MANIDIPINE MYLAN 10 mg, comprimé - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MANIDIPINE MYLAN 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dichlorhydrate demanidipine.­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­......10 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé contient 66,40 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé jaune, rond et convexe, présentant une barre de cassure.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, ellene le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle légère à modérée.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose initiale recommandée est de 10 mg une fois par jour. Si l'effetantihy­pertenseur s'avère insuffisant après 2–4 semaines de traitement, ilest conseillé d'augmenter la posologie jusqu'à la dose habituelle d'entretiende 20 mg une fois par jour.

Sujets âgés

En raison du ralentissement du métabolisme chez le sujet âgé, la doserecommandée est de 10 mg une fois par jour. Cette posologie est suffisantechez la plupart des patients âgés. Le rapport bénéfice/risque de touteaugmentation de dose doit être envisagé avec précaution, au cas par cas.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée,la prudence est de rigueur lors de l'augmentation de la posologie de 10 à20 mg une fois par jour.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

En raison de l'important métabolisme hépatique de la manidipine, laposologie ne doit pas dépasser 10 mg une fois par jour chez les patientsatteints d'une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

La manidipine est contre-indiquée chez les enfants (voir rubrique 4.3).

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés le matin, après le petit-déjeuner,sans les croquer avec un peu de liquide.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1 ou à tout autre produit de la famille desdihydropyri­dines;

· Chez l'enfant;

· Angor instable ou infarctus du myocarde récent (au cours des4 premières semaines après l'infarctus);

· Insuffisance cardiaque non traitée;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min);

· Insuffisance hépatique modérée à sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La manidipine doit être administrée avec prudence chez les patientsatteints d'insuffisance hépatique légère, car son effet antihypertenseur peutêtre majoré chez ce type de patients (voir rubrique 4.2).

En raison du ralentissement des processus métaboliques, une réduction de laposologie est recommandée chez le sujet âgé (voir rubrique 4.2).

La manidipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d'insuffisance ventriculaire gauche, d'obstacle à l'éjectionven­triculaire gauche, d'insuffisance cardiaque droite isolée et de maladie dusinus (non appareillés).

En l'absence de données cliniques chez des patients atteints decoronaropathie stable, la prudence est requise chez ce type de patients enraison d'une éventuelle majoration du risque coronarien (voirrubrique 4.8).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chezles patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactasede Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladieshéré­ditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Les études in vitro montrent que le potentiel d'inhibition du cytochromeP450 par la manidipine ne semble pas cliniquement significatif.

Comme pour les autres antagonistes calciques de la famille desdihydropyri­dines, le cytochrome 450 3A4 joue vraisemblablement un rôle decatalyseur dans le métabolisme de la manidipine.

En l'absence d'études d'interactions in vivo évaluant les effets desinhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 sur les paramètres pharmacocinétiques dela manidipine, la manidipine ne devrait pas être administrée en associationavec les inhibiteurs du CYP3A4, tels que les anti-protéases, la cimétidine, lekétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine et la clarithromycine, ainsiqu'avec les inducteurs du CYP3A4, tels que la phénytoïne, la carbamazépine,le phénobarbital et la rifampicine. La posologie de manidipine doit êtreajustée si nécessaire. La prudence est de rigueur en cas deco‑administration de manidipine avec d'autres substrats du CYP3A4, comme laterfénadine, l'astémizole, la quinidine et les anti-arythmiques de classe IIItels que l'amiodarone

Autres médicaments antihypertenseurs

L'effet antihypertenseur de la manidipine peut être augmenté en cas deco-administration de diurétiques, de bêtabloquants et, en général, de toutautre médicament antihypertenseur.

Digoxine

L'administration simultanée d'un antagoniste calcique et de digoxine peutentraîner une augmentation des concentrations du glucoside.

Alcool

Comme avec tous les antihypertenseurs vasodilatateurs, la prudence est derigueur en cas de consommation concomitante d'alcool, qui est susceptible depotentialiser leurs effets.

