LUDEAL 0,15 mg/0,03 mg, comprimé enrobé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LUDEAL 0,15 mg / 0,03 mg, comprimé enrobé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Lévonorgestrel­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­...........0,150 mg

Ethinylestradi­ol...........­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­............0,030 mg

pour un comprimé enrobé

Excipients à effet notoire : Lactose (33,000 mg), saccharose(22,459 mg­).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé enrobé.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire LUDEAL doit être prise en tenant compte desfacteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque dethrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à LUDEAL encomparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) (voir rubriques4.3 et 4­.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Prendre régulièrement et sans oubli 1 comprimé par jour au même momentde la journée, pendant 21 jours consécutifs avec un arrêt de 7 jours entrechaque plaquette.

Une hémorragie de privation débute habituellement 2 à 3 jours après laprise du dernier comprimé et peut se poursuivre après le début de laplaquette suivante.

Début de traitement par LUDEAL 0,15 mg / 0,03 mg, comprimé enrobé :

· Absence de contraception hormonale le mois précédent :

Prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles.

· Relais d'un autre contraceptif hormonal estroprogestatif (contraceptif­hormonal combiné (CHC), anneau vaginal ou dispositif transdermique(pat­ch)) :

Prendre le 1er comprimé le jour suivant la prise du dernier comprimé actifdu contraceptif précédent ou au plus tard le jour qui suit la périodehabituelle d'arrêt des comprimés.

Dans le cas de l’anneau vaginal ou du dispositif transdermique, prendre le1er comprimé le jour de retrait ou au plus tard le jour prévu pourl’application du nouveau dispositif ou du nouvel anneau.

· Relais d'une contraception progestative (pilule microdosée, injectable,implant, dispositif intra-utérin [DIU] contenant un progestatif) :

Le relais d'une contraception microdosée peut se faire à tout moment ducycle et devra être débuté le lendemain de l'arrêt.

Le relais d'un implant ou d’un DIU se fait le jour du retrait, et le relaisd'un contraceptif injectable se fait le jour prévu pour la nouvelle injection.Dans tous les cas, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentaire decontraception pendant les 7 premiers jours de traitement.

· Après une interruption de grossesse du premier trimestre :

Il est possible de débuter LUDEAL immédiatement. Il n'est pas nécessaired'u­tiliser une méthode complémentaire de contraception.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse du deuxièmetrimestre :

Le post-partum immédiat étant associé à une augmentation du risquethrombo-embolique, les contraceptifs oraux estroprogestatifs ne doivent pasêtre débutés moins de 21 à 28 jours après un accouchement ou uneinterruption de grossesse du deuxième trimestre. Si le traitement est commencéplus de 28 jours après un accouchement ou une interruption de grossesse dudeuxième trimestre, il est recommandé d'utiliser une méthode complémentairede contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours de traitement.Ce­pendant, si des relations sexuelles ont déjà eu lieu, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant le début de prise de contraceptiforal estroprogestatif ou d'attendre les premières règles.

· En cas d'allaitement : voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés

La sécurité contraceptive peut être diminuée en cas d'oubliparticu­lièrement si cet oubli augmente l'intervalle de temps entre le derniercomprimé de la plaquette en cours et le 1er comprimé de la plaquettesuivante.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté dans les 12 heures qui suiventl'heure habituelle de la prise, prendre immédiatement le comprimé oublié, etpoursuivre le traitement normalement en prenant le comprimé suivant à l'heurehabituelle.

· Si l'oubli d'un comprimé est constaté plus de 12 heures après l'heurenormale de la prise, la sécurité contraceptive n'est plus assurée.

Les deux règles de base suivantes s’appliquent en cas d’oubli de prendredes comprimés :

1. La prise des comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de7 jours.

2. La prise ininterrompue de comprimés pendant 7 jours est requise pourobtenir une inhibition correcte de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

Les conseils suivants seront donc donnés en pratique :

Semaine 1

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés suivants à l’heurehabituelle.

