. La pression artérielle a été abaisséesigni­ficativement à des niveaux similaires dans les deux groupes. Le traitementpar losartan a entraîné une réduction du risque de 13,0 % (p = 0,021,intervalle de confiance à 95 % 0,77 – 0,98) par rapport à l’aténololpour le critère composite principal. Cette réduction a été dueessentiellement à une diminution de l’incidence des accidents vasculairescé­rébraux. Le traitement par losartan a réduit le risque d’accidentvas­culaire cérébral de 25 % par rapport au traitement par aténolol (p =0,001, intervalle de confiance à 95 % 0,63 – 0,89). L’incidence desdécès cardiovasculaires et des infarctus du myocarde n’a pas étésignificati­vement différente entre les deux groupes.

Double blocage du SRAA

Deux larges essais randomisés et contrôlés [ONTARGET (ONgoing TelmisartanAlone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D(The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] ont permis d’évaluerl'uti­lisation concomitante d'un IEC avec un antagoniste des récepteurs del'angiotensi­ne II.

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant desantécédents de maladies cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou souffrantde diabète de type 2, avec atteinte des organes-cibles. L’étude VA NEPHRON Détait menée chez des patients souffrant de diabète de type 2 et denéphropathie diabétique.

Ces études n'ont montré aucun effet bénéfique significatif sur lesrésultats rénaux et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'unrisque accru d'hyperkaliémie, d’atteinte rénale aiguë et/ou d’unehypotension a été observé par rapport à la monothérapie. Compte tenu deleurs propriétés pharmacodynamiques semblables, ces résultats sont égalementpertinents pour d'autres IEC et antagonistes des récepteurs del'angiotensi­ne II.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraientdonc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints denéphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascularand Renal Disease Endpoints) visait à évaluer le bénéfice de l’ajout del'aliskiren à un traitement standard par un IEC ou par un antagoniste desrécepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints de diabète de type2 et d’une néphropathie chronique ou de maladies cardiovasculaires, oules deux.

L'étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation durisque d'effets indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les AVCétaient, tous les deux, plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans legroupe placebo et les événements indésirables et les événementsindé­sirables graves (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ontété plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupeplacebo.

L’hydrochlorot­hiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme del’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas totalementconnu. Les diurétiques thiazidiques agissent sur le mécanisme tubulaire rénalde réabsorption des électrolytes, en augmentant directement l’excrétion dusodium et du chlore en quantités à peu près égales.

L’action diurétique de l’hydrochlorot­hiazide réduit le volumeplasmatique, accroît l’activité rénine plasmatique et la sécrétiond’al­dostérone et, par voie de conséquence, augmente la perte de potassiumurinaire et de bicarbonate, et abaisse la kaliémie. Le lienrénine-aldostérone est médié par l’angiotensine II ; par conséquent,l’ad­ministration concomitante d’un antagoniste des récepteurs del’angiotensine II et d’un diurétique thiazidique tend à inverser la pertede potassium associée aux diurétiques thiazidiques.

Après administration orale, la diurèse commence dans les 2 heures suivantla prise, elle est maximale après 4 heures environ et dure de 6 à 12 heuresenviron. L’effet antihypertenseur persiste pendant une durée allantjusqu’à 24 heures.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Losartan

Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit unmétabolisme de premier passage, pour former un métabolite acide carboxyliqueactif et d’autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique descomprimés de losartan est d’environ 33 %. Les concentrations moyennes delosartan et de son métabolite actif au pic de l’effet sont atteintes en1 heure et 3 à 4 heures respectivement. La courbe des concentration­splasmatiques du losartan n’a pas été modifiée de façon cliniquementsig­nificative lorsque le médicament était administré avec un repasnormal.

Losartan

Le losartan et son métabolite actif sont liés à 99 % au moins auxprotéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine. Le volume dedistribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat indiquentque le losartan ne traverse que peu ou pas la barrièrehémato-encéphalique.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide traverse la barrière placentaire mais pas labarrière hémato-encéphalique ; il est excrété dans le lait maternel.

Losartan

Environ 14 % d’une dose de losartan administrée par voie intraveineuse ouorale sont transformés en son métabolite actif. Après une administrationorale et intraveineuse de losartan potassique marqué au 14C, la radioactivitéen circulation dans le plasma est attribuée essentiellement au losartan et àson métabolite actif. Une très faible transformation du losartan en sonmétabolite actif a été observée chez environ 1 % des sujets étudiés.

