MATRIFEN 25 microgrammes/heure, dispositif transdermique - résumé des caractéristiques

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

MATRIFEN 25 microgrammes/he­ure, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Fentanyl.....­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­.............­....2,75 mg

Pour un dispositif transdermique de 8,4 cm2

Un dispositif transdermique diffuse 25 microgrammes/he­ure de fentanyl.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique rectangulaire, transparent, pourvu d’un filmprotecteur amovible de taille supérieure à celle du dispositif, portant le nomde marque, la substance active et le dosage imprimés à l’aide d’une encrecolorée rouge.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

Chez l’adulte

MATRIFEN est indiqué dans le traitement des douleurs chroniques sévèresqui nécessitent une administration continue au long cours d’opioïdes.

Chez l’enfant

Traitement au long cours des douleurs chroniques sévères chez les enfantsà partir de 2 ans recevant un traitement par opioïdes.

4.2. Posologie et mode d'administration

La dose de MATRIFEN est à ajuster individuellement selon l’état dupatient et doit être évaluée à intervalles réguliers aprèsl’application. La dose efficace minimale doit être utilisée. Les patchs sontdestinés à délivrer approximativement 12, 25, 50, 75 et 100 microgrammes defentanyl par heure dans la circulation systémique, ce qui représenteres­pectivement environ 0,3 ; 0,6 ; 1,2 ; 1,8 et 2,4 mg de fentanylpar jour.

Détermination de la posologie initiale

Le choix de la dose initiale optimale de MATRIFEN doit être basé sur letraitement opioïde actuel du patient. Il est recommandé que MATRIFEN soitutilisé chez les patients ayant démontré une tolérance aux opioïdes.D’autres facteurs sont à prendre en compte, tels que l’état généralactuel et l’état de santé du patient, incluant la corpulence, l’âge, ledegré de sévérité de la maladie ainsi que le degré de tolérance auxopioïdes.

Chez l’adulte

Patients tolérants aux opioïdes

Pour remplacer un traitement par opioïdes oraux ou parentéraux par untraitement par MATRIFEN chez les patients tolérants aux opioïdes, se référerà la conversion des doses équi-analgésiques ci-dessous. Si nécessaire, laposologie peut par la suite être augmentée ou diminuée par paliers de 12 ou25 microgrammes/heure afin d’atteindre la posologie minimale optimale deMATRIFEN en tenant compte de la réponse au traitement et des besoins enanalgésiques supplémentaires.

Patients naïfs d’opioïdes

En général, la voie transdermique n’est pas recommandée chez lespatients naïfs d’opioïdes. D’autres voies d’administration (orale,parentérale) doivent être envisagées. Afin d’éviter un surdosage, il estrecommandé que les patients naïfs d’opioïdes reçoivent de faibles dosesd’opioïdes à libération immédiate (tels que la morphine,l’hy­dromorphone, l’oxycodone, le tramadol et la codéine) à ajusterjusqu’à atteindre une dose analgésique équivalente à une dose de MATRIFENde 12 ou 25 microgrammes/he­ure. Après quoi les patients peuvent changer detraitement pour MATRIFEN.

Dans le cas où il n’est pas possible de débuter par des opioïdes parvoie orale et où MATRIFEN représente la seule option de traitement appropriéechez les patients naïfs d’opioïdes, seule l’utilisation de la doseinitiale la plus faible (12 microgram­mes/heure) est envisageable. Dans cecas, le patient doit être étroitement surveillé. Il existe un risqued’hypoven­tilation grave ou potentiellement fatal même si la plus faible dosede MATRIFEN est utilisée pour l’initiation du traitement chez les patientsnaïfs d’opioïdes (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Conversion des doses équi-analgésiques

Chez les patients actuellement traités par des analgésiques opioïdes, ladose initiale de MATRIFEN doit être fonction de la dose journalière duprécédent opioïde. Pour calculer la dose initiale optimale de MATRIFEN, ilconvient de suivre les étapes ci-dessous.

1. Calculer la dose par 24 heures (mg/jour) de l’opioïde actuellementad­ministré.

2. Convertir la quantité ainsi obtenue en dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures à l’aide des facteurs de multiplication dutableau 1 pour la voie d’administration appropriée.

3. Afin d’obtenir le dosage de MATRIFEN correspondant à la doseéqui-analgésique calculée de morphine par 24 heures, utiliser les tableaux2 ou 3 de conversion des doses comme suit :

a. le tableau 2 est destiné aux patients adultes nécessitant une rotationdes opioïdes ou cliniquement moins stables (le rapport de conversion de lamorphine orale au fentanyl transdermique est d’environ 150:1)

b. le tableau 3 est destiné aux patients adultes dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré (le rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique est d’environ 100:1)

Tableau 1 : Tableau de conversion – Facteurs de multiplication pour laconversion de la dose journalière des opioïdes précédents en doseéqui-analgésique de morphine orale par 24 heures

(mg/jour de l’opioïde précédent x Facteur = dose équi-analgésique demorphine orale par 24 heures)

a La puissance de la morphine par voie orale/IM est basée surl’expérience clinique chez les patients présentant une douleurchronique.

b Basé sur des études à dose unique dans lesquelles une dose en IM dechaque substance active listée a été comparée à la morphine pour établirla puissance relative. Les doses orales sont celles recommandées lors dupassage d’une voie parentérale à une voie orale.

Référence : Adapté de 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM1985; 313 (2): 84–95 et 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversioncal­culations. Dans : Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide forEffective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1–15.

Tableau 2 : Dose initiale recommandée de MATRIFEN en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients nécessitant une rotation desopioïdes ou cliniquement moins stables : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 150:1)1

1 Dans les études cliniques, ces intervalles de doses orales de morphineétaient utilisés comme base pour la conversion en MATRIFEN.

Tableau 3 : Dose initiale recommandée de MATRIFEN en fonction de la doseorale journalière de morphine (pour des patients dont le traitement paropioïde est stable et bien toléré : rapport de conversion de la morphineorale au fentanyl transdermique d’environ 100:1)

L’évaluation initiale de l’effet analgésique maximal de MATRIFEN nepeut être réalisée avant 24 heures de pose du patch. En effet, lesconcentrations sériques de fentanyl augmentent progressivement pendant les24 premières heures suivant la pose du premier patch.

Par conséquent, le traitement analgésique précédent doit êtreprogressivement arrêté après l’administration de la première dose,jusqu’à ce que l’efficacité analgésique de MATRIFEN soit atteinte.