Jus de pamplemousse

Les dihydropyridines semblent particulièrement sensibles à l'inhibition deleur métabolisme par le jus de pamplemousse, ce qui augmente leurbiodisponi­bilité systémique et majore leur effet hypotenseur. En conséquence,MA­NIDIPINE MYLAN et le jus de pamplemousse ne devront pas être prissimultanément.

Hypoglycémiants oraux

Aucune interaction n'a été observée avec leshypoglycémi­ants oraux.

Amifostine

Augmentation du risque de l'effet antihypertenseur.

Antidépresseurs tricycliques/An­tipsychotiques

Augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotensionor­thostatique.

Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Un contrôle régulier de lapression artérielle, de la fonction rénale et une adaptation de la posologiede l'antihypertenseur peuvent être nécessaires.

Corticostéroïdes et tétracosactide

Réduction de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes)

Alphabloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine,té­razosine)

Augmentation de l'effet antihypertenseur et du risque d'hypotensionor­thostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de ce médicamentchez la femme enceinte.

Les études chez l'animal avec le chlorhydrate de manidipine n'ont pas permisde conclure sur le développement embryo-fœtal (voir rubrique 5.3). Etantdonné que d'autres produits de la famille des dihydropyridines se sont avéréstératogènes chez l'animal et que le risque potentiel en clinique n'est pasconnu, le dichlorhydrate de manidipine ne doit pas être utilisé au cours de lagrossesse.

La manidipine et ses métabolites sont excrétés en grandes quantités dansle lait chez le rat. Le passage de la manidipine dans le lait maternel humainn'étant pas connu, l'utilisation du dichlorhydrate de manidipine doit êtreévitée pendant l'allaitement. Si le traitement par le dichlorhydrate demanidipine s'avère nécessaire, l'allaitement devra alors être interrompu.

Des anomalies biochimiques réversibles de la réaction acrosomique desspermatozoïdes pouvant entraîner une altération de la fécondation ont étérapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

Des sensations vertigineuses dues à une chute tensionnelle pouvant survenir,il faut recommander la prudence aux patients s'ils doivent conduire desvéhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés soustraitement par MANIDIPINE MYLAN et autres dihydropyridines aux fréquencessui­vantes :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000

Très rare < 1/10 000

Indéterminée : ne peut être estimée sur la base des donnéesdisponibles

Les effets indésirables fréquents sont dose-dépendants et disparaissent,le plus souvent, lors de la poursuite du traitement.

Fréquent : céphalées, étourdissements et vertiges

Peu fréquent : paresthésie,

Rare : somnolence, engourdissement,

Indéterminée : syndrome extrapyramidal rapporté avec certains inhibiteurscal­ciques.

Fréquent : palpitations,

Peu fréquent : tachycardie,

Rare : douleurs thoraciques, angor,

Très rare : infarctus du myocarde et les crises angineuses peuvent augmenteren fréquence, durée ou sévérité en cas d'angor préexistant.

Fréquent : bouffées vasomotrices,

Peu fréquent : hypotension,

Rare : hypertension.

Peu fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale,troubles digestifs,

Rare : gastralgies, douleurs abdominales, diarrhées, anorexie,

Très rare : gingivites et hyperplasies gingivales, souvent régressives àl'arrêt du traitement et nécessitant une surveillance dentaire.

Rare : ictère.

Peu fréquent : rash, eczéma,

Rare : érythème, démangeaisons,

Indéterminée : érythème multiforme, dermatite exfoliative.

Fréquence indéterminée : myalgie.

Fréquence indéterminée : gynécomastie.

Fréquent : œdème,

Peu fréquent : asthénie,

Rare : irritabilité.

Peu fréquent : Augmentations réversibles des taux d’ALAT, ASAT, de LDH,de gamma-GT, des phosphatases alcalines sanguines, de l’azotémie et de lacréatininémie.

Rare : augmentation de la bilirubinémie

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec MANIDIPINE MYLAN. Comme avecles autres dihydropyridines, un surdosage provoquerait probablement unevasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardieréflexe. Dans un tel cas, il faut rapidement instaurer un traitementsym­ptomatique et mettre en œuvre des mesures de soutien des fonctionscardi­ovasculaires. En raison des effets pharmacologiques prolongés de lamanidipine, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée pendant au moins24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : inhibiteurs calciques sélectifs à effetsvasculaires prédominants, dérives des dihydropyridines, code ATC :C08CA11.