Elle devra aussi utiliser simultanément une contraception mécaniquecomplé­mentaire (exemple, un préservatif) pendant les 7 jours suivants. En casde rapports sexuels au cours des 7 jours qui précèdent, la possibilitéd’une grossesse doit être envisagée. Le risque de grossesse est d'autantplus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la datede l'oubli est proche du début de la plaquette.

Semaine 2

La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense, mêmesi cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps. Ellecontinuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement les 7 jours qui précèdent lecomprimé oublié, il ne sera pas nécessaire de prendre des mesurescontra­ceptives complémentaires. Toutefois si plusieurs comprimés ont étéoubliés, il sera recommandé à la femme d’utiliser une autre méthode decontraception pendant 7 jours.

Semaine 3

Le risque de diminution de l’efficacité contraceptive est maximal comptetenu de l’approche de la période de 7 jours sans comprimés. Toutefois, ilest possible d’empêcher la réduction de l’efficacité contraceptive enmodulant la prise de comprimés. Il ne sera donc pas nécessaire de prendre desmesures contraceptives complémentaires si l’on suit l’une des alternativesci-dessous, à condition que tous les comprimés aient été pris correctementpendant les 7 jours qui précèdent le comprimé oublié. Toutefois, si celan’est pas le cas, il sera recommandé à la femme de suivre la première desdeux alternatives et d’utiliser simultanément une autre méthode decontraception pendant les 7 jours suivants.

1. La femme prendra le dernier comprimé oublié dès qu’elle y pense,même si cela veut dire qu’elle doit prendre 2 comprimés en même temps.Elle continuera ensuite à prendre les comprimés à l’heure habituelle.

Elle commencera la plaquette suivante immédiatement après avoir pris ledernier comprimé de la plaquette courante, c’est-à-dire qu’il n’y aurapas d’interruption entre les plaquettes. L’apparition d’une hémorragie deprivation avant la fin de la deuxième plaquette est peu probable mais desspottings (gouttes ou taches de sang) ou des métrorragies sont possibles lesjours de prise des comprimés.

2. Il pourra aussi être conseillé à la femme d’arrêter de prendre lescomprimés de la plaquette courante. Dans ce cas, elle devra observer unepériode sans comprimés de 7 jours maximum, y compris les jours où elle aoublié de prendre les comprimés, et continuer ensuite avec la plaquettesuivante.

Si la femme a oublié des comprimés et n’a pas d’hémorragie deprivation pendant la première période normale sans comprimé, la possibilitéd’une grossesse devra être envisagée.

En cas de troubles gastro-intestinaux :

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple des vomissementsou une diarrhée), l'absorption d’un comprimé peut ne pas être complète ;des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

· Si des vomissements se produisent dans les 3–4 heures suivant la prisedu comprimé, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès quepossible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 12 heuresqui suivent l’heure habituelle de prise.

· Si plus de 12 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que cellesdonnées pour les oublis de comprimés doivent s’appliquer (voir rubrique 4.2.« Conduite à tenir en cas d’oubli d’un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise descomprimés, elle doit prendre le(s) comprimé(s) supplémentaire(s) à partird’une autre plaquette.

4.3. Contre-indications

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisésdans les situations suivantes. En cas d’apparition d’une des affectionssuivantes pour la première fois pendant la prise d’un contraceptif oral detype combiné, l’utilisation de contraceptifs oraux doit cesserimmédia­tement.

· Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

o Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patient traité par desanticoagulants) ou antécédents de TEV (p.ex. thrombose veineuse profonde[TEVP] ou, embolie pulmonaire [EP]) ;

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolieveineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y comprisune mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, undéficit en protéine C, un déficit en protéine S

o Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voirrubrique 4.4)

o Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4)

· Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

o Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents dethrombo-embolie artérielle (p.ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes(p.ex­.angine de poitrine) ;

o Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accidentvas­culaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p.ex. accident ischémiquetran­sitoire [AIT]);

o Prédisposition connue, héréditaire ou acquise à la thrombo-embolieartérielle, telle qu’une hyperhomocysté­inémie ou la présenced’anticorps antiphospholipides (anticorps anticardiolipine, anticoagulantlu­pique) ;

o Antécédents de migraines avec signes neurologiques focaux ;

o Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence demultiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risquesévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère.

