LOXEN 20 mg, comprimé sécable - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOXEN 20 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate denicardipine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.....20,00 mg

pour un comprimé de 145,00 mg.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

Dose habituelle

Un comprimé (20 mg) trois fois par jour à prendre avant les repas (matin,midi et soir), en entier, avec de l’eau.

En fonction des chiffres tensionnels, la posologie quotidienne peut êtreportée à 90 mg (4 comprimés 1/2) par jour également en trois prises.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les nouveau-nés de faible poids denaissance, les nouveau-nés, les nourrissons allaités, les nourrissons et lesenfants n’ont pas été établies.

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active (la nicardipine) ou à l’un desexcipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois, angor instable (voirrubrique 4.4),

· Sténose aortique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

Le traitement par la nicardipine à courte durée d’action (dosage 20 mg)est susceptible d’induire une chute marquée de la pression artérielle et unetachycardie réflexe, qui peuvent entraîner des complications cardiovascula­ires(telles qu’ischémie myocardique). Il est donc recommandé de prendre lesprécautions nécessaires pour éviter une chute excessive de la pressionartérielle.

Insuffisance hépatique

La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Association avec des bêta-bloquants

Des précautions sont nécessaires lors de l’administration de lanicardipine en association avec un bêta-bloquant chez les patients présentantune diminution de la fonction cardiaque.

Maladie cardiaque ischémique

Le traitement par des dihydropyridines de courte durée d’action peut êtreassocié à un risque accru d’événements cardiovasculaires ischémiques.

Insuffisance cardiaque

La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque, en raison du risque d’aggravation decette insuffisance cardiaque.

Œdème pulmonaire aigu lors de la grossesse

La nicardipine doit être administrée avec précaution chez les femmesenceintes, des cas d’œdèmes pulmonaires aigus ayant été rapportés durantla grossesse. Les femmes enceintes doivent faire l’objet d’une surveillanceétroite afin de déceler l’apparition éventuelle d’un œdème pulmonaireaigu. En cas de survenue d’un œdème pulmonaire aigu, il convientd’arrêter immédiatement le traitement par la nicardipine et d’instaurer untraitement approprié.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré en perfusion :

Chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l’administration de vérapamil et dedantrolène IV.

L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine etdantrolène sans inconvénient.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lanicardipine pendant le traitement par l’anticonvulsivant et aprèsson arrêt.

+ Idélalisib

Majoration des effets indésirables de la nicardipine, à typed’hypotension orthostatique, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la nicardipine pendantle traitement par l’idélalisib et après son arrêt.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus ettemsirolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, parinhibition de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppres­seur, contrôle dela fonction rénale et, adaptation de la posologie pendant le traitement etaprès l’arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (bocéprévir, cimétidine,cla­rithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, jus de pamplemousse,ké­toconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télaprévir,té­lithromycine, voriconazole)

Majoration des effets indésirables de la nicardipine, le plus souvent àtype d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lanicardipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine), antihypertenseurs alpha-bloquants(doxa­zosine, prazosine, urapidil)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, Neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf ESMOLOL)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué et susceptible de s’additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Dérivé nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Digoxine

Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente lestaux plasmatiques de digoxine. Les taux de digoxine doivent être surveilléslors de l’initiation d’un traitement concomitant par la nicardipine.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etMinéralocor­ticoïdes

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

+ Anesthésiques par inhalation

L’administration simultanée de nicardipine et d’anesthésiques parinhalation pourrait induire un effet hypotenseur additif ou synergique, ainsiqu’une inhibition par les anesthésiques de l’augmentation baroréflexe dela fréquence cardiaque associée aux vasodilatateurs périphériques. Desdonnées cliniques limitées suggèrent que l’effet des anesthésiquesin­halés (par ex. isoflurane, sévoflurane et enflurane) sur la nicardipineparaît modéré.

+ Inhibiteurs neuromusculaires compétitifs

Des données limitées suggèrent que la nicardipine, comme d’autresinhibiteurs des canaux calciques, augmente le bloc neuromusculaire probablementen agissant sur la région post-synaptique. L’utilisation concomitante denicardipine pourrait réduire la dose de vécuronium à perfuser.L’an­tagonisation du bloc neuromusculaire par la néostigmine ne semble pasaffectée par la perfusion de nicardipine. Aucune surveillance supplémentairen’est nécessaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène mais une diminution du poids à la naissance et uneinhibition de la croissance pondérale post-natale ont été rapportées (voirrubrique 5.3). En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effetmalformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à ce jour,les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sontrévélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bien conduitessur deux espèces.

Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nicardipine lorsqu’elleest administrée pendant la grossesse.