Ajustement de la dose et traitement d’entretien

Le patch de MATRIFEN doit être remplacé toutes les 72 heures.

La dose doit être ajustée au cas par cas en fonction de l’utilisation­moyenne quotidienne d’analgésiques supplémentaires jusqu’à ce qu’unéquilibre entre efficacité analgésique et tolérance soit atteint.Norma­lement, les adaptations posologiques doivent être effectuées par paliersde 12 ou de 25 microgrammes/he­ure, bien qu’il faille tenir compte desbesoins en analgésiques supplémentaires (morphine orale 45 ou 90 mg/jouréqu­ivalent à MATRIFEN 12 ou 25 microgrammes/he­ure) et de l’intensité dela douleur du patient. Après une augmentation de la dose, il peut s’écoulerjusqu’à 6 jours pour que le patient atteigne l’équilibre à la nouvelledose. Par conséquent, après une augmentation de la dose, les patients doiventporter le patch à la dose augmentée pendant deux périodes de 72 heures avantd’effectuer une autre augmentation de dose.

Il est possible d’utiliser plus d’un patch de MATRIFEN pour des dosessupérieures à 100 microgram­mes/heure. Les patients peuvent avoirpériodiquement besoin de doses supplémentaires d’un analgésique à courtedurée d’action, en cas de douleur paroxystique. Certains patients peuventavoir besoin de méthodes d’administration d’opioïdes supplémentaires oudifférentes quand la dose de MATRIFEN dépasse 300 microgram­mes/heure.

Uniquement lors de la première application, si l’effet analgésique estinsuffisant, le patch de MATRIFEN peut être remplacé au bout de 48 heures parun patch de la même dose, ou la dose peut être augmentée après72 heures.

Si le patch doit être remplacé (notamment si le patch se décolle) avantles 72 heures, un patch du même dosage doit être appliqué sur une zonedifférente de la peau. Une telle situation peut entraîner une augmentation desconcentrations sériques (voir rubrique 5.2) et le patient doit êtreétroitement surveillé.

Arrêt de MATRIFEN

S’il s’avère nécessaire d’arrêter le traitement par MATRIFEN, leremplacement par d’autres opioïdes doit être progressif, en commençant parune dose faible puis en augmentant progressivement les doses. En effet, lesconcentrations de fentanyl diminuent progressivement après le retrait du patchde MATRIFEN. Il faut au moins 20 heures pour que les concentrations sériquesde fentanyl diminuent de 50 %. En règle générale, il faut arrêterprogres­sivement le traitement analgésique opioïde afin d’éviter lessymptômes de sevrage (voir rubrique 4.8).

Les symptômes de sevrage des opioïdes sont possibles chez certains patientsaprès une conversion ou une adaptation de dose.

Les tableaux 1, 2 et 3 doivent seulement être utilisés pour le passaged’autres opioïdes à MATRIFEN et non pour le passage de MATRIFEN àd’autres traitements afin d’éviter de surestimer la nouvelle doseanalgésique et d’entrainer un risque de surdosage.

Populations particulières

Patients âgés

Les patients âgés doivent être étroitement surveillés et la dose doitêtre ajustée individuellement en fonction de l’état du patient (voirrubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients âgés naïfs d’opioïdes, le traitement doit seulementêtre envisagé lorsque les bénéfices sont supérieurs aux risques. Dans cescas, seul MATRIFEN 12 microgrammes/he­ure doit être utilisé pour initier letraitement.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d’insuffisance hépatique ou rénale, une surveillance étroite estnécessaire et la dose doit être ajustée individuellement en fonction del’état du patient (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients naïfs d’opioïdes atteints d’une insuffisance rénaleou hépatique, le traitement doit seulement être envisagé lorsque lesbénéfices sont supérieurs aux risques. Dans ces cas, seul MATRIFEN12 microgrammes/heure doit être utilisé pour initier le traitement.

Population pédiatrique

Enfants âgés de 16 ans et plus

Se reporter à la posologie chez l’adulte.

Enfants âgés de 2 à 16 ans

MATRIFEN doit être administré uniquement aux enfants (âgés de 2 à16 ans) tolérants aux opioïdes recevant déjà une dose équivalente à aumoins 30 mg de morphine orale par jour.

Pour calculer la dose de MATRIFEN à administrer chez les enfants à partird’opioïdes par voie orale ou parentérale, se référer à la conversion desdoses équi-analgésiques (Tableau 1) et à la dose de MATRIFEN recommandée enfonction de la dose journalière de morphine orale (Tableau 4).

Tableau 4 : Dose de MATRIFEN recommandée chez les enfants1 en fonction de ladose journalière de morphine orale2

1 La conversion à des dosages de MATRIFEN supérieurs à25 microgrammes/heure est la même pour les enfants et les adultes (voirTableau 2).

2 Dans les études cliniques, ces intervalles de dose journalière demorphine orale ont été utilisés comme base de conversion à MATRIFEN.

Dans deux études pédiatriques, la dose nécessaire de fentanyl par voietransdermique a été calculée de façon prudente : 30 mg à 44 mg demorphine orale par jour ou une dose équivalente d’opioïde ont étéremplacés par un dispositif transdermique de fentanyl 12 microgrammes/he­ure.Cette table de conversion chez l’enfant ne s’applique qu’au passage de lamorphine orale (ou son équivalent) à un dispositif transdermique de fentanyl.La table de conversion ne doit pas être utilisée pour le passage d’untraitement par du fentanyl transdermique à d’autres opioïdes en raison durisque de surdosage.

L'effet analgésique de la première dose de MATRIFEN ne sera pas optimalpendant les 24 premières heures. C'est pourquoi il est recommandé depoursuivre à doses régulières les analgésiques antérieurement utiliséspendant les 12 heures suivant le remplacement par MATRIFEN. Pendant les12 heures suivantes, ces analgésiques pourront être utilisés en fonction dubesoin clinique.

Une surveillance des effets indésirables du patient, pouvant inclure unehypoventilation, est recommandée pendant au moins 48 heures aprèsl’initiation du traitement par MATRIFEN ou après une augmentation de la dose(voir rubrique 4.4).

MATRIFEN ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de2 ans car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies.