· Pancréatite ou antécédents de pancréatite associée à unehypertrigly­céridémie sévère ;

· Affection hépatique sévère ou antécédent d’affection hépatiquesévère, en l’absence de normalisation des tests fonctionnelshé­patiques ;

· Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne ;

· Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (par exemple,tumeurs des organes génitaux ou du sein) ;

· Saignements vaginaux non diagnostiqués ;

· LUDEAL est contre-indiqué en association avec le millepertuis (voirrubrique 4.5).

· LUDEAL est contre-indiqué en administration concomitante avec desmédicaments contenant l’association ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir,le dasabuvir, le glécaprévir/pi­brentasvir et lesofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Mises en garde

Si la patiente présente l'un des troubles ou l’un des facteurs de risquementionnés ci-dessous la pertinence d’un traitement par LUDEAL doit êtrediscutée avec elle.

En cas d'aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs derisque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de LUDEAL doit êtrediscutée entre le médecin et la patiente.

Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptifhor­monal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. LesCHC contenant du lévonorgestrel (incluant LUDEAL), sont associés au risque deTEV le plus faible. La décision d’utiliser LUDEAL doit être prise uniquementaprès concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend lerisque de TEV associé à LUDEAL, l’influence de ses facteurs de risqueactuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant lapremière année d’utilisation. Certaines données indiquent également uneaugmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes,environ 2 sur 10 000 dévelop­peront une TEV sur une période d’un an.Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plusélevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant dulévonorgestrel, environ 61 développeront une TEV sur une périoded’un an.

[1] Point central de l’intervalle de 5–7 pour 10 000 années-femmes surla base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel parrapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6

Ce nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant lagrossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chezles utilisatrices d'un CHC dans d'autres vaisseaux sanguins p.ex. les veines etartères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez lesutilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteursde risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir letableau ci-dessous).

LUDEAL est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteursde risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voirrubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, ilest possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme desrisques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, lerisque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risqueest jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voirrubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les variceset les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progressiond'une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et enparticulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être priseen compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voirrubrique 4.6).

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde(TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’uneveine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentiequ’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée dela jambe affectée.

· Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’uneaccélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sontpas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signesd’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires,p­. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleursoudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’uneextrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débutersous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte dela vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presqueimmédi­atement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entrel’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolieartérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex.accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliquesartériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complication thrombo-embolique artérielle ou d'accidentcérébro-vasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence defacteurs de risque (voir le tableau). LUDEAL est contre-indiqué chez les femmesprésentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque deTEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voirrubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possibleque l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risquesassociés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risqueglobal doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugédéfavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3) :

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de cessymptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquerqu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage,d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensationsver­tigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou àcomprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deuxyeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accidentischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression oud’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras,l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

LUDEAL et Tumeurs

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les CHC pourraient êtreassociés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez lesutilisatrices de CHC au long cours (> 5 ans). Il n'est cependant pas établisi ces pathologies sont dues à d'autres facteurs comme le comportement sexuelet le papillomavirus virus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe unelégère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez lesfemmes sous contraception orale. Cette majoration du risque disparaîtprogres­sivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt du CHC.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombreplus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ounouvelles utilisatrices de CHC reste faible par rapport au risque global decancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il estpossible que, chez les utilisatrices de COC, cette augmentation du risque soitdue à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques decette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du seindiagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évoluéscliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayantjamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie (par exemple : adénomehépatique, hyperplasie nodulaire focale), et dans de plus rares cas encore, destumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices­de CHC.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragiesintra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous COC,la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation duvolume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquerune tumeur hépatique.

L’utilisation de CHC plus fortement dosés (50 µg éthinylestradi­ol)diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande àêtre confirmé avec les CHC plus faiblement dosés.

