LOXEN LP 50 mg, gélule à libération prolongée - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

LOXEN LP 50 mg, gélule à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chlorhydrate denicardipine­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.......50,0 mg

pour une gélule

Excipient à effet notoire : saccharose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration

LOXEN LP 50 mg est composé de microgranules à libération prolongéeimmédiate (12,5 mg de chlorhydrate de nicardipine) et de microgranules àlibération prolongée lente (37,5 mg). Cette forme permet de maintenir uneefficacité antihypertensive sur 12 heures, autorisant l’administrati­onbiquotidien­ne. La posologie est donc d’une gélule, matin et soir avant lesrepas, à prendre en entier, avec de l’eau.

LOXEN LP 50 mg peut être prescrit :

· en monothérapie ;

· substitué à un autre antihypertenseur ;

· associé aux autres antihypertenseurs, dans ce cas, prendre en compte unemajoration de l’action sur la pression artérielle de chacun des médicamentsas­sociés.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de LOXEN LP 50 mg, gélule à libérationprolongée chez les nouveau-nés de faible poids de naissance, les nouveau-nés,les nourrissons allaités, les nourrissons et les enfants n’ont pas étéétablies.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

· Sténose aortique sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseilléechez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome demalabsorption du glucose et du galactose ou un déficit ensucrase/iso­maltase.

Insuffisance hépatique

La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

La nicardipine doit être utilisée avec prudence chez les patientsprésentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Pression artérielle

Il est recommandé de prendre les précautions nécessaires pour éviter unechute excessive de la pression artérielle.

Association avec des bêta-bloquants

Des précautions sont nécessaires lors de l’administration de lanicardipine en association avec un bêta-bloquant chez les patients présentantune diminution de la fonction cardiaque.

Maladie cardiovasculaire ischémique

Le traitement par des dihydropyridines à courte durée d’action peut êtreassocié à un risque accru d’événements cardiovasculaires ischémiques.

Insuffisance cardiaque

La nicardipine doit être utilisée avec précaution chez les patientsatteints d’insuffisance cardiaque, en raison du risque d’aggravation del’insuffisance cardiaque.

Œdème pulmonaire aigu lors de la grossesse

La nicardipine doit être administrée avec précaution chez les femmesenceintes, des cas d’œdèmes pulmonaires aigus ayant été rapportés durantla grossesse. Les femmes enceintes doivent faire l’objet d’une surveillanceétroite afin de déceler l’apparition éventuelle d’un œdème pulmonaireaigu. En cas de survenue d’un œdème pulmonaire aigu, il convientd’arrêter immédiatement le traitement par la nicardipine et d’instaurer untraitement approprié.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

+ Dantrolène

Avec le dantrolène administré en perfusion :

Chez l’animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sontconstamment observés lors de l’administration de vérapamil et dedantrolène IV.

L’association d’un antagoniste du calcium et de dantrolène est doncpotentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l’association nifédipine etdantrolène sans inconvénient.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne,phé­nobarbital, phénytoïne, primidone)

Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lanicardipine pendant le traitement par l’anticonvulsivant et aprèsson arrêt.

+ Baclofène

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique del’antihyper­tenseur si nécessaire.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Augmentation des concentrations sanguines de l’immunodépresseur, parinhibition de son métabolisme.

Dosage des concentrations sanguines de l’immunosuppres­seur, contrôle dela fonction rénale et, si nécessaire, adaptation de la posologie del’immunosup­presseur et/ou de nicardipine pendant le traitement et aprèsl’arrêt.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (bocéprévir, cimétidine,cla­rithromycine, cobicistat, érythromycine, itraconazole, jus de pamplemousse,ké­toconazole, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, télaprévir,té­lithromycine, voriconazole)

Majoration des effets indésirables de la nicardipine, le plus souvent àtype d'hypotension notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement parl’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques de la nicardipine par augmentationde son métabolisme hépatique.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de lanicardipine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine,silo­dosine, tamsulosine, térazosine), antihypertenseurs alpha-bloquants(doxa­zosine, prazosine, urapidil)

Majoration de l’effet hypotenseur. Risque d’hypotension orthostatique­majoré.

+ Amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, Neuroleptiques

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Bêta-bloquants (sauf ESMOLOL)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs).Le bêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Bêta-bloquants dans l’insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol,mé­toprolol, nébivolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisancecar­diaque latente ou non contrôlée (effet inotrope négatif in vitro desdihydropyri­dines, plus ou moins marqué, et susceptible de s’additionner auxeffets inotropes négatifs des bêta-bloquants). La présence d’un traitementbêta-bloquant peut par ailleurs minimiser la réaction sympathique réflexemise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.

+ Digoxine

Des études pharmacocinétiques ont montré que la nicardipine augmente lestaux plasmatiques de digoxine. Les taux de digoxine doivent être surveilléslors de l’initiation d’un traitement concomitant par la nicardipine.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) etMinéralocor­ticoïdes

Diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée descorticoïdes).

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidenced’effet tératogène, mais une diminution du gain de poids à la naissance etune inhibition de la croissance pondérale post-natale ont été rapportées(voir rubrique 5.3). En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, uneffet malformatif dans l’espèce humaine n’est pas attendu. En effet, à cejour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine sesont révélées tératogènes chez l’animal au cours d’études bienconduites sur deux espèces.

Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluerun éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nicardipine lorsqu’elleest administrée pendant la grossesse.

Des cas d’œdèmes aigus du poumon ont été rapportés lors del’utilisation de la nicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse(voir rubriques 4.4 et 4.8), en particulier lors de grossesses multiples(géme­llaires et plus), et en cas d’administration intraveineuse et/oud’utilisation concomitante de bêta-2 agonistes.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pasutiliser la nicardipine pendant la grossesse.

La nicardipine passe dans le lait maternel. En conséquence, la nicardipinene doit pas être utilisée pendant l’allaitement (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

LOXEN n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduiredes véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont généralement bénins et peuventnécessiter occasionnellement un ajustement de la dose ou plus rarement unarrêt du traitement. La plupart sont la conséquence de l’effetvasodi­latateur de la nicardipine.

Les effets indésirables suivants considérés comme listés ont étéobservés au cours des études cliniques et/ou après commercialisation.

*Ces atteintes gingivales sont le plus souvent régressives à l’arrêt dutraitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.

Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

Des cas d’œdèmes pulmonaires ont également été rapportés à unefréquence indéterminée, en particulier suite à l’utilisation de lanicardipine comme agent tocolytique pendant la grossesse (voirrubrique 4.6).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

La nicardipine n'est pas dialysable. Il convient de veiller au maintien durythme et du débit cardiaques.

Un surdosage avec le chlorhydrate de nicardipine peut potentiellemen­tentraîner une hypotension marquée et doit être traité de manièreadéquate.

Une hypotension importante peut être combattue par perfusion IV de toutmoyen d'expansion volémique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique : INHIBITEURS CALCIQUES SELECTIFS A EFFETSVASCU­LAIRES, code ATC : C08CA04

La nicardipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium (inhibiteurdes canaux calciques lents ou antagoniste des ions calcium), appartenant à lafamille des dihydropyridines. Elle bloque à très faibles concentrations lapénétration intracellulaire du calcium, principalement au niveau des canauxvoltage-dépendants des muscles lisses vasculaires et cardiaques. Son actions'exerce de façon prépondérante sur le muscle lisse vasculaire. Les processuscontrac­tiles du muscle cardiaque et du muscle vasculaire lisse dépendent dumouvement des ions calcium extracellulaires dans ces cellules au travers decanaux ioniques spécifiques.

Administrée par voie générale, la nicardipine est un vasodilatateur­puissant qui diminue les résistances périphériques totales et abaisse lapression artérielle. La fréquence cardiaque est transitoiremen­taugmentée.

En cas d’hypotension artérielle excessive, une augmentation de lafréquence cardiaque et des arythmies ventriculaires peuvent êtreobservées.