Des cas d’œdèmes aigus du poumon ont été rapportés lors del’utilisation de la nicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse(voir rubriques 4.4 et 4.8), en particulier lors de grossesses multiples(géme­llaires et plus), et en cas d’administration intraveineuse et/oud’utilisation concomitante de bêta-2 agonistes.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la nicardipine pendant la grossesse.

La nicardipine passe dans le lait maternel. En conséquence, la nicardipinene doit pas être utilisée pendant l’allaitement (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuventaltérer la capacité de conduire des véhicules ou l'utilisation des machines.Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsiqu'en association à l'alcool. Des précautions devront être prises car leseffets hypotenseurs de ce médicament peuvent provoquer des sensationsver­tigineuses.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont généralement bénins et peuventnécessiter occasionnellement un ajustement de la dose ou plus rarement unarrêt du traitement. La plupart sont la conséquence de l’effetvasodi­latateur de la nicardipine.

Les effets indésirables suivants considérés comme listés ont étéobservés au cours des études cliniques et/ou après commercialisation.

*Ces atteintes gingivales sont le plus souvent régressives à l’arrêt dutraitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont également été rapportés à unefréquence indéterminée, en particulier suite à l’utilisation de lanicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage

La nicardipine n'est pas dialysable. Il convient de veiller au maintien durythme et du débit cardiaques. Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipinepeut potentiellement entraîner une hypotension marquée et doit être traitéde manière adéquate.

Une hypotension importante peut être combattue par perfusion IV de toutmoyen d'expansion volémique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETSVASCU­LAIRES, code ATC : C08CA04 (système cardiovasculaire)

La nicardipine est un inhibiteur des canaux calciques lents appartenant à lafamille des dihydropyridines. Elle bloque à très faibles concentrations lapénétration intracellulaire du calcium, principalement au niveau des canauxvoltage-dépendants. Son action s'exerce de façon prépondérante sur le musclelisse vasculaire.

Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur­puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse lapression artérielle.

En cas d’hypotension artérielle excessive, une augmentation de lafréquence cardiaque et des arythmies ventriculaires peuvent êtreobservées.

Le débit cardiaque, du fait de la diminution de la post-charge, s'accroîtde manière importante et durable.

L'action vasodilatatrice de la nicardipine s'exerce également au niveau desvaisseaux coronaires et cérébraux.

Chez l'Homme, l'action vasodilatatrice porte aussi bien en administrationaiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant ledébit et améliorant la compliance artérielle.

Les résistances vasculaires rénales sont diminuées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale, la nicardipine est rapidement etcomplètement absorbée. Des concentrations plasmatiques sont détectables dès20 minutes après l’administration et atteignent leurs valeurs maximalesentre 20 minutes et deux heures après l’administration (Tmax moyen =1 heure). La nicardipine présente une cinétique non-linéaire pour les dosesallant de 10 à 40 mg.

La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une largegamme de concentrations. Le volume de distribution est faible.

La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chezl’Homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jourpendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée estretrouvée dans l’urine après administration orale ou intraveineuse. Lemétabolite prédominant dans l’urine humaine est le glucuronide de la formehydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et l’oxydationdu cycle pyridine.

Après administration orale d’une dose de nicardipine radioactive ensolution, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 35% aété retrouvée dans les fèces. La majorité de la dose (>90%) a étéretrouvée dans les 48 heures suivants l’administration.

La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie orale sous laforme de gélule à libération prolongée de 45 mg a été étudiée chez dessujets atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse(cla­irance de la créatinine <10 ml/min), d’insuffisance rénalesévère/mo­dérée (clairance de la créatinine 10 – 50 ml/min) et chez despatients ayant une clairance de la créatinine >50 ml/min. A l’étatd’équ­ilibre, la Cmax et l’AUC étaient significativement supérieures et laclairance significativement inférieure chez les sujets atteintsd’insuf­fisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec uneclairance de la créatinine >50 ml/min. Il n’y avait pas de différencesig­nificative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteintesévère de la fonction rénale et fonction rénale normale. Ces résultats sontsimilaires à ceux obtenus avec d’autres formes orales (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, il a été montré que la nicardipine passe dans le lait desfemelles allaitantes. Des études chez l’animal ont rapporté l’excrétiondu produit dans le lait maternel.

Lors d’études chez l’animal avec administration à forte dose en fin degrossesse, il a été rapporté une augmentation des morts fœtales, destroubles de la délivrance, une diminution du poids à la naissance et uneinhibition de la croissance pondérale post-natale. Cependant, il n’a pasété rapporté de toxicité pour la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose, amidon de maïs déshydraté, hydroxypropyl­cellulose, carmellosecalcique, talc, stéarate de magnésium.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, àl’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette (PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 327 817 3 7 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 327 819 6 6 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 327 820 4 8 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

· 34009 372 256 7 0 : 270 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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