En plus du métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés,notamment deux métabolites majeurs résultant de l’hydroxylation de lachaîne latérale butyle et un métabolite mineur, unN-2 tétrazole-glucuronide.

Losartan

Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif sontrespectivement d’environ 600 ml/min et 50 ml/min. Les clairances rénales dulosartan et de son métabolite actif sont respectivement d’environ 74 ml/minet 26 ml/min. Après administration orale, environ 4 % de la dose de losartansont excrétés dans les urines sous forme inchangée et environ 6 % de la dosesont excrétés dans les urines sous forme de métabolite actif. Lapharmacocinétique du losartan et de son métabolite actif est linéaire pourdes doses orales de losartan potassique allant jusqu’à 200 mg.

Après administration orale, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif diminuent de façon poly-exponentielle, avec unedemi-vie terminale d’environ 2 heures et de 6 à 9 heures respectivement.En cas d’administration d’une dose de 100 mg une fois par jour, ni lelosartan ni son métabolite actif ne s’accumulent de façon significative dansle plasma.

Le losartan et ses métabolites sont éliminés par voies biliaire eturinaire. Chez l’homme, après administration d’une dose orale de losartanmarqué au 14C, environ 35 % de la radioactivité sont retrouvés dans lesurines et 58 % dans les fèces.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorot­hiazide n’est pas métabolisé mais est éliminérapidement par voie rénale. Le suivi des concentrations plasmatiques pendant aumoins 24 heures montre que la demi-vie plasmatique varie de 5,6 à14,8 heures. Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous formeinchangée dans les 24 heures.

Losartan/hydrochlo­rothiazide

Les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif etl’absorption de l’hydrochlorot­hiazide chez les patients hypertendus âgésne sont pas significativement différentes de celles observées chez despatients hypertendus plus jeunes.

Losartan

Après administration orale chez des patients présentant une cirrhosealcoolique légère à modérée, les concentrations plasmatiques du losartan etde son métabolite actif étaient 5 et 1,7 fois plus élevées respectivementque chez le jeune volontaire de sexe masculin.

Des études pharmacocinétiques ont montré que l’ASC du losartan chez lessujets sains de sexe masculin n’est pas différente qu’ils soient japonaisou non. Cependant, l’ASC du métabolite acide carboxylique (E-3174) sembleêtre différente entre les deux groupes, avec une exposition environ 1,5 foisplus élevée chez les sujets japonais comparés aux non-japonais. Lasignificativité clinique de ces résultats n’est pas connue.

Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés parhémodialyse.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données précliniques n’ont mis en évidence aucun risque pourl’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie générale,de génotoxicité et de potentiel cancérigène. Le potentiel toxique dulosartan/hy­drochlorothia­zide a été évalué dans des études de toxicitéchronique d’une durée pouvant atteindre six mois chez le rat et le chienaprès administration orale, et les changements observés avec l’associationé­taient principalement dus au losartan. L’administration de losartan/hydrochlo­rothiazide a entraîné une diminution des paramètres des globulesrouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite), une augmentation del’urémie, une diminution du poids cardiaque (sans corrélation histologique)et des modifications gastro-intestinales (lésions des muqueuses, ulcères,érosions, hémorragies). Il n’y a pas de preuve de la tératogénicité chezle rat ou le lapin traité par losartan/hydrochlo­rothiazide. La toxicitéfœtale chez le rat, mise en évidence par une faible augmentation de côtessurnuméraires dans la génération F1, a été observée lorsque les femellesétaient traitées avant et pendant la gestation. Comme il a été observé dansles études avec le losartan seul, les effets indésirables fœtaux etnéonataux, incluant toxicité rénale et mort fœtale, sont intervenus lorsqueles rates enceintes étaient traitées par losartan/hydrochlo­rothiazide à lafin de la gestation et/ou pendant l’allaitement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, amidon de maïsprégélatinisé, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium,silice colloïdale.

Pelliculage

Hypromellose, talc, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), jaune dequinoléine (laque d’aluminium) (E104)

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîtes de 14, 28, 56, 90, 98 comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 301 463 3 0 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium). Boîte de 14

· 34009 301 463 4 7 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium). Boîte de 28

· 34009 301 463 5 4 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium). Boîte de 56

· 34009 301 463 6 1 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium). Boîte de 90

· 34009 550 548 0 1 : Comprimés sous plaquettes blanches(PVC/PE/­PVDC-Aluminium). Boîte de 98

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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