Ajustement de la dose et traitement d'entretien chez les enfants

Le patch de MATRIFEN doit être remplacé toutes les 72 heures. La dose doitêtre ajustée au cas par cas jusqu’à ce qu’un équilibre entre efficacitéanal­gésique et tolérance soit atteint. La posologie ne doit pas êtreaugmentée par paliers de moins de 72 heures. En cas d’effet analgésiquein­suffisant de MATRIFEN, il peut être nécessaire d’administrer des dosessupplémen­taires de morphine ou d’un autre opioïde à courte duréed’action. En fonction des besoins analgésiques supplémentaires et del’état douloureux de l’enfant, il peut être nécessaire d’augmenter ladose. Les adaptations posologiques doivent être réalisées par paliers de12 microgrammes/heure.

MATRIFEN est à usage transdermique.

MATRIFEN doit être appliqué sur une peau non irritée et non irradiée, surune partie plane du haut du corps ou sur la partie supérieure du bras.

Chez les jeunes enfants, la partie supérieure du dos est l’emplacementpri­vilégié afin d’éviter que l'enfant retire le patch.

Les poils sur le site d’application doivent être coupés (et non rasés)avant l’application (une région glabre de la peau est préférable). Si lesite d’application de MATRIFEN nécessite un nettoyage préalable àl’application du patch, il convient de le faire avec de l’eau propre. Lessavons, huiles, lotions ou tout autre agent susceptible d’irriter la peau oud’en altérer ses caractéristiques ne doivent pas être utilisés. La peaudoit être parfaitement sèche avant d’appliquer le patch. Les patchs doiventêtre examinés avec attention avant utilisation. Tout patch découpé ouendommagé de quelque façon que ce soit ne doit pas être utilisé.

MATRIFEN doit être appliqué immédiatement après avoir extrait le patch del’emballage scellé. Pour enlever le patch de son sachet protecteur, repérerl’encoche prédécoupée (indiquée par une flèche sur l’emballage dupatch) située au bord du scellage. Plier le sachet au niveau de l’encochepuis déchirer soigneusement le sachet. Puis ouvrir le sachet sur deux côtésen le dépliant comme un livre. La pellicule protectrice du patch estdécoupée. Plier le patch au centre et retirer séparément chaque moitié dela pellicule. Eviter de toucher le côté adhésif du patch. Appliquer le patchsur la peau en appuyant légèrement avec la paume de la main pendant environ30 secondes. S’assurer que les bordures du patch adhèrent correctement. Selaver ensuite les mains à l’eau propre.

MATRIFEN peut être porté pendant 72 heures consécutives. Après leretrait du précédent patch transdermique le nouveau patch doit être appliquéà un endroit différent. Attendre plusieurs jours avant d’appliquer unnouveau patch sur la même zone de la peau.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipientsmen­tionnés à la rubrique 6.1.

Douleur aiguë ou post-opératoire puisqu’il n’y a aucune possibilité detitration de la dose lors d’une utilisation de courte durée et qu’unehypoven­tilation grave ou potentiellement fatale pourrait en résulter.

Dépression respiratoire sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les patients ayant présenté des évènements indésirables graves doiventêtre surveillés pendant au moins 24 heures après le retrait de MATRIFEN ouplus, si les symptômes cliniques l’imposent du fait de la diminutionpro­gressive des concentrations sériques de fentanyl qui, 20 à 27 heures plustard, sont réduites d’environ 50 %.

Les patients et leur personnel soignant doivent être informés que MATRIFENcontient une quantité de substance active pouvant être fatale, notamment chezl’enfant. En conséquence, ils doivent conserver tous les patchs hors de lavue et de la portée des enfants, avant et après utilisation.

Patients naïfs d’opioïdes et intolérants aux opioïdes

L’utilisation de MATRIFEN en initiation d’un traitement opioïde chez lepatient naïf d’opioïdes a été associée à de très rares cas dedépression respiratoire importante et/ou fatale, particulièrement chez lespatients présentant une douleur d’origine non cancéreuse. Le risque d’unehypoventi­lation grave ou fatale existe même si la plus faible dose de MATRIFENest utilisée en initiation du traitement chez les patients naïfsd’opioïdes, particulièrement chez les personnes âgées et les patientsprésentant une insuffisance hépatique ou rénale. La tendance à développerune tolérance varie de façon importante selon les individus. Il estrecommandé d’utiliser MATRIFEN chez des patients ayant démontré unetolérance aux opioïdes (voir rubrique 4.2).

Dépression respiratoire

Certains patients peuvent présenter une dépression respiratoiresig­nificative avec MATRIFEN ; les patients doivent être surveillés à larecherche de cet effet. La dépression respiratoire peut persister après leretrait du patch de MATRIFEN. L’incidence de la dépression respiratoireau­gmente avec l’augmentation de la dose de MATRIFEN (voir rubrique 4.9). Lesdépresseurs du système nerveux central peuvent accroître la dépressionres­piratoire (voir rubrique 4.5).

Risques provenant d’une utilisation concomitante de médicaments sédatifstels que les benzodiazépines ou médicaments apparentés

L’utilisation concomitante de MATRIFEN et des médicaments sédatifs telsque les benzodiazépines et médicaments apparentés peut entrainer unesédation, une dépression respiratoire, le coma et un décès. En raison de cesrisques, la prescription concomitante avec des médicaments sédatifs doit êtreréservée aux patients pour lesquels aucune autre alternative thérapeutiquen’est possible. Si MATRIFEN est prescrit avec des médicaments sédatifs, laplus petite dose efficace devra être administrée et la durée de traitementdevra être la plus courte possible.

Les patients doivent être étroitement suivis concernant les signes etsymptômes de dépression respiratoire et de sédation. Dans ce cadre, il estfortement recommandé de sensibiliser les patients ainsi que leurs soignants surces symptômes (voir rubrique 4.5).

Maladie pulmonaire chronique

MATRIFEN peut entraîner des effets indésirables plus sévères chez lespatients atteints d’une maladie pulmonaire chronique obstructive ou autre.Chez ces patients, les opioïdes peuvent diminuer l’activité respiratoire etaugmenter la résistance des voies aériennes.

Dépendance médicamenteuse et risque d’abus

Une tolérance ainsi qu’une dépendance physique et psychique peuventapparaître après l’administration répétée d’opioïdes.

Tout comme avec les autres agonistes opioïdes, l’utilisation du fentanylpeut être détournée. Un abus ou un mésusage intentionnel de MATRIFEN peutentraîner un surdosage et/ou un décès. Les patients ayant des antécédentsde dépendance/d’al­coolisme sont plus à risque de développer unedépendance et un abus au traitement opioïde. Les patients à risque accrud’abus aux opioïdes peuvent toujours être traités de façon appropriée parles formulations d’opioïdes à libération modifiée ; cependant, cespatients nécessiteront une surveillance pour détecter des signes de mésusage,d’abus, ou d’addiction.