Le débit cardiaque, du fait de la diminution de la post-charge, s'accroîtde manière importante et durable.

L'action vasodilatatrice de la nicardipine s'exerce également au niveau desvaisseaux coronaires et cérébraux.

Chez l'Homme, l'action vasodilatatrice porte aussi bien en administrationaiguë qu'en chronique sur les petits et gros troncs artériels, augmentant ledébit et améliorant la compliance artérielle.

Les résistances vasculaires rénales sont diminuées.

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Après administration par voie orale des gélules à libération prolongée,la nicardipine est rapidement et complètement absorbée. Des concentration­splasmatiques sont détectables dès 20 minutes après l’administration etatteignent leurs valeurs maximales sous forme d’un large pic généralemententre une à quatre heures après l’administration.

La nicardipine est fortement liée aux protéines plasmatiques, sur une largegamme de concentrations, avec une affinité préférentielle pour lesalpha-glycoprotéines et les lipoprotéines. Ce pourcentage n’est pas modifiédans les états pathologiques s’accompagnant d’une modification desconcentrations en protéines. Le volume de distribution du produit à l’étatd’équilibre est de 1,2 l/kg.

La nicardipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4. Des études chezl’Homme en dose unique, ou en administrations répétées 3 fois par jourpendant 3 jours, ont montré que moins de 0,03% de nicardipine inchangée estretrouvée dans l’urine après administration orale ou intraveineuse. Lemétabolite prédominant dans l’urine humaine est le glucuronide de la formehydroxy, formé par clivage oxydatif du groupe N-méthylbenzyle et l’oxydationdu cycle pyridine.

Après administration orale d’une dose de nicardipine radioactive ensolution, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 35% aété retrouvée dans les fèces. La majorité de la dose (>90%) a étéretrouvée dans les 48 heures suivants l’administration.

La pharmacocinétique de la nicardipine administrée par voie orale sous laforme de gélule à libération prolongée de 45 mg a été étudiée chez dessujets atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse(cla­irance de la créatinine <10 ml/min), d’insuffisance rénalesévère/mo­dérée (clairance de la créatinine 10 – 50 ml/min) et chez despatients ayant une clairance de la créatinine >50 ml/min. A l’étatd’équ­ilibre, la Cmax et l’AUC étaient significativement supérieures et laclairance significativement inférieure chez les sujets atteintsd’insuf­fisance rénale sévère/modérée par rapport aux sujets avec uneclairance de la créatinine >50 ml/min. Il n’y avait pas de différencesig­nificative des principaux paramètres pharmacocinétiques entre atteintesévère de la fonction rénale et fonction rénale normale. Ces résultats sontsimilaires à ceux obtenus avec d’autres formes orales (voirrubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, il a été montré que la nicardipine passe dans le lait desfemelles allaitantes. Des études chez l’animal ont rapporté l’excrétiondu produit dans le lait maternel.

Lors d’études chez l’animal avec administration à forte dose en phaseterminale de grossesse, il a été rapporté une augmentation des mortsfœtales, des troubles de la délivrance, une diminution du poids à lanaissance et une suppression de la croissance pondérale post-natale. Cependant,il n’a pas été rapporté de toxicité pour la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Talc, polyoxyéthylène­glycol 400, polyoxyéthylène­glycol 6000,copolymère d’esters d’acide acrylique et d’acide méthacrylique­faiblement salifié par des groupes ammonium quaternaire (Eudragit RL 100),polysorbate 80, méthylhydroxy­propylcellulo­se, copolymère faiblementanionique d’acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit100), microgranules neutres de saccharose et d’amidon de maïs.

Enveloppe de gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171), érythrosine(E127), indigotine (E132) et jaune de quinoléine (E104).

6.2. Incompati­bilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri del’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

60 ou 180 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-Aluminium-PA/Alu).

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformémentà la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

LABORATOIRE X.O

170 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 329 551 0 7 : 60 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-Aluminium-PA/Alu).

· 34009 371 964 8 2 : 180 gélules sous plaquettes thermoformées(PVC-Aluminium-PA/Alu).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

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