Autres pathologies

Hypertriglycé­ridémie

Chez les femmes atteintes d'hypertrigly­céridémie ou ayant desantécédents familiaux d'hypertrigly­céridémie, un risque accru depancréatite peut survenir en cas d’utilisation d’un CHC.

Hypertension artérielle

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chezde nombreuses femmes sous CHC mais elle était rarement cliniquementsig­nificative. Une interruption immédiate du CHC n’est justifiée que dansces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non contrôle deschiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femmehypertendue prenant un CHC doit faire interrompre celui-ci.

Le CHC pourra éventuellement être repris après normalisation des chiffrestensionnels par un traitement antihypertenseur.

Affections hépatiques

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiterl'arrêt du CHC jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques.

Angio-œdème

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis.

Intolérance au glucose/Diabète

Les CHC peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique àl'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire demodifier le traitement chez des diabétiques utilisant un CHC faiblement dosé(contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestra­diol). Les femmes diabétiquesdoivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors del'instauration d'un CHC.

Etat dépressif et dépression

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bienconnus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8).La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu decomportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes decontacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômesdépres­sifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Autres

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à unecholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la priseantérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter le CHC.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée aucours de la grossesse ou chez des femmes prenant des CHC, bien que laresponsabilité des CHC n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû àune cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé,syndrome hémolytico-urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique,hy­poacousie par otosclérose.

Des cas d'aggravations de dépression endogène, d'épilepsie, de maladie deCrohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous CHC.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant desantécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition auchloasma sous CHC doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayonsultra-violets.

Une attention particulière devra être portée aux patientes ayant unehyperprolac­tinémie.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intoléranceau galactose, un déficit total en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorptiondu glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pasprendre ce médicament.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant uneintolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et dugalactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares)ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé,c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Consultation /examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par LUDEAL, unerecherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédentsfa­miliaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit êtreexclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doitêtre réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirerl’at­tention des patientes sur les informations relatives à la thromboseveineuse et artérielle, y compris le risque associé à LUDEAL comparé àcelui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, lesfacteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion dethrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement lanotice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examensdoivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptéesà chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux neprotègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) ni contre les autresmaladies sexuellement transmissibles.

Examens biologiques :

L'utilisation de contraceptifs hormonaux peut modifier les résultats decertains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques,thy­roïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines(por­teuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractionslipi­diques/lipopro­téiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, lesparamètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent engénéral dans les limites de la normale.

Élévations de l'ALAT

Lors d’études cliniques incluant des patients traités pour des infectionspar le virus de l'hépatite C (VHC) par des médicaments contenantl’as­sociation ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir et le dasabuvir avec ousans ribavirine, des élévations des transaminases (ALAT) supérieures à5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient significative­mentplus fréquentes chez les femmes utilisant des médicaments contenant del'éthinyles­tradiol tels que les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) Desélévations des ALAT ont également été observées avec des médicamentsan­tiviraux contre l’hépatite C, contenant du glécaprévir/pi­brentasvir etdu sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Diminution de l’efficacité

L’efficacité des CHC peut être réduite en cas d’oubli de comprimésactifs (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2)ou de prise concomitante d’autres médicaments (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuventsurvenir sous contraceptifs oraux, en particulier au cours des premiers mois.Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ilspersistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cyclesréguliers, une recherche étiologique non hormonale doit alors être effectuée; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclureune tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter uncuretage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenirau cours de l'intervalle libre. Si la contraception orale a été suivie telleque décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soitenceinte. Cependant, si la contraception orale n'a pas été suivie correctementavant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deuxhémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient des'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les interactions entre les contraceptifs estro-progestatifs et d'autressubstances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution desconcentrations plasmatiques d’estro-progestatifs.

La diminution des concentrations plasmatiques d’estro-progestatifs peutprovoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels etéventuellement réduire l'efficacité du contraceptif estro-progestatif.

+ Millepertuis

Diminution des concentrations plasmatiques du contraceptif hormonal, enraison de l’effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baissed’efficacité voire d’annulation de l’effet dont les conséquences peuventêtre éventuellement graves (survenue d’une grossesse).