Troubles du Système Nerveux Central incluant l’augmentation de la pressionintra­crânienne

MATRIFEN doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuventêtre particulièrement sensibles aux effets intracrâniens de la rétention deCO2, par exemple les patients présentant des signes d’augmentation de lapression intracrânienne, une altération de la conscience ou les patients dansle coma. MATRIFEN doit être utilisé avec prudence chez les patientsprésentant des tumeurs cérébrales.

Maladies cardiaques

Le fentanyl peut induire une bradycardie et doit donc être utilisé avecprudence chez les patients présentant des bradyarythmies.

Hypotension

Les opioïdes peuvent provoquer une hypotension, en particulier chez lespatients présentant une hypovolémie sévère. Une hypotension et/ou unehypovolémie symptomatique sous-jacente doivent être corrigées avantl’initiation d’un traitement par fentanyl sous forme de patchtransdermique.

Insuffisance hépatique

Le fentanyl est métabolisé en métabolites inactifs dans le foie,l’insuffisance hépatique peut retarder son élimination. Les patientsprésentant une insuffisance hépatique qui reçoivent MATRIFEN doivent êtresurveillés attentivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl etla dose de MATRIFEN doit être réduite si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Bien qu’il ne soit pas attendu que l’insuffisance rénale modifiel’élimi­nation du fentanyl de façon cliniquement significative, la prudenceest recommandée car la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évaluéechez cette population de patients (voir rubrique 5.2). Les patients présentantune insuffisance rénale qui reçoivent MATRIFEN doivent être surveillésatten­tivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose deMATRIFEN doit être réduite si nécessaire. Des restrictions supplémentaires­s’appliquent aux patients naïfs d’opioïdes présentant une insuffisancerénale (voir rubrique 4.2).

Fièvre/Exposition à la chaleur extérieure

Les concentrations du fentanyl peuvent augmenter si la température cutanéeaugmente (voir rubrique 5.2).

En conséquence, les patients fébriles doivent être surveillés à larecherche d’effets indésirables des opioïdes et la dose de MATRIFEN doitêtre adaptée si nécessaire. Il est possible que la libération du fentanyl àpartir du dispositif soit augmentée par la température pouvant possiblementen­traîner un surdosage et un décès.

Tous les patients doivent être informés d’éviter d’exposer le sited’application de MATRIFEN à des sources de chaleur extérieures telles que :coussins chauffants, couvertures chauffantes, matelas d’eau chauffée, lampessolaires ou lampes bronzantes, bains de soleil, bouillotes, bains chaudsprolongés, saunas et bains chauds à remous.

Syndrome sérotoninergique

La prudence est conseillée lorsque MATRIFEN est co-administré avec desmédicaments affectant les systèmes de neurotransmission sérotoninergique.

Le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu lepronostic vital peut survenir lors de l’utilisation concomitante de substancesactives sérotoninergiques telles que les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapturede la Sérotonine (ISRS), les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine etde la Noradrénaline (IRSN), et avec les substances actives altérant lemétabolisme de la sérotonine (incluant les Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase[IMAO]). Cela peut se produire à la posologie recommandée.

Le syndrome sérotoninergique peut inclure des modifications de l’étatmental (par exemple : agitation, hallucinations, coma), une instabilité dusystème nerveux autonome (par exemple : tachycardie, pression artérielleinstable, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par exemple :hyperréflexie, incoordination, rigidité) et/ou des symptômesgastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissement, diarrhée).

Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, le traitement par MATRIFENdoit être arrêté.

Interactions avec d’autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de MATRIFEN avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP 3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques de fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois leseffets thérapeutiques et les effets indésirables, et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Par conséquent, l’utilisation concomitante de MATRIFENavec des inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que lesbénéfices soient supérieurs au risque accru d’effets indésirables. Engénéral, un patient doit attendre 2 jours après l’arrêt d’un traitementpar un inhibiteur du CYP3A4 avant d’appliquer le premier patch de MATRIFEN.Cependant, la durée de l’inhibition varie et pour certains inhibiteurs duCYP3A4 avec une longue demi-vie d’élimination, tels que l’amiodarone, oupour les inhibiteurs temps-dépendants tels que l’érythromyci­ne,l’idélalisib, la nicardipine et le ritonavir, il peut être nécessaired’at­tendre plus longtemps. Par conséquent, il est nécessaire de consulterl’in­formation produit de l’inhibiteur du CYP3A4 concernant la demi-vie de lasubstance active et la durée de l’effet inhibiteur avant d’appliquer lepremier patch de MATRIFEN. Un patient traité par MATRIFEN doit attendre aumoins 1 semaine après le retrait du dernier patch avant d’initier untraitement par un inhibiteur du CYP3A4. Si l’utilisation concomitante deMATRIFEN avec un inhibiteur du CYP3A4 ne peut être évitée, il est conseilléde surveiller attentivement l’apparition des signes ou symptômes d’uneaugmentation ou d’une prolongation des effets thérapeutiques et des effetsindésirables du fentanyl (notamment une dépression respiratoire), et sinécessaire la dose de MATRIFEN doit être réduite ou le traitement interrompu(voir rubrique 4.5).

Exposition accidentelle par transfert du patch

Un transfert accidentel du patch de fentanyl sur la peau d’une tiercepersonne non traitée (plus particulièrement un enfant) au cours du sommeil, oulors de contacts physiques rapprochés avec une personne traitée peutentraîner un surdosage en opioïde chez cette personne non-traitée. Lespatients doivent être informés qu’en cas d’exposition accidentelle, il estnécessaire de retirer immédiatement le patch transféré de la peau de lapersonne non traitée (voir rubrique 4.9).

Utilisation chez les personnes âgées

Les résultats des études menées après l’administration intraveineuse dufentanyl suggèrent que la clairance du produit peut être réduite et sademi-vie prolongée chez les personnes âgées. En outre, les patients âgésrisquent d’être plus sensibles à la substance active que les patients plusjeunes. Les patients âgés qui reçoivent MATRIFEN doivent être surveillésatten­tivement pour détecter des signes de toxicité du fentanyl et la dose deMATRIFEN doit être réduite, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

Les opioïdes augmentent le tonus et diminuent les contractions propulsivesdes muscles lisses du tractus gastro-intestinal. L’augmentation du temps dutransit gastro-intestinal qui en résulte peut être responsable de l’effet deconstipation du fentanyl. Les patients doivent être informés des mesurespermettant de prévenir la constipation et un traitement laxatif prophylactiquedoit être envisagé. La plus grande prudence s’impose chez les patientssouffrant de constipation chronique. Si un iléus paralytique est présent oususpecté, le traitement par MATRIFEN doit être arrêté.