La manidipine est un antagoniste calcique de la famille des dihydropyridi­nes,doté d'une activité antihypertensive et de propriétés pharmacodynami­quesfavorisant les fonctions rénales.

La principale caractéristique de la manidipine est sa durée d'actionprolongée, démontrée in vitro et in vivo et imputable à ses propriétésphar­macocinétiques ainsi qu'à la forte affinité pour ses récepteurs. Dans denombreux modèles expérimentaux d'hypertension, l'action de la manidipine aété plus puissante et plus prolongée que celles de la nicardipine et de lanifédipine.

De plus, la manidipine a fait preuve d'une sélectivité vasculaire,s'ex­primant spécialement au niveau rénal sous forme d'une augmentation dudébit sanguin rénal, d'une diminution des résistances vasculaires desartérioles glomérulaires afférentes et efférentes, entraînant unediminution de la pression intraglomérulaire.

Cette caractéristique est complétée par des propriétés diurétiques,dues à une inhibition de la réabsorption hydrosodée au niveau tubulaire. Lorsd'études sur des modèles expérimentaux, la manidipine a exercé un effetprotecteur sur le développement des lésions glomérulaires induites parl'hypertension, dès l'utilisation de doses modérément antihypertensives. Desétudes in vitro ont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, lamanidipine inhibe efficacement les réponses cellulaires prolifératives­déclenchées par les agents mitogènes mésangiaux (PDGF, endothéline-1) etsusceptibles de constituer les bases physiopathologiques des lésions rénaleset vasculaires observées chez les patients hypertendus.

Chez l'hypertendu, une dose quotidienne unique réduit de façon cliniquementsig­nificative la pression artérielle pendant toute la durée dunycthémère.

La diminution de la pression artérielle, consécutive à la réduction desrésistances périphériques totales, n'entraîne pas d'augmentation­cliniquement significative de la fréquence et du débit cardiaques, aussi bienaprès administration unique qu'après administration réitérée.

La manidipine s'est avérée n'avoir aucun effet sur le métabolisme duglucose ni sur le profil lipidique chez l'hypertendu diabétique.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration orale, les pics de concentration plasmatique de lamanidipine sont atteints en 2 à 3,5 heures.

La présence d'aliments dans le tractus gastro-intestinal renforcel'absor­ption de la manidipine.

Le produit est largement distribué dans les tissus. Sa liaison auxprotéines plasmatiques est de 99%.

La manidipine subit un effet de premier passage hépatique et estintensément métabolisé, essentiellement au niveau hépatique.

Le produit est principalement éliminé par voie fécale (63%) et, dans unemoindre mesure, par voie urinaire (31%).

Il n'y a pas de phénomène d'accumulation après administration­réitérée.

L'insuffisance rénale n'altère pas les paramètres pharmacocinétiques dela manidipine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité par administration réitérée ont seulement montrédes manifestations toxiques imputables à l'exacerbation des effetspharmaco­logiques du produit.

Dans les études chez l'animal, le profil toxicologique de la manidipine dansla reproduction n'a pas été suffisamment évalué, toutefois les étudesmenées n'ont pas suggéré d'augmentation du risque d'effets tératogènes.

Des études chez le rat pendant la période de fertilité et la périodepéri/post natale ont révélé des effets indésirables (prolongation de ladurée de gestation, dystocie, augmentation de l'incidence des mort-nés,mortalité néonatale) à de fortes doses.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun risque pour l'homme entermes de potentiel mutagène, carcinogène, antigénique ou d'effets néfastessur la fertilité.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Lactose monohydraté ; amidon de maïs ; hydroxypropyl­cellulose faiblementsub­stituée ; hydroxypropyl­cellulose ; stéarate de magnésium ; riboflavine(E101).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

14, 28, 30, 56, 84, 90, 98 ou 112 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 378 927 0 4 : 28 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 379 038 5 1 : 30 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 379 053 4 3 : 84 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

· 34009 379 074 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes(PVC/PVDC­/Aluminium/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

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