+ Produits contenant ombitasvir/pa­ritaprévir/ri­tonavir, dasabuvir +/-ribavirine glécaprévir/pi­brentasvir etsofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir

L’utilisation concomitante de médicaments contenant l’associationom­bitasvir/pari­taprévir/rito­navir, le dasabuvir, avec ou sans ribavirine,le glécaprévir/pi­brentasvir et le sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprévir,peut augmenter le risque d’élévation des ALAT (voir rubriques4.3 et 4­.4).

Dès lors, les utilisatrices de LUDEAL doivent changer de méthode decontraception (p ex. contraceptif à base de progestatif seul ou méthodes nonhormonales) avant de débuter un traitement avec ces médicaments LUDEAL peutêtre réinstauré 2 semaines après la fin du traitement avec cesmédicaments.

+ Inducteurs enzymatiques

(apalutamide, carbamazepine, dabrafénib, efavirenz, enzalutamide,es­clicarbazépine, fosphenytoine, létermovir, lorlatinib, lumacaftor,ne­virapine, oxcarbazepine,, phenobarbital, phenytoine, pitolisant, primidone,rifa­butine, rifampicine)

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’inducteur.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif),pen­dant la durée de l’association et un cycle suivant l’arrêt del’inducteur.

+ Lamotrigine (voir aussi ci-dessous Associations nécessitant desprécautions d’emploi)

Diminution des concentrations et de l'efficacité de la lamotrigine paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Eviter de mettre en route une contraception orale pendant la périoded’ajustement posologique de la lamotrigine.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive, pendant le traitement etun cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil, en raison de sonpotentiel inducteur enzymatique.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association et un cycle suivant l’arrêt du modafinil.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

(Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, ettipranavir).

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution desconcentrations en contraceptif hormonal, due à l’augmentation de sonmétabolisme hépatique par le ritonavir.

Utiliser de préférence une méthode addionnelle de type mécanique(pré­servatif), pendant la durée de l’association et un cycle suivantl’arrêt du ritonavir.

+ Topiramate

Pour des doses de topiramate supérieures ou égales à 200 mg/jour : risquede diminution de l’efficacité contraceptive par diminution des concentrationsen estrogène.

Si l’association s’avère nécessaire, utiliser une méthodeadditi­onnelle de type mécanique pendant la durée de l’association et uncycle suivant l’arrêt du topiramate.

+ Vémurafénib

Risque de diminution des concentrations des estroprogestatifs, avec pourconséquence un risque d’inefficacité.

+ Pérampanel

Pour des doses de pérampanel supérieures ou égales 12 mg/j : risque dediminution de l’efficacité contraceptive.

Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier detype mécanique.

+ Ulipristal

Dans l'indication contraception d'urgence :

Antagonisme des effets de l’ulipristal en cas de reprise d’uncontraceptif hormonal moins de 5 jours après la prise de la contraception­d’urgence.

Dans le cas où la (re)prise d’une contraception hormonale est envisagée,utiliser une contraception additionnelle de type mécanique pendant les12 jours qui suivent la (dernière) prise de l’ulipristal (au cas où il y enaurait eu plus d’une).

Dans l’indication fibrome :

Antagonisme réciproque des effets de l’ulipristal et du progestatif, avecrisque d’inefficacité.

Dans le cas où la (re)prise d’une contraception hormonale est envisagée,utiliser une contraception de type mécanique pendant les 7 premiers jours dela contraception hormonale.

+ Bosentan

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par le bosentan.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association et un cycle suivant l’arrêt du bosentan.

+ Griséofulvine

Diminution de l’efficacité contraceptive, par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par la griséofulvine.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique, pendant la durée del’association et un cycle suivant l’arrêt de la griséofulvine.

+ Lamotrigine

Diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine paraugmentation de son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la lamotrigine lors dela mise en route d’une contraception orale et après son arrêt.

+ Rufinamide

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par le rufinamide.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif),pen­dant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt durufinamide.

+ Elvitégravir

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’elvitégravir.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt del’élvitégravir.