Patients présentant une myasthénie grave

Des réactions (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir. La prudences’impose lors du traitement des patients présentant unemyasthénie gra­ve.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistes desopioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée (voir aussi rubrique 4.5).

MATRIFEN ne doit pas être administré chez les enfants naïfs de traitementopioïde (voir rubrique 4.2). Il existe un risque d'hypoventilation grave oupotentiellement fatale quelle que soit la dose de MATRIFEN dispositiftran­sdermique administrée.

MATRIFEN n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 2 ans. MATRIFENdoit être administré uniquement aux enfants de 2 ans ou plus tolérants auxopioïdes (voir rubrique 4.2).

Afin de prévenir une ingestion accidentelle par l'enfant, choisir avecprudence le site d'application de MATRIFEN (voir rubrique 4.2 et 6.6) etvérifier attentivement la bonne adhésion du patch.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formesd'interactions

Médicaments à action centrale et alcool

L’utilisation concomitante d’autres dépresseurs du système nerveuxcentral (incluant opioïdes, sédatifs tels que les benzodiazépines oumédicaments apparentés, hypnotiques, anesthésiques généraux,phénot­hiazines, tranquillisants, anti-histaminiques sédatifs et boissonsalcoo­lisées) et des relaxants musculo-squelettiques peut induire des effetsdépresseurs supplémentaires. Une hypotension, une sédation profonde, unehypoventilation, une dépression respiratoire, un coma ou un décès peuventsurvenir. Par conséquent, l’utilisation concomitante d’un de cesmédicaments avec MATRIFEN nécessite des soins particuliers et une observationdu patient.

La posologie et la durée de l’utilisation concomitante doivent êtrelimitées (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la Monoamine Oxydase

L‘utilisation de MATRIFEN n’est pas recommandée chez les patientsnécessitant une administration concomitante d’un IMAO. Des interactionssévères et imprévisibles avec les IMAO, comportant une potentialisation deseffets opiacés ou des effets sérotoninergiques, ont été rapportées. Ainsi,MATRIFEN ne doit pas être utilisé dans les 14 jours suivant l’arrêt d’untraitement par IMAO.

Médicaments sérotoninergiques

La co-administration de fentanyl avec un médicament sérotoninergique, telqu’un ISRS, IRSN ou un IMAO peut augmenter le risque de syndromeséroto­ninergique, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Utilisation concomitante d’un mélange d’agonistes/an­tagonistes desopioïdes

L’utilisation concomitante de buprénorphine, nalbuphine ou pentazocinen’est pas recommandée. Ces derniers présentent une forte affinité pour lesrécepteurs aux opioïdes avec une activité intrinsèque relativement faible.Par conséquent, ils antagonisent partiellement l’effet analgésique dufentanyl et peuvent induire des symptômes de sevrage chez les patientsdépendants des opioïdes (voir aussi rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le fentanyl, substance active ayant une clairance élevée, est rapidement etlargement métabolisé, essentiellement par le CYP3A4.

L’utilisation concomitante de MATRIFEN avec des inhibiteurs du cytochromeP450 3A4 (CYP3A4) peut entraîner une augmentation des concentration­splasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolonger à la fois seseffets thérapeutiques et ses effets indésirables et provoquer une dépressionres­piratoire grave. Il est attendu que l’interaction avec les inhibiteurspu­issants du CYP3A4 soit supérieure à l’interaction avec les inhibiteursfaibles ou modérés du CYP3A4. Des cas de dépression respiratoire grave aprèsco-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 avec du fentanyl transdermique ontété rapportés, incluant un cas mortel après une co-administration avec uninhibiteur modéré du CYP3A4. L’utilisation concomitante de MATRIFEN avec desinhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée à moins que le patient soitétroitement surveillé (voir rubrique 4.4). Des exemples de substances activespouvant augmenter les concentrations de fentanyl incluent : amiodarone,ci­métidine, clarithromycine, diltiazem, érythromycine, fluconazole,i­traconazole, kétoconazole, néfazodone, ritonavir, vérapamil et voriconazole(cette liste n’est pas exhaustive). Après la co-administration­d’inhibiteurs faibles, modérés ou sévères du CYP3A4 avec du fentanyl parvoie intraveineuse administré sur une courte durée, les diminutions de laclairance du fentanyl étaient généralement ≤ 25 %. Cependant, avec leritonavir (inhibiteur puissant du CYP3A4), la clairance du fentanyl a diminuéen moyenne de 67 %. L’importance des interactions des inhibiteurs du CYP3A4en cas d’administration à long terme du fentanyl transdermique est inconnue,mais elle peut être supérieure à celle d’une administration intraveineusede courte durée.

Inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante du fentanyl transdermique avec des inducteurs duCYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques dufentanyl et une diminution de l’effet thérapeutique. La prudence estconseillée lors d’une utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4 et deMATRIFEN. Il peut être nécessaire d’augmenter la dose de MATRIFEN ou dechanger pour une autre substance active analgésique. Une diminution de la dosede fentanyl et une surveillance particulière sont nécessaires en prévision del’arrêt du traitement concomitant par un inducteur du CYP3A4. Les effets del’inducteur diminuent progressivement et peuvent entraîner une augmentationdes concentrations plasmatiques du fentanyl, ce qui peut augmenter ou prolongerà la fois ses effets thérapeutiques et ses effets indésirables, et provoquerune dépression respiratoire grave. Une surveillance étroite doit êtremaintenue jusqu’à ce que les effets du médicament soient stabilisés. Parmiles exemples de substances actives pouvant diminuer les concentration­splasmatiques du fentanyl : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne etrifampicine (cette liste n’est pas exhaustive).

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chezl’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de MATRIFENchez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence unetoxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chezl’Homme n’est pas bien connu, bien qu’il a été constaté que le fentanylutilisé en tant qu’anesthésique par voie intraveineuse franchit la barrièreplacentaire chez les femmes enceintes. Un syndrome de sevrage néonatal a étérapporté chez des nouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitementprolongé par MATRIFEN durant la grossesse. MATRIFEN ne doit pas être utilisépendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

L’utilisation du MATRIFEN pendant l’accouchement n’est pas recommandécar il ne doit pas être utilisé dans le traitement de la douleur aiguë oupost-opératoire (voir rubrique 4.3). De plus, comme le fentanyl franchit labarrière placentaire, l’utilisation de MATRIFEN pendant l’accouchemen­tpourrait provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

Le fentanyl est excrété dans le lait maternel et peut provoquer unesédation/ dépression respiratoire chez le nourrisson allaité. L’allaitementdoit donc être interrompu au cours du traitement par MATRIFEN et pendant aumoins 72 heures après le retrait du patch.

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du fentanyl surla fertilité. Des études chez le rat ont révélé une diminution de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire à des dosestoxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser desmachines

MATRIFEN peut altérer les capacités mentales et/ou physiques nécessairesà l’exécution de tâches potentiellement dangereuses telles que la conduiteet l’utilisation des machines.

4.8. Effets indésirables

La sécurité d’emploi des patchs de fentanyl transdermique a étéévaluée chez 1 565 sujets adultes et 289 enfants ayant participé à11 études cliniques (1 en double-aveugle, contrôlée versus placebo ; 7 enouvert, contrôlées par un médicament actif ; 3 en ouvert, non contrôlées)re­latives au traitement de la douleur chronique d’origine cancéreuse ounon-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins une dose de fentanyltransder­mique et ont permis de fournir des données de sécurité. Sur la basedes données de sécurité combinées à partir de ces études cliniques, leseffets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence ≥10 %)étaient : nausées (35,7 %), vomissements (23,2 %), constipation (23,1 %),somnolence (15,0 %), sensations vertigineuses (13,1 %) et céphalées(11,8 %).

Les effets indésirables rapportés lors de l’utilisation par des patchs defentanyl transdermique à partir de ces études cliniques, incluant les effetsindésirables mentionnées ci-dessus et ceux signalés après lacommercialisation sont présentés dans le tableau 5.

Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante : Trèsfréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares <1/10 000, et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base desdonnées cliniques disponibles). Les effets indésirables sont listés parclasse de système organe suivant un ordre décroissant de gravité dans chaquecatégorie de fréquence.

Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients adultes et enfants

*la fréquence assignée (peu fréquent) est fonction des analyses defréquence incluant seulement les sujets adultes et enfants des étudescliniques présentant une douleur d’origine non-cancéreuse.

La sécurité d’emploi des patchs de fentanyl transdermique a étéévaluée chez 289 enfants (<18 ans) ayant participé à 3 étudescliniques relatives au traitement de la douleur chronique ou continued’origine cancéreuse ou non-cancéreuse. Ces sujets ont reçu au moins unedose de fentanyl transdermique et ont permis de fournir des données desécurité (voir rubrique 5.1).

Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants et les adolescentstraités par des patchs de fentanyl transdermique était similaire à celuiobservé chez les adultes. Chez l’enfant, il n’a pas été identifié derisque supérieur à celui attendu lors de l’utilisation des opioïdes dans letraitement des douleurs associées à une maladie grave et il ne semble pasqu’il y ait de risque pédiatrique spécifique associé à l’utilisation despatchs de fentanyl transdermique chez l’enfant à partir de l’âge de 2 ansdès lors qu’il est utilisé selon les recommandations définies.

Sur la base des données de sécurité combinées à partir de ces 3 essaiscliniques chez les enfants, les effets indésirables les plus fréquemmentrap­portés (fréquence ≥10 %) étaient : vomissements (33,9 %), nausées(23,5 %), céphalées (16,3 %), constipation (13,5 %), diarrhées (12,8 %),et prurit (12,8 %).

L’usage répété de patchs de fentanyl transdermique peut conduire àl’apparition d’une tolérance et d’une dépendance physique et psychique(voir rubrique 4.4).

Après le relais d’autres analgésiques opioïdes par des patchs defentanyl transdermique ou après l’arrêt brutal du traitement, certainspatients peuvent présenter des symptômes de sevrage aux opioïdes (tels quenausées, vomissements, diarrhée, anxiété et frissons) (voirrubrique 4.2).

Il y a eu de très rares cas de syndrome de sevrage néonatal chez desnouveau-nés dont les mères avaient reçu un traitement prolongé par despatchs de fentanyl transdermique durant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés avec le fentanyladministré de façon concomitante avec des médicaments sérotoninergi­quespuissants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapportbénéfi­ce/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent touteffet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agencenationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) etréseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : <ahref=„http://­www.signalement-sante.gouv.fr“>www­.signalement-sante.gouv.fr .

4.9. Surdosage

Les manifestations d’un surdosage en fentanyl consistent en uneaccentuation de ses effets pharmacologiques, l’effet le plus grave étant ladépression respiratoire.

Pour la prise en charge de la dépression respiratoire, les mesuresimmédiates à prendre comprennent le retrait du patch de MATRIFEN et lastimulation physique ou verbale du patient. Ces mesures peuvent être suiviespar l’administration d’un antagoniste spécifique des opioïdes tel que lanaloxone.

La dépression respiratoire consécutive à un surdosage peut persister pluslongtemps que l’effet de l’antagoniste des opioïdes. L’intervalle entreles doses d’antagoniste par voie IV doit être soigneusement choisi en raisonde la possibilité de re-narcotisation après le retrait du patch ; uneadministration répétée ou une perfusion continue de naloxone peuvent êtrenécessaires. La neutralisation de l’effet narcotique peut provoquerl’ap­parition d’une douleur aigüe et une libération de catécholamines.

Si la situation clinique le justifie, la perméabilité des voiesrespiratoires doit être assurée et maintenue, éventuellement à l’aided’une canule oropharyngée ou d’une sonde endotrachéale, de l’oxygènedoit être administré et si besoin, la ventilation doit être assistée oucontrôlée. Une température corporelle adéquate et un apport hydrique doiventêtre maintenus.

En cas de survenue d’une hypotension sévère ou persistante, unehypovolémie doit être envisagée et l’état doit être géré parl’administration appropriée de liquides par voie parentérale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynami­ques

Classe pharmacothéra­peutique: Analgésiques, Opioïdes, dérivé de laphénylpipéridine, code ATC : N02AB03.

Le fentanyl est un analgésique opioïde qui interagit principalement sur lesrécepteurs aux opioïdes μ. Ses principaux effets thérapeutiques sont uneanalgésie et une sédation.