+ Aprépitant

Diminution de l’efficacité contraceptive par augmentation du métabolismehé­patique du contraceptif hormonal par l’aprépitant.

Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendantla durée de l’association et un cycle suivant l’arrêt del’aprépitant.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

LUDEAL n’est pas indiqué pendant la grossesse. En cas de découverted’une grossesse sous ce médicament, son utilisation doit immédiatement êtreinterrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n’ont pas révéléd’augmen­tation du risque d’anomalies congénitales chez les enfants nés defemmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n’a été observé lorsqu’un contraceptif oralcombiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise encompte lors de la reprise de LUDEAL (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée enraison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit êtreproposé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire et utiliser des machines n’aété réalisée. Il n’a pas été observé d’effets sur l’aptitude àconduire et à utiliser des machines chez les utilisatrices de CHC.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitementpar contraceptifs estroprogestatifs oraux :

Pour les effets indésirables graves, tels que les accidentsthrom­boemboliques veineux et artériels, les cancers du col de l’utérus, lescancers du sein et les tumeurs hépatiques malignes, voir rubrique 4.4.

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-emboliqueartériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidentsisché­miques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, aété observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus endétails en rubrique 4.4.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômesd’un angio-œdème héréditaire ou acquis

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Des symptômes d'un surdosage par prise orale de contraceptif ont étérapportés chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 12 ans etmoins. Les symptômes de surdosage peuvent se manifester par des nausées, desvomissements, une tension mammaire, un étourdissement, une douleur abdominale,une somnolence / fatigue, et des saignements vaginaux chez les jeunes filles. Iln'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATIONFIXE, code ATC : G03AA07.

Estroprogestatif combiné minidosé, monophasique.

Indice de Pearl : 0,1 pour cent années femmes.

L'efficacité contraceptive de LUDEAL résulte de trois actionscomplé­mentaires :

· au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire par inhibition del'ovulation,

· au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migrationdes spermatozoïdes,

· au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Ethinylestradiol

L'éthinylestradiol est rapidement et presque complètement absorbé par letractus gastro-intestinal. Il subit un important effet de premier passagehépatique. Par voie orale, sa biodisponibilité moyenne est de 40 à 45%.

Au niveau plasmatique, l'éthinylestradiol se lie exclusivement àl'albumine.

Après administration orale, le pic plasmatique d'éthinylestradiol estatteint en 60 à 180 minutes.

La demi-vie de l'éthinylestradiol est comprise entre 6 et 31 heures.

L'éthinylestradiol subit principalement une hydroxylation aromatique, maisune grande variété de métabolites hydroxylés et méthylés sont formés, quel'on retrouve sous forme libre ou conjuguée. L'éthinylestradiol conjugué estexcrété par la bile et subit un cycle entéro-hépatique. 40% du produit sontéliminés dans les urines et 60 % dans les selles.

Lévonorgestrel

Le lévonorgestrel est rapidement et presque complètement absorbé par letractus gastro-intestinal. Il est totalement biodisponible.

Au niveau plasmatique, le lévonorgestrel se lie à la SHBG (sex hormonebinding globuline) et à l'albumine.

Après administration orale, le pic plasmatique du lévonorgestrel estatteint en 30 à 120 minutes. La demi-vie d'élimination est d'environ 24 à55 heures. Il est principalement métabolisé par réduction du cycle A suivid'une glucuronidation. Environ 60 % du lévonorgestrel sont excrétés dans lesurines, contre 40 % dans les selles.

5.3. Données de sécurité préclinique

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, amidon de maïs,lactose monohydraté, carmellose sodique, povidone K30, macrogol 6000,copovidone, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium, saccharose.

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) ; boîte de 1, 3 ou6 plaquettes.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

PIERRE FABRE MEDICAMENT

Les Cauquillous

81500 Lavaur

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 356 731 6 9 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) ;boîte de 1 plaquette

· 34009 356 732 2 0 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) ;boîte de 3 plaquettes

· 34009 563 480 9 1 : 21 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) ;boîte de 6 plaquettes.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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