La sécurité d’emploi des patchs de fentanyl transdermique a étéévaluée au cours de 3 études en ouvert chez 289 enfants âgés de 2 ans à17 ans inclus, présentant des douleurs chroniques, parmi lesquels 80 enfantsétaient âgés de 2 à 6 ans inclus. Sur les 289 patients inclus dans ces3 études, 110 ont débuté un traitement par des patchs de fentanyltransder­mique à la dose de 12 microgrammes/he­ure. Sur ces 110 patients, 23(20,9 %) avaient précédemment reçu une dose équivalente à < 30 mg demorphine orale par jour, 66 (60,0 %) avaient reçu une dose équivalente à30 à 44 mg de morphine orale par jour et 12 (10,9 %) avaient reçu une doseéquivalente à au moins 45 mg de morphine orale par jour (données nondisponibles pour 9 [8,2 %] sujets). Des doses d’initiation de25 microgrammes/heure et plus ont été utilisées chez les 179 sujetsrestants dont 174 (97,2 %) qui ont reçu des doses d’opioïdes équivalentesà au moins 45 mg de morphine orale par jour. Parmi les 5 patients restantsayant reçu une dose d’initiation d’au moins 25 microgrammes/he­ure avecdes doses d’opioïdes précédentes équivalentes à < 45 mg de morphineorale par jour, 1 (0,6 %) avait précédemment reçu une dose équivalente à< 30 mg de morphine orale par jour et 4 (2,2 %) avaient reçu une doseéquivalente à 30 à 44 mg de morphine orale par jour (voirrubrique 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinéti­ques

Les patchs de fentanyl transdermique permettent une libération systémiquecontinue de fentanyl pendant l’application de 72 heures. Aprèsl’application des patchs, le fentanyl est absorbé par la peau située sous ledispositif et un dépôt de fentanyl se concentre dans les couches supérieuresde la peau. Le fentanyl devient ensuite accessible à la circulationsys­témique. Grâce à la matrice de polymère et à la diffusion du fentanyl autravers des couches cutanées, la vitesse de libération reste relativementcon­stante. Le gradient de concentration qui existe entre le dispositif et laconcentration la plus basse dans la peau entraîne la libération dumédicament. La biodisponibilité moyenne du fentanyl après l’application dupatch transdermique est de 92 %.

Après la première application des patchs, les concentrations sériques defentanyl augmentent progressivement et atteignent généralement un plateau aubout de 12 à 24 heures, après quoi elles restent relativement stablespendant le reste des 72 heures d’application. La concentration sériqued’équilibre est atteinte avant la fin de la deuxième application de72 heures et se maintient pendant les applications ultérieures d’un patch demême taille. Du fait de l’accumulation, les valeurs de l’ASC et de la Cmaxentre deux doses sont, à l’équilibre, environ 40 % plus élevéesqu’après une application unique. Les patients atteignent et maintiennent uneconcentration sérique d’équilibre qui est déterminée par les variationsindi­viduelles de la perméabilité de la peau et la clairance corporelle dufentanyl. Une importante variabilité inter-individuelle dans les concentration­splasmatiques a été observée.

Un modèle pharmacocinétique a indiqué que les concentrations sériques defentanyl pouvaient augmenter de 14 % (intervalle de 0 à 26 %) si un nouveaupatch était appliqué après un délai de 24 heures plutôt qu’après ledélai d’application recommandé de 72 heures.

Une augmentation de la température cutanée peut accroître l’absorptiondu fentanyl appliqué par voie transdermique (voir rubrique 4.4).L’élévation de la température cutanée par l’application d’un coussinchauffant réglé à basse température sur le patch de MATRIFEN pendant les10 premières heures lors d’une application unique a multiplié la valeurmoyenne de l’ASC du fentanyl par 2,2 et a augmenté de 61 % la concentration­moyenne à la fin de l’exposition à la chaleur.

Le fentanyl est rapidement distribué dans divers tissus et organes commel’indique l’important volume de distribution (3 à 10 L/kg aprèsadministration intraveineuse chez des patients). Le fentanyl s’accumule dansle muscle squelettique et les graisses et est lentement libéré dansle sang.

Dans une étude chez des patients atteints d’un cancer et traités par dufentanyl transdermique, le taux moyen de liaison aux protéines plasmatiquesétait de 95 % (intervalle de 77 à 100 %). Le fentanyl traverse facilementla barrière hémato-encéphalique. Le fentanyl traverse également le placentaet est excrété dans le lait maternel.

Le fentanyl est une substance active avec une clairance élevée et estrapidement et largement métabolisé, principalement par le CYP3A4, dans lefoie. Le métabolite principal, le norfentanyl, et les autres métabolites sontinactifs. Le fentanyl délivré par voie transdermique ne semble pas êtremétabolisé au niveau de la peau. Cette observation a été établie par untest sur des kératinocytes humains et par des études cliniques dans lesquelles92 % de la dose libérée par le dispositif l’était sous forme de fentanylinchangé, retrouvé dans la circulation systémique.

Après une application du patch pendant 72 heures, la demi-vie moyenne dufentanyl varie de 20 à 27 heures. En raison de l’absorption continue dufentanyl à partir du dépôt cutané après le retrait du patch, la demi-vie dufentanyl après administration transdermique est d’environ 2 à 3 fois pluslongue qu’après administration intraveineuse.

Après administration intraveineuse, la clairance totale moyenne du fentanyldans les études varie généralement entre 34 et 66 L/h.

Dans les 72 heures suivant une administration intraveineuse de fentanyl,environ 75 % de la dose est excrété dans les urines et environ 9 % de ladose est retrouvé dans les selles. L’excrétion a principalement lieu sous laforme de métabolites, avec moins de 10 % de la dose excrété sous la formeactive inchangée.

Linéarité/non-linéarité

Les concentrations sériques de fentanyl atteintes sont proportionnelles àla taille du patch de fentanyl transdermique. La pharmacocinétique du fentanyltransder­mique n’est pas modifiée par des applications répétées.

Relations pharmacocinéti­que/pharmacody­namique

Il existe une importante variabilité inter-individuelle dans lapharmacocinétique du fentanyl, dans les relations entre les concentrations defentanyl, les effets thérapeutiques et les effets indésirables, et dans latolérance aux opioïdes. La concentration minimale efficace du fentanyl dépendde l’intensité de la douleur et de l’utilisation antérieure de traitementopioïde. La concentration minimale efficace et la concentration toxiqueaugmentent avec la tolérance. Il n’est donc pas possible d’établir unintervalle de concentration thérapeutique optimale en fentanyl. L’adaptationde la dose individuelle en fentanyl doit se baser sur la réponse du patient etle niveau de tolérance. Après l’application du premier patch et après uneaugmentation de la dose, un délai de 12 à 24 heures doit être pris encompte.

Populations particulières

Personnes âgées

Les données des études avec le fentanyl administré par voie intraveineuse­suggèrent que la clairance peut être réduite et la demi-vie prolongée chezles personnes âgées. En outre, les patients âgés risquent d’être plussensibles au médicament que les patients plus jeunes. Dans une étude conduiteavec des patchs de fentanyl transdermique chez des sujets âgés sains lapharmacocinétique du fentanyl ne différait pas de façon significative decelle observée chez les sujets jeunes sains bien que le pic des concentration­ssériques tendait à être inférieur et que les valeurs moyennes de demi-vieétaient augmentées jusqu’à environ 34 heures. Les patients âgés doiventêtre étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité dufentanyl et la dose de MATRIFEN doit être réduite si nécessaire (voirrubrique 4.4).

Insuffisance rénale

L’effet d’une insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du fentanyldevrait être limité car l’excrétion urinaire du fentanyl sous formeinchangée est inférieure à 10 % et il n’existe pas de métabolites actifsconnus éliminés par le rein. Cependant, comme l’effet de l’insuffisance­rénale sur la pharmacocinétique du fentanyl n’a pas été évalué, laprudence est de rigueur (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent êtreétroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du fentanyl etla dose des patchs de fentanyl transdermique doit être réduite si nécessaire(voir rubrique 4.4). Des données chez des patients cirrhotiques et des donnéesde simulation chez des patients présentant différents grades d’insuffisance­hépatique traités par du fentanyl transdermique indiquent que lesconcentrations de fentanyl peuvent être augmentées et que la clairance dufentanyl peut être diminuée en comparaison avec les sujets présentant unefonction hépatique normale. Les simulations indiquent que l’ASC àl’équilibre des patients atteints d’une insuffisance hépatique de grade Bselon le score de Child-Pugh (score de Child-Pugh = 8) serait 1,36 fois plusimportante que chez des patients présentant une fonction hépatique normale(grade A ; score de Child-Pugh = 5,5). Pour les patients présentant uneinsuffisance hépatique de grade C (score de Child-Pugh = 12,5), les résultatsindiquent que la concentration du fentanyl s’accumule à chaqueadminis­tration, conduisant chez ces patients à une ASC à l’équilibre3,72 fo­is plus grande.

Population pédiatrique

Les concentrations de fentanyl ont été mesurées chez plus de 250 enfantsâgés de 2 à 17 ans ayant reçu du fentanyl par voie transdermique à unedose allant de 12,5 à 300 microgram­mes/heure. La clairance ajustée aupoids corporel (L/h/kg) s’avère être plus élevée d’environ 80 % chezles enfants âgés de 2 à 5 ans, et d’environ 25 % chez les enfants de6 à 10 ans, comparativement à celle observée chez les enfants de 11 à16 ans dont la clairance devrait être similaire à celle des adultes. Cesrésultats ont été pris en compte pour déterminer les recommandation­sposologiques chez les enfants (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologieen administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pourl’homme.

Des études de toxicité standards sur la reproduction et le développementont été conduites avec le fentanyl administré par voie parentérale. Dans uneétude chez le rat, le fentanyl n’a pas eu d’effet sur la fertilité chez lemâle. Des études chez les rats femelles ont montré une réduction de lafertilité et une augmentation de la mortalité embryonnaire.

Les effets sur l’embryon étaient dus à la toxicité maternelle et non auxeffets directs de la substance sur le développement embryonnaire. Il n’a pasété noté d’effet tératogène dans les études effectuées chez deuxespèces (rat et lapin). Dans une étude sur le développement pré- etpost-natal, le taux de survie de la progéniture a été significative­mentréduit aux doses qui entraînaient une légère diminution du poids des mères.Cet effet pourrait être dû soit à une modification des soins maternels, soità un effet direct du fentanyl sur les petits. Il n’a pas été observéd’effets sur le développement somatique et sur le comportement de laprogéniture.

Les tests de mutagénicité sur bactéries et chez les rongeurs ont donnédes résultats négatifs. In vitro, le fentanyl a induit des effets mutagènesdans des cellules de mammifères comparables à ceux des autres analgésiqueso­pioïdes. Un risque mutagène en cas d’utilisation à des dosesthérapeutiques semble peu probable puisque ces effets ne sont apparus qu’àdes concentrations élevées.

Une étude de cancérogenèse (injections sous-cutanées quotidiennes dechlorhydate de fentanyl hydrochloride pendant deux ans chez des rats SpragueDawley) n’a donné aucun résultat indiquant un potentiel oncogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Dipropylène glycol, hydroxypropyl cellulose, diméticone, adhésif siliconé(amino-résistant), acétate d’éthyle vinyle (EVA, membrane libératrice),film polyéthylène téréphtalate (PET, film externe), film polyester recouvertde fluoropolymère (film protecteur), encre d’impression.

6.2. Incompati­bilités

Pour éviter toute interférence avec les propriétés adhésives deMatrifen, aucune crème, huile, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur lasurface de la peau où le patch de Matrifen est appliqué.

6.3. Durée de conservation

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

Pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boîte de 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 16 et 20 dispositifs transdermiques soussachets (Papier/Alumi­nium/Acryloni­trile-méthyle acrylate-butadiène (AMAB),ou Papier/Alumini­um/Polyéthylène téréphtalate (PET)/Acrylonitrile-méthyleacrylate-butadiène (AMAB).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et demanipulation

Instructions pour l’élimination :

Les patchs usagés doivent être pliés de telle façon que la face adhésivedu patch soit repliée sur elle-même et ils doivent ensuite être éliminés entoute sécurité. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminéconformément à la réglementation en vigueur.

Se laver les mains à l’eau après application et retrait du patch.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TAKEDA FRANCE SAS

112 AVENUE KLEBER

75116 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 386 505 4 9 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 1.

· 34009 386 506 0 0 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 2.

· 34009 386 507 7 8 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 3.

· 34009 386 508 3 9 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 4.

· 34009 386 510 8 9 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 5.

· 34009 573 053 6 9 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 8.

· 34009 573 054 2 0 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 10.

· 34009 573 078 9 9 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 16.

· 34009 573 055 9 8 : dispositif transdermique en sachet(Papier/A­luminium/Poly­crylonitrile); boîte de 20.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DEL’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACE­UTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 28 jours.

Délivrance fractionnée de 14 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées parl’arrêté du 31 mars 1999

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